腫瘤標志物CancerMarker詳解演示文稿

腫瘤標志物CancerMarker詳解演示文稿目前一頁\總數七十八頁\編于點優(yōu)選腫瘤標志物CancerMarker目前二頁\總數七十八頁\編于點定義及分類目前三頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的定義腫瘤標志物，是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞生物合成、釋放或者是宿主對癌類反應性的一類物質。這類物質可能是循環(huán)物質，可在細胞、組織或體液中出現，人們能利用化學、免疫和分子生物學等技術對血液或分泌物進行定性或定量地檢測。通過對這類物質的分析，能幫助人們從正常組織中區(qū)別腫瘤或測定腫瘤細胞核、細胞質以及對細胞膜上的特性進行分析，以此作為辨認腫瘤細胞的標志。近年來，分子生物學技術的發(fā)展，通過對細胞基因的遺傳和表達物質的檢測，為研究腫瘤的發(fā)生機制以及腫瘤的篩選及早期診斷提供了可靠的標志性的依據。目前四頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的定義顯示腫瘤存在的生物化學指示物與腫瘤相伴產生的抗原或激素或酶蛋白存在在血液、體液及組織中可定量或定性檢測到可用專一的抗體來測定患者血液中的腫瘤特異抗原、腫瘤分泌的激素及腫瘤的特異代謝產物，以觀察腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移。可以作為辨認和追蹤腫瘤存在和發(fā)展的標志目前五頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的發(fā)展概況

本－周氏蛋白----第一個腫瘤標志物1846年，BenceJones在多發(fā)性骨髓瘤患者尿液中發(fā)現一種特殊蛋白質?；颊叩哪蛟谝欢╬H條件下，加熱至40-60℃時出現蛋白沉淀；當溫度升至100℃時沉淀消失，再冷卻至40-60℃時又可重現沉淀。這就是臨床醫(yī)生所熟知的本－周氏蛋白，它的出現標志著人體患有多發(fā)性骨髓瘤。B-J蛋白的發(fā)現，開創(chuàng)了腫瘤標志物的新時期，故常將這一年代稱為腫瘤標志物的開創(chuàng)期，或稱腫瘤標志物的第一階段

目前六頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的發(fā)展概況第二階段：1928年到1963年，在這段期間發(fā)現了與腫瘤相關的標志物，包括激素、同工酶、蛋白質。但是這些標志物的應用，特別是腫瘤所表達的這些物質的理化特性，經過相當的一段時間后，才被人們逐漸認識。第三階段：1963年至1969年，發(fā)現并證實，在腫瘤的所產生的蛋白質物質中，某些胎兒期蛋白在腫瘤狀態(tài)時重新出現，從而認為對這種胎兒蛋白的檢測，十分有利于對腫瘤的診斷，這就是我們現在所說的AFP。

目前七頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的發(fā)展概況第四階段：1975年起，發(fā)現了單克隆抗體，在腫瘤細胞系中獲得了腫瘤抗原，并成功地在臨床診治使用癌胚抗原等腫瘤標志物，如CA125、CA15-3、CA549等。第五階段：近年來，隨著分子遺傳學的理論和技術的發(fā)展，分子探針的使用，單克隆抗體的篩選成功，基因的定位，包括腫瘤基因和抑癌基因的測定，使腫瘤標志物的檢測的內容更廣，技術更先進。目前八頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的分類根據腫瘤標志物的來源以及它的特異性分類：

腫瘤特異性標志物：只是一種腫瘤所產生的特異性物質，如：前列腺特異性抗原（PSA）是前列腺腫瘤所產生的特異性標志物質，只有患前列腺癌時，PSA才會顯著性升高。

腫瘤輔助性標志物：更多的腫瘤標志物，是在一類組織類型的相似而性質不同的腫瘤發(fā)生時，其含量會有較大的變化。這類標志物往往易同良性腫瘤或正常組織發(fā)生混淆。但在腫瘤發(fā)生時，這類標志物的含量要明顯高出良性腫瘤或正常組織

目前九頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的分類根據腫瘤標志物本身的化學特性分類：

①腫瘤胚胎性抗原標志物：CEA,AFP,POA等②糖類標志物：CA19-9,CA15-3,CA125,CA242,CA72-4,CA50,SCC等③酶類標志物：PSA,AFU,NSE,5-NU,GPDA等④激素類標志物：HCG,E2,PRL,CT,T3,T4,TSH

等⑤蛋白質類標志物：B2-MG,BJP,TF等⑥基因類標志物：P53,RB,C-erb-2,K-ras等目前十頁\總數七十八頁\編于點理想的腫瘤標志物必須由惡性腫瘤細胞產生，并可在血液、組織液、分泌液或腫瘤組織中測出；

不應該存在于正常組織和良性疾病中；

某一腫瘤的腫瘤標志物應該在該腫瘤的大多數患者中檢測出來；

臨床上尚無明確腫瘤證據之前最好能測出；

腫瘤標志物的量最好能反映腫瘤的大?。?/p>

在一定程度上能有助于估計治療效果、預測腫瘤的復發(fā)和轉移。目前十一頁\總數七十八頁\編于點理想的腫瘤標志物特異性僅由某種腫瘤細胞產生或對某種腫瘤起反應，能比較明顯地區(qū)別于正常人群和良性腫瘤，但一般的情況下，酶的活性在普通疾病及良性腫瘤狀態(tài)也會變化，易對腫瘤診斷造成混淆

敏感性能在腫瘤生長早期檢查發(fā)現,可作篩選準確性含量變化應與腫瘤的生長、消退、轉移有直接的定性或定量的比例關系，反應腫瘤的大小、疾病的原因和治療效果能高精確度的檢測經濟性檢測這類標志物的方法簡便，易推廣，而且成本較低

