藥物作用的分子藥理學基礎

第三章—藥品作用分子藥理學基礎第一節(jié)受體第二節(jié)藥品—受體相互作用化學本質(zhì)藥物作用的分子藥理學基礎1/46引言

結(jié)構(gòu)特異性藥品發(fā)揮藥效本質(zhì)是藥品和受體有效接觸，進而引進構(gòu)象改變，觸發(fā)機體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效相關一系列生物化學反應藥物作用的分子藥理學基礎2/46第一節(jié)受體一、受體概念二、藥品作用于受體基本特征三、受體調(diào)整藥物作用的分子藥理學基礎3/46受體概念起源20世紀初，Langley分別于1878年和19在研究阿托品和匹羅卡品對貓唾液腺，以及箭毒對骨骼肌作用中發(fā)覺，這些藥品經(jīng)過作用于生物體內(nèi)一些“接收物質(zhì)”（以后又有些人稱之為“作用點”）而起效，而且認為藥品必須先與之結(jié)合才能產(chǎn)生作用藥物作用的分子藥理學基礎4/46一、受體概念受體概念是細胞膜上或細胞內(nèi)能特異性識別生物活性分子并與之結(jié)合，進而引發(fā)生物學效應生物大分子及其復合物，多數(shù)是蛋白質(zhì)（糖蛋白）能與受體呈特異性結(jié)合生物活性分子稱配體，如激素，生長因子，神經(jīng)遞質(zhì)，藥品，毒物等藥物作用的分子藥理學基礎5/46環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道，由4-5個亞基組成，每個亞基由4-5個α－螺旋跨膜組成藥物作用的分子藥理學基礎6/46

因為科學技術(shù)發(fā)展使得對受體分離和判定成為可能，這么能夠直接認識受體，比如經(jīng)過超速離心技術(shù)分離細胞及其亞細胞結(jié)構(gòu)；以放射性同位素標識和放射自顯影技術(shù)對受體進行提純、判定或定位，再以化學方法確定其立體分子結(jié)構(gòu)等藥物作用的分子藥理學基礎7/46二、藥品作用于受體基本特征

藥品與受體結(jié)合引發(fā)一系列生理生化反應，如受體蛋白本身構(gòu)象改變、細胞膜通透性改變、酶活性改變、能量代謝改變等特征藥物作用的分子藥理學基礎8/46藥品與受體相互作用有以下特征：（一）特異性與敏感性特異性指受體含有識別特定藥品能力敏感性指微量藥品作用于受體即可產(chǎn)生顯著效應藥物作用的分子藥理學基礎9/46（二）、可逆性與飽和性可逆性指大多數(shù)藥品與受體結(jié)合是可逆，即藥品及能夠與受體結(jié)合也能夠解離飽和性指細胞受體數(shù)量是一定，當藥品到達一定濃度時，即使再增加藥量，效應也不再增加。受體是決定藥品劑量與效應關系基本原因。藥物作用的分子藥理學基礎10/46（三）、受體決定藥品作用選擇性抗精神病藥氯丙嗪阻斷多巴胺受體產(chǎn)生抗精神失常作用；阻斷腎上腺素受體，引發(fā)血管擴張，產(chǎn)生降壓作用。藥物作用的分子藥理學基礎11/46（四）、藥品對受體調(diào)整

受體調(diào)整可分為兩種方式，即數(shù)量調(diào)整（向下調(diào)整、向上調(diào)整）和敏感性調(diào)整（敏感性降低、敏感性升高）藥物作用的分子藥理學基礎12/46長久應用受體激動藥可使受體敏感性降低或受體數(shù)量下調(diào)，造成激動藥效果下降；例：胰島素長久應用受體拮抗藥或反向激動藥可使受體敏感性升高或受體數(shù)量上調(diào)，再次應用激動藥時藥品效應增加，例：耐藥性

突然停藥造成嚴重不良反應：b受體激動藥不能突然停藥：哮喘b受體拮抗藥也不能突然停藥：高血壓危象藥物作用的分子藥理學基礎13/46受體分類與結(jié)構(gòu)功效G蛋白偶聯(lián)型受體離子通道型受體酪氨酸激酶偶聯(lián)受體含有酶活性受體核受體藥物作用的分子藥理學基礎14/461.G蛋白偶聯(lián)型受體（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）

