第七章缺血再灌注損傷

教學(xué)目標(biāo)1.掌握缺血-再灌注損傷、自由基、活性氧、鈣超載、無復(fù)流現(xiàn)象和呼吸爆發(fā)的概念；缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制。2.熟悉心肌頓抑、粘附分子的概念；各重要器官缺血-再灌注損傷的特點(diǎn)，預(yù)適應(yīng)的特點(diǎn)和發(fā)生機(jī)制。3.了解缺血-再灌注損傷發(fā)生的原因和條件；防治缺血-再灌注損傷的病理生理目前一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)講授提綱

第一節(jié)概述第二節(jié)原因和條件第三節(jié)發(fā)病機(jī)制（重點(diǎn)）第四節(jié)心臟缺血—-再灌注損傷第五節(jié)防治原則目前二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)臨床：

休克微循環(huán)再通冠脈解痙、各種動脈搭橋術(shù)心腦血管栓塞再通（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)-PTCA)心肺手術(shù)體外循環(huán)后心肺復(fù)蘇斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等目前三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)目前四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)

患者男，54歲，因胸悶、大汗1小時(shí)入急診病房。患者于當(dāng)日上午7時(shí)30分突然心慌、胸悶伴大汗，含服硝酸甘油不緩解，上午9時(shí)來診。體檢：血壓65/40mmHg，意識淡漠，雙肺無異常，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認(rèn)冠心病史。心電圖示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，診斷：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。給予阿托品、多巴胺、低分子葡聚糖等治療。上午10時(shí)用尿激酶靜脈溶栓。10時(shí)40分出現(xiàn)陣性心室纖顫，立即除顫，至11時(shí)20分反復(fù)發(fā)生室性心動過速、室顫及阿-斯綜合征，共除顫7次，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。11時(shí)30分癥狀消失，病人住院治療22天康復(fù)出院。目前五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)

請分析：本例病人入院后為什么在溶栓后出現(xiàn)了嚴(yán)重的心律失常？其發(fā)病機(jī)制可能有哪些？目前六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)第一節(jié)概述目前七頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)簡史認(rèn)識就從這簡單現(xiàn)象開始1９５５年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動物室顫而死亡.目前八頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)

在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念目前九頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)１９6７年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死１９８１年，Greenberg等證實(shí)貓小腸缺血3小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重目前十頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)

缺血-再灌注損傷概念：缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury).從實(shí)踐到理論地總結(jié)目前十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)第二節(jié)原因和條件1、原因先缺血，后再灌2、影響因素

(1)缺血、缺氧時(shí)間

(2)需氧程度

(3)側(cè)支循環(huán)

(4)再灌注條件(低溫、低壓、低PH、低鈉、低鈣）目前十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)0102030405060708090100發(fā)生率（%）5min10min30min缺血時(shí)間（min)室性心律失常室性心動過速心室纖顫缺血時(shí)間對大鼠再灌注心律失常的影響目前十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用第三節(jié)發(fā)病機(jī)制目前十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)（一）活性氧和自由基的概念和種類氧自由基

單線態(tài)氧(1O2)

過氧化氫(H2O2)

1、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。脂氫過氧化物及其裂解產(chǎn)物一、活性氧的作用目前十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個(gè)不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)活潑氧化性強(qiáng)半衰期短目前十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個(gè)不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。種類：①氧自由基

②脂性自由基

③氮中心自由基目前十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)

①氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧為中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧陰離子(O2·)、羥自由基(OH·)O2目前十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OHHaber-Weiss反應(yīng)(withoutFe3)目前十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)FASTFe3O2

+H2O2O2+OH+OHFenton型Haber-Weiss反應(yīng)目前二十頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)②脂性自由基指氧自由基與多不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷過氧自由基（LOO·）等。目前二十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)

③氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、過氧亞硝基陰離子（ONOO-）目前二十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)一氧化氮的淵源這位偉大的科學(xué)家就是阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾。諾貝爾出生于瑞典斯德哥爾摩。1864年，諾貝爾以硝酸甘油為主要原料發(fā)明了安全炸藥，被稱為最偉大的科學(xué)家。他一生共獲得技術(shù)發(fā)明專利355項(xiàng)，并在全世界20多個(gè)國家開設(shè)了約100家公司和工廠，積累了巨額財(cái)富。目前二十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)

1998年R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因?qū)O信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

弗奇戈特、伊格納羅、穆拉德目前二十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)3、單線態(tài)氧(singleoxygen)：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個(gè)外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個(gè)電子自旋方向相反，氧分子的反應(yīng)能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱單線態(tài)氧。目前二十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)目前二十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)目前二十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥目前二十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)《時(shí)間簡史》霍金預(yù)言時(shí)間表2050年人類移民火星。2100年人類進(jìn)入外太空，新人種出現(xiàn)。2215年地球?qū)⒚媾R毀滅。2600年地球變成熾熱的“火球”。目前二十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)目前三十頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)目前三十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)1.線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加

2.血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

3.白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧

4.兒茶酚胺的自身氧化5.體內(nèi)清除活性氧的能力下降

（三）缺血-再灌注時(shí)活性氧增多的機(jī)制目前三十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)1、線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加目前三十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%Ca+2依賴性蛋白酶

2．血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

目前三十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)目前三十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)O2H2O2HOClNADPHoxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH白細(xì)胞吞噬時(shí)伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱呼吸爆發(fā)(RespiratoryBurst)。

3、白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧目前三十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)缺氧交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化目前三十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)目前三十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)（四）活性氧的損傷作用目前三十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)1.膜脂質(zhì)過氧化（lipidperoxidation）

目前四十頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)交聯(lián)OOHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA①細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞

目前四十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)②細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)破壞

溶酶體破裂釋放溶酶體酶，破壞細(xì)胞

線粒體腫脹、功能障礙，產(chǎn)能減少

肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性降低使攝取的

Ca2+

減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷

目前四十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)③脂質(zhì)信號分子生成異常目前四十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白質(zhì)失活

目前四十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)3.DNA損傷目前四十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用目前四十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)(一)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC二、鈣超載(calciumoverload)目前四十七頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)（二）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機(jī)制

各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載（calciumoverload）目前四十八頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)缺血再灌注引起鈣超載的機(jī)制目前四十九頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)

（三）鈣超載引起缺血／再灌注損傷的機(jī)制1.線粒體功能障礙2.激活鈣依賴性降解酶

3.促進(jìn)活性氧生成

4.破壞細(xì)胞骨架

目前五十頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用目前五十一頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)（一）白細(xì)胞聚集的機(jī)制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趨化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白細(xì)胞的作用目前五十二頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)

粘附分子（adhesionmolecule)指細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一類大分子的總稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等。功能：維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)目前五十三頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflowphenomenon

)

恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復(fù)流現(xiàn)象

.

（二）白細(xì)胞聚集在缺血-再灌注損傷中的作用1.阻塞微循環(huán)

目前五十四頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)2.釋放活性氧3.釋放各種顆粒成分4.產(chǎn)生各種細(xì)胞因子

目前五十五頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)ROS鈣超載血管內(nèi)皮-白細(xì)胞代謝、能量改變IRI機(jī)制小結(jié)目前五十六頁\總數(shù)五十八頁\編于十五點(diǎn)O2-H2O2HOCl