目前十二頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的檢測特征理想的腫瘤標志物應符合上述各項特征。然而，實際上不存在絕對理想的腫瘤標志物?，F今所知的腫瘤標志物中，絕大多數不但存在于惡性腫瘤中，而且也存在于良性腫瘤、胚胎組織，甚至正常組織中。因此，這些腫瘤標志物并非惡性腫瘤的特異性產物，但在惡性腫瘤患者中明顯增多。故也有人將腫瘤標志物稱為腫瘤相關抗原(TAA)。不同的腫瘤標志物有相對的器官特異性，但沒有絕對的特異性。一個標志物可在幾種臟器的腫瘤中出現陽性，同樣一種腫瘤又可能出現幾種標志物的陽性。同一臟器的良性病變、炎癥也可能出現一過性的升高。同一種腫瘤的不同病員陽性標志物也不完全相同，所以免疫標志物的正確使用應該提倡。目前十三頁\總數七十八頁\編于點腫瘤與腫瘤標志物相同的腫瘤可能檢測出多種不同的腫瘤標記物；相同的腫瘤標記物可能出現在不同的粘蛋白上；不同的腫瘤標記物可能出現在相同的粘蛋白上；在腫瘤細胞株中CA199,CA50和CA242共同表達于MUC-1和誕腺蛋白中.

Baeckstrometal,1992，1995應動態(tài)觀察和多種標志物聯(lián)合檢測，并緊密結合臨床表現，特別是影像特點綜合判斷，是提高腫瘤診斷陽性率最富有成效的方法與措施

目前十四頁\總數七十八頁\編于點臨床應用目前十五頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物

的應用指征一般人群篩選－有限多數某些腫瘤標志物的器官特異性和腫瘤特異性較差，而且陽性預示值較低，因此不適宜用于對無癥狀個體的篩查項目（C-12）高危人群中惡性腫瘤的早期檢測－可以在有癥狀的人群中作初步診斷－可以腫瘤分期－有限預測預后－可以監(jiān)測治療效果－可以腫瘤復發(fā)的早期檢測－可以目前十六頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用腫瘤標志在腫瘤普查和健康查體中意義對于無癥狀人群，由于多數腫瘤標志物的特異性和敏感性低，將其作為普查指標意義并不大。倘若我們用有臟器定位特性或腫瘤專一性的標志物來做普查，就像大海撈針，無從著手，而且費用極大。AFP普查在我國是篩選和診斷無臨床癥狀小肝癌的最主要方法，除AFP之外的各種標志物都因組織解剖的關系，在未突破基底膜侵犯粘膜下層之前，其抗原不能入血，所以在血液中Ⅰ期的早期腫瘤很難發(fā)現，能檢測的都是Ⅱ期以上，并隨著病期的發(fā)展而升高。不能用于早期診斷然而對于有癥狀的人或腫瘤風險人群，腫瘤標志物作為普查和健康查體的指標有一定參考價值，如甲胎蛋白升高對于曾患有肝炎，肝損傷的人群，將提示肝癌發(fā)生增加危險性。在老年人群（>50歲）查體中前列腺特異性抗原（PSA）對于男性前列腺癌發(fā)生也是主要參考指標。目前十七頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用高危人群中惡性腫瘤的早期檢測

對有腫瘤家族史和有癥狀的患者,腫瘤的發(fā)生率相對較高,建議作以下幾種篩查:肝硬化患者檢測AFP疑有胚胎細胞腫瘤檢測AFP、hCG男性大于50歲的前列腺腺瘤患者檢測PSA，FPSA如家族性甲狀腺髓樣癌的親族中患該癌癥的機會比一般人群高，對疑有甲狀腺髓質癌或家族中出現過這類癌癥患者的高危人群檢測降鈣素水平（CT）有助于篩選出可能患早期甲狀腺髓樣癌的患者；目前十八頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用腫瘤的初步診斷及術前評估

惡性腫瘤的初步診斷大多由臨床檢查、影像檢查、內鏡檢查以及手術探察作出的，但對于特異性、靈敏度較高的腫瘤標志物，體液中濃度水平的異常增高，標志著極可能有腫瘤的存在，也可單獨用于腫瘤原發(fā)性診斷。

有幾種腫瘤的瘤體大小與術前腫瘤標志物的水平顯著相關，如:AFP和肝癌PSA和前列腺癌CEA和結腸直腸癌CA125和卵巢癌CYFRA21-1和肺癌……..目前十九頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用

各種腫瘤的腫瘤標志物表達和分泌特性明顯不同，而且受多種變量影響，在術前或首次療程開始前，必須確定各腫瘤標志物與各腫瘤類型的關系，這是因為:初次診斷時表達的腫瘤標志物同時極有可能作為治療監(jiān)測的相關標志物，并可作為腫瘤治療后監(jiān)測的基礎水平。治療完成后的腫瘤標志物濃度下降可用于初步評估殘留腫瘤組織和腫瘤完全消除的程度。目前二十頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用所檢測的腫瘤標志物可用于某些腫瘤的術前、預后評估，如:肝癌檢測：AFP、AFU胃腸道腫瘤檢測：CA19-9，CA72-4，CA242胚胎細胞腫瘤檢測：AFP、hCG結腸直腸癌檢測：CEA、CA19-9肺癌檢測：CYFRA21-1，NSE，SCC乳腺癌檢測：CA15-3、CEA卵巢癌檢測：CA125多發(fā)性骨髓瘤檢測：B-J蛋白、β2-微球蛋白目前二十一頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用腫瘤的鑒別診斷