結(jié)構(gòu)：單一肽鏈形成7個跨膜-螺旋結(jié)構(gòu)這類受體與配體結(jié)合后，使G蛋白活化并觸發(fā)合成特定生物分子即第二信使一些神經(jīng)遞質(zhì)、激素、肽類和胺類受體多屬于這一類藥物作用的分子藥理學基礎15/46藥物作用的分子藥理學基礎16/46

藥物作用的分子藥理學基礎17/46

2.離子通道型受體（ion-channelreceptor）

結(jié)構(gòu)：由多個亞基組成，每個亞基有4個跨膜區(qū)域，氨基端和羧基端均游離在胞外這類受體本身是離子通道，與配體結(jié)合后，經(jīng)過其構(gòu)象改變，使離子通道開或關，影響離子通透性，激發(fā)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導。一些神經(jīng)遞質(zhì)受體屬于這類

藥物作用的分子藥理學基礎18/46藥物作用的分子藥理學基礎19/46藥物作用的分子藥理學基礎20/463.酪氨酸激酶偶聯(lián)受體（tyrosinekinase-linkedreceptor）

這類受體與配體結(jié)合后，受體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，其胞質(zhì)部分與酪氨酸激酶結(jié)合并使后者激活，從而產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導。細胞因子、干擾素、生長因子等受體屬于這類。藥物作用的分子藥理學基礎21/464.含有酶活性受體（enzyme-linkedreceptor）

這類受體本身是酶蛋白，當它與配體結(jié)合后，本身被激活并催化底物反應，從而產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導。有受體含有GC活性，有含有磷酸酶活性，還有含有蛋白激酶活性藥物作用的分子藥理學基礎22/46

藥物作用的分子藥理學基礎23/465.核受體（nuclearreceptor）

位于核內(nèi)，本質(zhì)是DNA結(jié)合蛋白，與配體結(jié)合被活化后，影響特定基因表示。藥物作用的分子藥理學基礎24/46

（1）甾類激素受體：包含皮質(zhì)醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素受體（2）非甾類激素受體：有甲狀腺激素受體、維A酸受體、維生素D3受體及前列腺素受體（3）孤兒受體：是一類當前還沒找到對應內(nèi)源性配體受體藥物作用的分子藥理學基礎25/46三、受體調(diào)整

（一）受體調(diào)整機制1.受體失活(receptorinactivation)經(jīng)過化學修飾或改變受體，如磷酸化，使受體與下游蛋白隔離2.受體隱蔽（receptorsequestration）暫時將受體移到細胞內(nèi)部。藥物作用的分子藥理學基礎26/46

3.受體向下調(diào)整（receptordown-regulation）經(jīng)過內(nèi)吞作用，將受體轉(zhuǎn)移到溶酶體中降解。4.受體向上調(diào)整（receptorup-regulation）受體合成增加藥物作用的分子藥理學基礎27/46

（二）受體調(diào)整意義1.脫敏現(xiàn)象是指連續(xù)使用受體激動劑后較短時間內(nèi)組織反應降低或消失。2.產(chǎn)生耐受性即一些藥品在連續(xù)使用后，必須逐步增加藥品劑量，才能維持藥效。藥物作用的分子藥理學基礎28/46

3.產(chǎn)生依賴性即在長久使用一些精神作用藥品時，人體對藥品產(chǎn)生心理上和生理上依賴。4.反跳現(xiàn)象在長久使用一些藥品后，突然停藥后使疾病加重現(xiàn)象。藥物作用的分子藥理學基礎29/46第二節(jié)、藥品—受體相互作用

化學本質(zhì)一、藥品分子與受體結(jié)合普通表示式二、藥品與受體作用構(gòu)效關系藥物作用的分子藥理學基礎30/46一、藥品分子與受體結(jié)合一

般表示式以下：D代表藥品，R為受體，DR為藥品受體復合物，E為效應，K為反應速率常數(shù)藥物作用的分子藥理學基礎31/46藥品和受體結(jié)合反應由它們之間親和力(affinity)所決定。由上式可見，藥品與受體相互作用首先是藥品與受體結(jié)合，結(jié)合后產(chǎn)生復合物仍可解離藥物作用的分子藥理學基礎32/46二、藥品與受體作用構(gòu)效關系

+藥理作用

受體藥品受體-藥品復合物

基本結(jié)構(gòu)立體結(jié)構(gòu)電子云密度鍵合特征藥物作用的分子藥理學基礎33/46基本機構(gòu)