根據不同的腫瘤特性，選擇有針對性的標志物進行檢測，有助于區(qū)分不同部位的腫瘤，如前列腺酸性磷酸酶（PAP）不同于其他組織中酸性磷酸酶（ACP），可用于前列腺癌的診斷和判斷轉移癌是否來自前列腺腫瘤分類

如用CEA和NSE可區(qū)別胃腸道腫瘤是腺癌（CEA陽性，NSE陰性）還是類癌（CEA陰性、NSE陽性）

目前二十二頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用腫瘤定位腫瘤標志物對于腫瘤定位有很重要參考價值，如PSA對于前列腺癌，甲狀腺球蛋白在甲狀腺癌手術切除后仍增加，則表明腫瘤又處于活動期；利用放射性核素標記的抗體與腫瘤抗原結合，然后通過掃描來定位腫瘤。腫瘤分期有一些腫瘤標志物與腫瘤分期有關：CEA的變化可能與大腸癌增大和轉移有關；前列腺癌的晚期患者血清PAP明顯高于早期患者，檢測血清PAP水平可輔助診斷分期。腫瘤進展在腫瘤治療后，有一些腫瘤標志物又升高，可能表明腫瘤處于進展期，如CEA，β2－微球蛋白，CA125等與其相關腫瘤進展有關。目前二十三頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用腫瘤治療

應用抗體結合細胞毒藥物治療腫瘤

預后應用

就預后而言，有效治療后的治愈水平與某些腫瘤治療前的基礎水平存在著一種關系。腫瘤標志物的含量的高低與預后成反比關系，通常基礎水平越高，越可能處于癌癥晚期，且預后較差；基礎水平正常或僅輕微升高，預示著極有可能腫瘤不再復發(fā)時間的延長以及存活期延長。目前二十四頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用療效判斷和監(jiān)測腫瘤標志物對于判斷腫瘤治療（化療，放療和手術治療）效果具有重要意義。腫瘤標志物濃度術前升高而于術后下降，是一個重要的預后指標；濃度不下降或下降很少預示著腫瘤切除不完全或存在多發(fā)性腫瘤。如果治療完成后，盡管外科醫(yī)生和病理學家認為治療是R0切除或是影像檢查也未發(fā)現殘余的腫瘤，只要腫瘤標志物的濃度未下降到健康對照組的參考水平范圍內，就預示治療無效。目前二十五頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用在腫瘤治療前、治療中和治療后檢測腫瘤標志物的水平可幫助了解治療效果，較好的治療效果可使腫瘤標志物含量降低，腫瘤標志物在腫瘤治療后經過一段時期一直處于正常水平，表明腫瘤已痊愈。腫瘤標志物在腫瘤治療后恢復到正常水平后又再度升高，可能預示腫瘤復發(fā)和轉移。腫瘤標志物在腫瘤治療后仍處于高水平或繼續(xù)升高，則表明治療效果不佳。治療監(jiān)測期間，對腫瘤標志物的首次檢測與復查間隔時間的設置應根據不同腫瘤標志物的生物半衰期。例如,參照首次治療前水平可估計何時復查，以了解治療是否見效。因此，復查間隔時間不宜太短，否則將可能誤解為腫瘤未完全切除；但如果復查間隔太長，臨床將無法區(qū)分是腫瘤復發(fā)還是初次治療療效不佳。目前二十六頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用腫瘤復發(fā)的早期監(jiān)測定期對治療后的腫瘤病人進行相關的腫瘤標志物含量檢測，可以早期發(fā)現腫瘤的復發(fā)和轉移，如CEA對大腸癌、HCG對絨毛膜癌的監(jiān)測；腫瘤標志物測定是外科手術切除后重要的非侵入性的監(jiān)測指標。若手術后腫瘤標志物正常，而腫瘤復發(fā)后有所增高，則增高的速度高度預示腫瘤的進展情況。腫瘤標志物濃度的升高速度經常被用于評估腫瘤發(fā)展或轉移情況。臨床上應基于腫瘤標志物濃度的變化，制定進一步詳細檢查的時間。如果腫瘤標志物的濃度維持在低水平或正常范圍內，沒必要進行其他非侵入性或昂貴的檢查，但如果腫瘤標志物濃度升高，則有必要進行上述檢查。對50%的病例來說，準確測定的腫瘤標志物的濃度將比其他檢查至少早10個月預示腫瘤的進展。目前二十七頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的臨床應用臨床上對腫瘤的治療監(jiān)測可通過建立一個監(jiān)測日程表來觀察各種標志物的動態(tài)變化，從而為一段時間內腫瘤的轉移和復發(fā)提供診斷依據。這不僅有利于治療，也很大程度上改善了預后。由于對治療方案的從優(yōu)選擇，使胚胎細胞腫瘤、卵巢癌和多發(fā)性骨髓瘤患者受益匪淺。在治療前腫瘤標志物為陰性的腫瘤患者中，有可能存在腫瘤標志物的抗原表達，因此推薦定時監(jiān)測腫瘤標志物，從而觀察疾病的進一步進展。在腫瘤監(jiān)測期間，標志物檢測的頻率取決于腫瘤的特性、所推薦的監(jiān)測計劃以及腫瘤標志物的濃度或腫瘤活動的可能變化。在惡性腫瘤的治療和病程的監(jiān)測過程中，建議檢測兩種或多種腫瘤標志物，以提高臨床敏感度。目前二十八頁\總數七十八頁\編于點腫瘤的發(fā)展與診斷10-100g榛子大小針頭大小免疫學方法生物物理學方法早期亞臨床階段晚期1mg1μg1kg1g高靈敏度的腫瘤標志物的測定對腫瘤的早期診斷和治療方案設計是十分重要的手段目前二十九頁\總數七十八頁\編于點術后腫瘤標志物水平變化02550751001251501752002252500369121518212427術后時間（月）患者D患者C患者B患者A正常水平手術

化療腫瘤標志物水平目前三十頁\總數七十八頁\編于點跟蹤復發(fā)68101214年總生存期無癥狀期腫瘤標志物治療復發(fā)腫瘤病理組織學確診手術復發(fā)出現臨床癥狀預測自檢間隔期目前三十一頁\總數七十八頁\編于點應用原則目前三十二頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的檢測原則治療前測定1-2次治療后第1次測定應在治療后的2-14天內；治療后第1年和第2年，開始時每月1次，待腫瘤標志物顯著降低后每3月1次；治療后第3年到第5年，每年測定2次或每年1次；治療后第6年起，每年測定1次；李天星主編《現代臨床免疫學檢驗》2001年目前三十三頁\總數七十八頁\編于點國際關于腫瘤標志物隨訪的推薦方案

治療后的癌癥患者，應用腫瘤標志物檢測，可監(jiān)控癌癥的復發(fā)和轉移，檢測的時間可參照國際關于腫瘤標志物隨訪的推薦方案：術后或放、化療結束后第6周開始第1次復查3年間每3個月一次；3到5年間每半年1次5到7年間每年1次7年后可停止復查期間如發(fā)現升高，1月內再復檢1次，兩次升高即無實驗誤差，可確證癌癥復發(fā)或轉移，約比臨床早3到13個月。及時追加治療，將有效延長病人生命目前三十四頁\總數七十八頁\編于點良性和惡性疾病的鑒別原則某些非腫瘤的良性疾病的某些腫瘤標志物濃度也會出現升高，如部分急性炎癥：肝炎、結核、前列腺炎；部分自身免疫性疾?。杭t斑狼瘡、類風濕等；腫瘤標志物濃度在動態(tài)觀察中一些良性、一過性升高者則會隨病情好轉而降至正常。相反，是腫瘤者不會下降或反而升高。這實際上是個逐步集中的過程。鑒于我國國情，對于腫瘤標志物初次檢測結果陽性而未見任何異常的體檢對象，建議每隔三至六周復檢一次，若連續(xù)三次即十二周（三個月）呈持續(xù)陽性，應引起高度重視，詳細詢問病史和進行體格檢查，并結合定位腫瘤標志物測定及各種影像學檢查，以便進行腫瘤定位。若至少在三個月內腫瘤標志物濃度已下降的病員或結果呈陰性，自然排除腫瘤的可能（可能是良性疾病的一過性升高）。持續(xù)陽性而一時查不出陽性體征者，應繼續(xù)跟蹤作定期復檢。還可結合受檢者腫瘤家族史和當地癌譜特點進行相關檢查，并適當進行預防性阻斷干預。目前三十五頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的應用原則盡可能選擇最先進的檢測方法使用相同高質量品牌儀器和試劑，避免批間差，貽誤診斷多種檢測方法的聯(lián)合應用動態(tài)監(jiān)測多種腫瘤標記物的聯(lián)合應用目前三十六頁\總數七十八頁\編于點檢測方法目前三十七頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的檢測方法標記免疫學的基本原理示蹤物的標記技術+免疫學技術根據示蹤劑的不同可分為化學發(fā)光免疫分析酶免疫分析熒光免疫分析放射免疫分析金標記免疫分析目前三十八頁\總數七十八頁\編于點免疫測定法的發(fā)展歷史放免分析（RIA）酶聯(lián)吸附免疫分析（ELISA）磁酶免時間分辨熒光免疫分析發(fā)光免疫分析目前三十九頁\總數七十八頁\編于點跨世紀全自動免疫發(fā)光系統(tǒng)快速之檢測能力--每小時80~120個測試,出結果時間8~30分鐘靈活之分析模式--可隨機,連續(xù)和急診取樣公認之技術原理--MEIA,FPIA和ICIA技術廣泛之檢測項目--肝炎,愛滋,腫瘤,性激素,甲狀腺,代謝類,先天性疾病,藥物,毒品等正確之實驗結果--通過美國FDA標準,中國SDA證書目前四十頁\總數七十八頁\編于點免疫測定法的臨床特性敏感性陽性結果在腫瘤患者中的比例