(一）藥品基本結(jié)構(gòu)——確定藥效。

基本結(jié)構(gòu)：保持不變，以確保改造后仍含有該類藥品作用。

如：磺胺藥品結(jié)構(gòu)

非基本結(jié)構(gòu)：可化學修飾，經(jīng)改變可得到含有各種特點藥品：

強效、長期有效、注射、口服

如：注射天然甾體激素同一藥理作用藥品化學結(jié)構(gòu)相同部分結(jié)構(gòu)通式中不可改變部分烴化、酯化、醚化口服、長期有效、強效合成激素藥物作用的分子藥理學基礎34/46藥效團

藥效團——藥品分子中決定藥效基團

（19Ehrlich首次提出）

藥效團與基本結(jié)構(gòu)之間沒有本質(zhì)差異，只是基本結(jié)構(gòu)包含原子或基團較多、較復雜比如：抗癌藥

氮芥類氮芥基噻替派乙烯亞氨基白消安甲磺酸酯基

R

基本結(jié)構(gòu)越復雜藥品作用特異性越高藥物作用的分子藥理學基礎35/46（二）立體結(jié)構(gòu)對藥效影響1.立體結(jié)構(gòu)互補性受體（蛋白結(jié)構(gòu)）含有一定空間結(jié)構(gòu)，藥品要與受體結(jié)合形成復合物，在立體結(jié)構(gòu)上必須相互適應，即立體結(jié)構(gòu)互補性（鎖-鑰關系）

藥品與受體結(jié)合時，在立體結(jié)構(gòu)上與受體互補性越大，三維結(jié)構(gòu)越契合，生物作用也越強藥物作用的分子藥理學基礎36/462.影響藥品活性立體化學原因立體化學原因是影響藥品生物活性一個非常主要原因。藥品分子中官能團間距離（幾何異構(gòu)），手性中心（光學異構(gòu)）及取代基空間排列改變（構(gòu)象異構(gòu)），均能影響藥品與受體之間互補性，從而影響藥效藥物作用的分子藥理學基礎37/46

人體內(nèi)各種生物膜上蛋白質(zhì)以及生物靶點蛋白結(jié)構(gòu)，對配體藥品結(jié)合、吸收、分布、排泄、都有立體選擇，所以藥品立體結(jié)構(gòu)會造成藥效上差異

異構(gòu)體在體內(nèi)活性經(jīng)常有很大差異，這種差異反應了藥品與受體結(jié)合時較高立體要求

藥物作用的分子藥理學基礎38/46光學異構(gòu)立體原因?qū)λ幮в绊懼饕?1)光學異構(gòu)體對藥效影響

生物體結(jié)構(gòu)大多含有旋光性質(zhì)，比如：DNA是右螺旋結(jié)構(gòu)，天然單糖則多為右旋構(gòu)型。所以對受體之間生物活性往往存在差異。這種差異普通有四種情況：

①

一個異構(gòu)體有活性，另一個異構(gòu)體則無效。

比如：氯霉素、甲基多巴，均只有R-異構(gòu)體有效3α-S-利血平，為無效異構(gòu)體。藥物作用的分子藥理學基礎39/46②兩個異構(gòu)體活性有顯著差異（普遍現(xiàn)象）例：萘普生右旋體比左旋體強35倍撲爾敏右旋體比左旋體強100倍藥物作用的分子藥理學基礎40/46例：

全麻藥氯胺酮——部分病人出現(xiàn)精神癥狀：不安、失去自控能力。臨床應用受限。后發(fā)覺其左旋體是上述副作用主要原因。改用右旋體，降低了副作用、麻醉作用還增強了3倍。

S（+）——含有麻醉作用R（-）——產(chǎn)生興奮作用

*藥物作用的分子藥理學基礎41/46

③活性類型不一樣光學異構(gòu)體

比如：麻黃堿

1R，2S（-）1S，2S（+）-偽麻黃堿血管收縮藥（增高血壓），支氣管擴張藥平喘藥（擴張支氣管平滑?。π呐K、中樞作用顯著降低焦慮、失眠藥物作用的分子藥理學基礎42/46

④活性相反光學異構(gòu)體最經(jīng)典例子為：DMBB（5-（1，3-二甲基丁基-5-乙基巴比妥酸）NHNHOOOCH3CH3CH3CH3HS（-）型抗驚厥藥CH3