敏感性＝特異性在非癌癥患者個體中(如健康人或良性疾病患者),陰性實驗結果的比例

特異性＝真正陽性結果數患病人群總數真正陰性結果數對照組人群總數目前四十一頁\總數七十八頁\編于點實驗結果的期望值

陽性期望值(PV+)：在陽性結果的病人中，癌癥存在的可能性

PV＋＝

陰性期望值(PV－)：在陰性結果病人中,非癌癥存在的可能性

PV－=免疫測定法的臨床特性真正的陽性結果數陽性結果總數真正的陰性結果數陰性結果總數目前四十二頁\總數七十八頁\編于點免疫測定法的臨床特性經濟評價

目前已有100多種腫瘤生物學標志，種類繁多，不僅沒有統(tǒng)一的指控標準，甚至同一種腫瘤標志物，由于生產廠家不同而使用名稱也不同，如果不經選擇就對患者進行多個腫瘤標志物聯(lián)合檢測，將會增加患者的經濟負擔。臨床上為了提高腫瘤標志物陽性檢出率，希望通過多個腫瘤標志物聯(lián)合檢測的辦法，但在選擇和組合多個腫瘤標志進行聯(lián)合檢測時，需要從中選出對某一種腫瘤適用的“最佳腫瘤標志群”，這樣既可避免加重患者經濟負擔，又能提高診斷效率，對腫瘤患者和臨床醫(yī)生都是非常重要的。應對腫瘤標志物測定要象腫瘤治療用藥一樣進行經濟評價（藥物經濟學）。在腫瘤治療中對治療效果與費用進行比較分析和評價，包括：（1）費用-最小化分析；（2）費用-有效性分析；（3）費用-有益性分析；（4）費用-有用性分析。這些分析和評價的指標也可用于腫瘤標志物的經濟評價，從患者利益著想，用最低費用獲得最有效的檢查結果。目前四十三頁\總數七十八頁\編于點檢測方法的選擇腫瘤標志物的濃度取決于檢測方法。對同一樣本使用不同檢測方法或不同生產商提供的檢測試劑盒可得到完全不同的結果，即使這些方法或試劑盒使用了基本相同的抗體。這將嚴重影響對疾病的病情評估和治療監(jiān)測，進而引導錯誤治療步驟。因此必須盡量使用靈敏、特異、成熟、先進的檢測方法。如需要改變檢測方法，則建議在一段時間內同時使用兩種方法，或將舊方法檢測的樣本預先凍存，再用新方法檢測。目前四十四頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物

的臨界值（Cut-off）體液中的腫瘤標志物在許多健康人中也能發(fā)現，因此確立一個正常值和異常值的區(qū)別界限非常重要，這個把健康人和癌癥病人分開的腫瘤標記物的濃度值稱為臨界值，是腫瘤標志物臨床評價的生命線；腫瘤標志對人群進行普查的目的是：預測個體發(fā)生癌的危險性和預防重點；在臨床上檢查的目的：是希望判斷患者腫瘤發(fā)生的情況。應建立各種腫瘤標志物的臨界值，為臨床正確應用各種腫瘤標志物提供準確依據。有人在1988年提出臨界值分三個檔次：A.一般正常高值線B.健康人無，非惡性腫瘤疾病患者可能有C.只有惡性腫瘤患者才有目前四十五頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物

的臨界值（Cut-off）主要血清腫瘤標志物的臨界值：（此值為酶聯(lián)法）

腫瘤標志物臨界值ABCCEA（ng/ml)51020AFP(ng/ml)1020500CA19-9(U/ml)3570120CA125(U/ml)3560100SCC(ng/ml)2510NSE(ng/ml)5---10目前四十六頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物的參考范圍必須明確的是：每個腫瘤患者對于各種腫瘤標志物都有各自的基礎水平。在大多數病例中，尤其是患惡性疾病之前，各腫瘤標志物的個體正常水平是未知的，可能非常低，但也能接近參考范圍上限值，甚至偶爾高于參考范圍上限。有些患者經初次治療達到療效后的腫瘤標志物水平應作為其特殊的“參考水平”。這個參考水平可作為進一步治療監(jiān)測時的基礎水平。因此，健康個體參考范圍上限并無很大意義，相反每個患者腫瘤標志物水平的動態(tài)變化才是至關重要的。將標志物在治療監(jiān)測期與上述參考水平之間的百分比變化作為診斷標準，比采用已建立的參考范圍上限值作為診斷標準更敏感。目前四十七頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物濃度變化的影響因素產生腫瘤標志物的腫瘤細胞的總數量、腫瘤的質量、腫瘤的擴散以及腫瘤的分級腫瘤標志物的合成速度腫瘤細胞或細胞表面的腫瘤標志物釋放速度腫瘤標志物的表達：如果個別腫瘤不攜帶或不表達腫瘤標志物，則該腫瘤標志物不會升高非分泌型腫瘤：腫瘤細胞能表達腫瘤標志物，但并不釋放入體液中目前四十八頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物濃度變化的影響因素腫瘤的血供：如果腫瘤的血供較差，使到達血循環(huán)的腫瘤標志物減少腫瘤組織壞死的程度：大量腫瘤細胞溶解可引起腫瘤標志物濃度的增加，使腫瘤標志物的濃度與腫瘤的大小明顯不成比例.例如細胞毒素治療和放射治療的病例腫瘤標志物的分解速度：如果機體出現排泄障礙,如腎功能衰竭、肝功能不全或膽汁淤積,腫瘤標志物濃度將不成比例的升高抗體的影響：抗體的存在可能生成免疫復合物,其清除速度取決于復合物大小目前四十九頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物檢測結果

的影響因素至今還未發(fā)現理想的、具有100％靈敏度和100％特異性的腫瘤標志。因為腫瘤標志不僅在發(fā)生癌變時產生，在正常的和良性情況下也有不同程度表達；腫瘤標志的產生還受到機體一些生物活性因子的影響；血標本的采集，儲存不當也會影響腫瘤標志測定的結果。因此，在腫瘤標志檢測中要注意假陽性和假陰性的問題。目前五十頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物檢測結果

的

影響因素若從采血到血清分離的間隔時間﹥60min，NSE濃度會從血小板中釋放而增高；若皮膚接觸血樣本試管內壁可使SCC濃度升高；若樣本被唾液污染，將使SCC、CA19-9濃度升高，CEA也會輕度升高；溶血可引起紅細胞釋放NSE，而使其濃度升高；黃疸血樣本，會引起PSA的檢測值升高；治療藥物，如高濃度的二價或三價金屬離子、嘌呤類、吲哚和胍類（硝酸異山梨酯，鹽酸維拉帕米）、維生素C、順鉑（抗腫瘤藥）、絲裂霉素（抗腫瘤抗生素）、雌二醇、表柔比星（抗生素類藥），這些藥物可引起PSA水平的假性上升；目前五十一頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物檢測結果

的影響因素接受鼠免疫球蛋白作為免疫閃爍顯像診斷或免疫治療的患者體內會產生人抗鼠免疫球蛋白抗體（HAMA）。這是使用單克隆鼠抗體的檢測系統(tǒng)可能產生假陽性結果的原因。這些嗜異性抗免疫球蛋白抗體也可出現于接受所謂的新鮮細胞治療的患者體內，從而使腫瘤標志物的水平假性升高。嗜異性抗體在健康人中很少出現。目前這些HAMA的來源還不清楚；年齡對腫瘤標志物的濃度有顯著影響，一項研究報道，通過檢測66~99歲健康個體的CA19-9、CEA、CA72-4、CA15-3、AFP和PSA等腫瘤標志物濃度，發(fā)現至少40%的個體有一種腫瘤標志物濃度出現升高。目前五十二頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物檢測結果

的影響因素引起假陽性的因素有些良性疾病，如炎癥疾病會使一些腫瘤標志表達增加。肝臟良性疾病時的AFP、CA19-9、CEA和TPA（腫瘤多肽抗原）及腎功能衰竭的β2-微球蛋白、CA15-3、CA19-9、CEA和PSA水平均會升高；有一些生理變化，如妊娠時的AFP、CA125、HCG（人絨毛膜促性腺激素）和月經時的CA125也會升高；在腫瘤手術治療、化療和放療過程中，由于腫瘤組織受到破壞或腫瘤壞死時某種腫瘤標志物產生增加，從而影響腫瘤標志物的測定，造成假陽性；某些治療藥物影響；標本采集或處理不當，如：溶血、黃疸等。目前五十三頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物檢測結果

的影響因素引起假陰性的因素產生腫瘤標志的腫瘤細胞數目少；細胞或數目表面被封閉；機體體液中一些抗體與腫瘤標志物（腫瘤抗原）形成免疫復合物；腫瘤組織本身血循環(huán)差，其所產生腫瘤標志物不能分泌到外周血。目前五十四頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物檢測方法的新進展癌基因在人的正常細胞中存在著原癌基因（celluaroncogence）,它的正常表達對調控細胞的生長，胚胎發(fā)育，分化以及多種生物學功能是必需的。一是由于各種物理化不良刺激導致其過度表達或表達程序的紊亂，即會使正常細胞向惡性細胞轉化，這類基因如Kas基因已發(fā)現了十余種。另一種稱為抑癌基因（Tumorsuppressorgene）是抑制細胞生長和癌變的基因。當它表達下降或缺失導致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。檢測有關基因的缺失、突變、錯位、重復可對腫瘤的預后、遺傳作出診斷。但由于基因變化的多位點、多態(tài)性極為復雜，不可能用檢測一、二個基因來診斷疾病。目前這一技術還主要用于研究上，但乳房和大腸癌的遺傳行為已被確診。癌基因作用破壞調控----使染色體易位，致突變物插入基因改變----點突變、缺失、易位性突變前癌基因正常細胞基因即前癌基因，受致突變物等作用，DNA損傷后可以變成癌基因，使易感細胞致癌機制啟動。目前發(fā)現50多種癌基因，其中28種定位于人類染色體上，至少每一個染色體有一種前癌基因。目前五十五頁\總數七十八頁\編于點腫瘤標志物檢測方法的新進展單克隆抗體法利用單克隆抗體尋找腫瘤標志物，這是最常用的方法，通常用腫瘤細胞培養(yǎng)株作為免疫原所獲得的單克隆抗體以酶聯(lián)或放免法檢測患者體內的腫瘤標志物染色體檢查檢查缺失、易位、姐妹染色體互換、倍體有助于腫瘤的早期發(fā)現。流式細胞術運用激光、計算機、流體力學及圖象分析等綜合技術，對細胞中被熒光標記的部分進行檢測，根據DNA含量及分布變化，在細胞形態(tài)改變前，就有可能及早發(fā)現癌細胞。聚合酶鏈反應限制性內切酶圖譜分析瓊脂糖凝膠電泳技術目前五十六頁\總數七十八頁\編于點常見的腫瘤標志物目前五十七頁\總數七十八頁\編于點常見的腫瘤標志物甲胎蛋白-AFP癌胚抗原-CEA消化系統(tǒng)癌癥相關抗原–CA242

胰腺胃腸癌癥相關抗原–CA19-9卵巢癌相關抗原–CA125乳腺癌相關抗原–CA15-3癌癥相關抗原–CA72-4癌癥相關抗原–CA50前列腺癌特異抗原/游離前列腺癌特異抗原–PSA/FPSA小細胞肺癌相關抗原–NSE非小細胞肺癌相關抗原–CYFRA21-1

腫瘤特異性生長因子–TSGF

鼻咽癌相關抗原–EB腫瘤細胞因子……….目前五十八頁\總數七十八頁\編于點甲胎蛋白（AFP）

AFP是早期診斷原發(fā)性肝癌最敏感、最特異的指標，適用于大規(guī)模普查，如果成人血AFP值升高，則表示有患肝癌的可能。AFP含量顯著升高一般提示原發(fā)性肝細胞癌，7095%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但陰性并不能排除原發(fā)性肝癌。AFP水平在一定程度上反應腫瘤的大小，其動態(tài)變化與病情有一定的關系，是顯示治療效果和預后判斷的一項敏感指標。AFP值異常高者一般提示預后不佳，其含量上升則提示病情惡化。通常手術切除肝癌后二個月，AFP值應降至20ng/ml以下，若降的不多或降而復升，提示切除不徹底或有復發(fā)、轉移的可能。在轉移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。婦產科的生殖腺胚胎癌、卵巢內胚竇癌AFP也會明顯升高。AFP中度升高也常見于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg攜帶者。某些消化道癌也會出現AFP升高現象。孕婦血清或羊水AFP升高提示胎兒脊柱裂、無腦癥、食管atresia或多胎，AFP降低(結合孕婦年齡)提示未出生的嬰兒有Down’s綜合征的危險性。目前五十九頁\總數七十八頁\編于點癌胚抗原（CEA）-1

在正常成人的血液中CEA很難測出。CEA是一種重要的腫瘤相關抗原，70-90%的結腸腺癌患者CEA高度陽性，在其它惡性腫瘤中的陽性率順序為胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小腸腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌腫（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的陽性檢測率更高，因為這些腫瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量與腫瘤大小、有無轉移存在一定關系，當發(fā)生肝轉移時，CEA的升高尤為明顯。CEA測定主要用于指導各種腫瘤的治療及隨訪，對腫瘤患者血液或其他體液中的CEA濃度進行連續(xù)觀察，能對病情判斷、預后及療效觀察提供重要的依據。CEA的檢測對腫瘤術后復發(fā)的敏感度極高，可達80%以上，往往早于臨床、病理檢查及X光檢查。目前六十頁\總數七十八頁\編于點癌胚抗原（CEA）-2大量臨床實踐證實，術前或治療前CEA濃度能明確預示腫瘤的狀態(tài)、存活期及有無手術指征等。術前CEA濃度越低，說明病期越早，腫瘤轉移、復發(fā)的可能越小，其生存時間越長；反之，術前CEA濃度越高說明病期較晚，難于切除，預后差。在對惡性腫瘤進行手術切除時，連續(xù)測定CEA將有助于療效觀察。手術完全切除者，一般術后6周CEA回復正常；術后有殘留或微轉移者，可見下降，但不恢復正常；無法切除而作姑息手術者，一般呈持續(xù)上升。CEA濃度的檢測也能較好地反映放療和化療療效。其療效不一定與腫瘤體積成正比，只要CEA濃度能隨治療而下降，說明有效；若經治療其濃度不變，甚至上升，則須更換治療方案。CEA檢測還可對經手術或其他方法治療使CEA恢復正常的病人，進行長期隨訪，監(jiān)測其復發(fā)和轉移。通常采用以下方案：術后第六周一次；術后三年內，每月一次；3-5年每三月一次；5-7年每半年一次；7年后一年一次。若發(fā)現升高，兩周后再測一次，兩次都升高則提示復發(fā)和轉移。目前六十一頁\總數七十八頁\編于點卵巢癌相關抗原（CA125）

CA125是卵巢癌和子宮內膜癌的首選標志物，如果以65U/ml為陽性界限，Ⅲ-Ⅳ期癌變準確率可達100%。CA125迄今為止是用于卵巢癌的早期診斷、療效觀察、預后判斷、監(jiān)測復發(fā)及轉移的最重要指標。CA125測定和盆腔檢查的結合可提高試驗的特異性。對輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、乳腺癌和間皮細胞癌診斷的符合率也很高，良性病變陽性率僅2%。CA125水平的升高是女性生殖系腫瘤復發(fā)的信號。動態(tài)觀察血清CA125濃度有助于卵巢癌的預后評價和治療控制，經治療后，CA125含量可明顯下降，若不能恢復至正常范圍，應考慮有殘存腫瘤的可能。95％的殘存腫瘤患者的血清CA125濃度大于35U/ml。當卵巢癌復發(fā)時，在臨床確診前幾個月便可呈現CA125增高，卵巢癌發(fā)生轉移的患者血清中CA125更明顯高于正常參考值。各種惡性腫瘤引起的腹水中也可見CA125升高。CA125升高也可見于多種婦科良性疾病，如卵巢囊腫、子宮內膜病、宮頸炎及子宮肌瘤、胃腸道癌、肝硬化、肝炎等。目前六十二頁\總數七十八頁\編于點乳腺癌相關抗原（CA15-3）

CA15-3是乳腺癌的最重要的特異性標志物。30%-50%的乳腺癌患者的CA15-3明顯升高，其含量的變化與治療效果密切相關，是乳腺癌患者診斷和監(jiān)測術后復發(fā)、觀察療效的最佳指標。CA15-3動態(tài)測定有助于II期和III期乳腺癌病人治療后復發(fā)的早期發(fā)現；當CA15-3大于100U/ml時，可認為有轉移性病變。肺癌、胃腸癌、卵巢癌及宮頸癌患者的血清CA15-3也可升高，應予以鑒別，特別要排除部分妊娠引起的含量升高。目前六十三頁\總數七十八頁\編于點胰腺胃腸癌相關抗原（CA19-9）

CA19-9是胰腺癌，胃癌，結、直腸癌、膽囊癌的相關標志物，大量研究證明CA19-9濃度與這些腫瘤大小有關，是至今報道的對胰腺癌敏感性最高的標志物。胰腺癌患者85%-95%為陽性，CA19-9測定有助于胰腺癌的鑒別診斷和病情監(jiān)測。當CA19-9小于1000U/ml時，有一定的手術意義，腫瘤切除后CA19-9濃度會下降，如再上升，則可表示復發(fā)。對胰腺癌轉移的診斷也有較高的陽性率，當血清CA19-9水平高于10000U／ml時，幾乎均存在外周轉移。胃癌、結直腸癌、膽囊癌、膽管癌、肝癌的陽性率也會很高，若同時檢測CEA和AFP可進一步提高陽性檢測率（對于胃癌，建議做CA72-4和CEA聯(lián)合檢測）。胃腸道和肝的多種良性和炎癥病變，如胰腺炎、輕微的膽汁郁積和黃疸，CA19-9濃度也可增高，但往往呈“一過性”，而且其濃度多低于120U/ml，必須加以鑒別。目前六十四頁\總數七十八頁\編于點胃癌相關抗原（CA72-4）

CA72-4是目前診斷胃癌的最佳腫瘤標志物之一，對胃癌具有較高的特異性，其敏感性可達2880%，若與CA19-9及CEA聯(lián)合檢測可以監(jiān)測70％以上的胃癌。CA72-4水平與胃癌的分期有明顯的相關性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，對伴有轉移的胃癌病人，CA72-4的陽性率更遠遠高于非轉移者。CA72-4水平在術后可迅速下降至正常。在70%的復發(fā)病例中，CA72-4濃度首先升高。與其它標志物相比，CA72-4最主要的優(yōu)勢是其對良性病變的鑒別診斷有極高的特異性，在眾多的良性胃病患者中，其檢出率僅0.7％。CA72-4對其他胃腸道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌也有不同程度的檢出率。CA72-4與CA125聯(lián)合檢測，作為診斷原發(fā)性及復發(fā)性卵巢腫瘤的標志，特異性可達100%。目前六十五頁\總數七十八頁\編于點消化系統(tǒng)癌癥相關抗原（CA242）

CA242是一種新的腫瘤相關抗原，當消化道發(fā)生腫瘤時，其含量升高。對胰腺癌、結直腸癌有較高的敏感性與特異性，分別有86％和62％的陽性檢出率，對肺癌、乳腺癌也有一定的陽性檢出率。用于胰腺癌和良性肝膽疾病的鑒別診斷及預后，也用于結直腸癌病人術前預后及復發(fā)鑒別。CEA與CA242聯(lián)合檢測可提高敏感性，與單獨采用CEA檢測相比，對結腸癌可提高40-70%，對直腸癌提高達到47-62%。CEA與CA242無相關性，具有獨立的診斷價值，且二者之間具有互補性。目前六十六頁\總數七十八頁\編于點癌抗原50（CA50）

CA50是胰腺和結、直腸癌的標志物，是最常用的糖類抗原腫瘤標志物，因其廣泛存在胰腺、膽囊、肝、胃、結直腸、膀胱、子宮，它的腫瘤識別譜比CA19-9廣，因此它又是一種普遍的腫瘤標志相關抗原，而不是特指某個器官的腫瘤標志物。CA50在多種惡性腫瘤中可檢出不同的陽性率，對胰腺癌和膽囊癌的陽性檢出率居首位，占94.4%；其它依次為肝癌（88%）、卵巢與子宮癌(88%)和惡性胸水（80%）等?？捎糜谝认侔?、膽囊癌等腫瘤的早期診斷，對肝癌、胃癌、結直腸癌及卵巢腫瘤診斷亦有較高價值。值得指出的是CA50在80％AFP陰性的肝細胞癌中呈陽性結果，作為手術治療徹底與否的指標也有較大的正確性。另外，CA50對惡性胸水有很高的陽性檢出率，而良性胸水尚無陽性報道，故CA50的檢測對鑒別良、惡性胸水亦有較大的應用價值。另有報導萎縮性胃炎患者胃液CA50的濃度與正常人比較有顯著改變。通常認為萎縮性胃炎是癌前高危期，因此CA50可作為癌前診斷指標之一。在胰腺炎、結腸炎和肺炎發(fā)病時，CA50也會升高，但隨炎癥消除而下降。目前六十七頁\總數七十八頁\編于點非小細胞肺癌相關抗原

（CYFRA21-1）

CYFRA21-1是非小細胞肺癌最有價值的血清腫瘤標志物，尤其對鱗狀細胞癌患者的早期診斷、療效觀察、預后監(jiān)測有重要意義。CYFRA21-1也可用于監(jiān)測橫紋肌浸潤性膀胱癌的病程，特別是對預計膀胱癌的復發(fā)具有較大價值。如果腫瘤治療效果好，CYFRA21-1的水平會很快下降或恢復到正常水平，在疾病的發(fā)展過程中，CYFRA21-1值的變化常常早于臨床癥狀和影像檢查。CYFRA21-1與良性肺部疾病（肺炎、結核、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫）的鑒別特異性比較好。目前六十八頁\總數七十八頁\編于點小細胞肺癌相關抗原（神經元特異性烯醇化酶，NSE）

NSE被認為是監(jiān)測小細胞肺癌的首選標志物，60-80%的小細胞肺癌患者NSE升高。在緩解期，8096%的患者NSE含量正常，如NSE升高，提示復發(fā)。小細胞肺癌患者首輪化療后24-72小時內，由于腫瘤細胞的分解，NSE呈一過性升高。因此，NSE是監(jiān)測小細胞肺癌療效與病程的有效標志物，并能提供有價值的預后信息。NSE也可作為神經母細胞瘤的標志物，對該病的早期診斷具有較高的臨床應用價值。神經母細胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治療后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的測定對于神經母細胞瘤的監(jiān)測療效和預報復發(fā)均具有重要參考價值，比測定尿液中兒茶酚胺的代謝物更有意義。另外對胺前體攝取脫羧細胞瘤、精原細胞瘤及其它腦腫瘤的診斷也有重要意義。目前六十九頁\總數七十八頁\編于點鱗狀細胞癌抗原（SCC）-1

鱗狀細胞癌抗原(SCC)是一種特異性很好而且是最早用于診斷鱗癌的腫瘤標志物。SCC在正常的鱗狀上皮細胞中抑制細胞調亡和參與鱗狀上皮層的分化，在腫瘤細胞中參與腫瘤的生長，它有助于所有鱗狀上皮細胞起源癌的診斷和監(jiān)測，例如：子宮頸癌、肺癌（非小細胞肺癌）、頭頸部癌、食管癌、鼻咽癌以及外陰部鱗狀細胞癌等。這些腫瘤患者血清中SCC升高，其濃度隨病期的加重而增加。臨床上用于監(jiān)測這些腫瘤的療效、復發(fā)、和轉移以及評價預后。對子宮頸癌有較高的診斷價值：對原發(fā)性宮頸鱗癌敏感性為44%-69%；復發(fā)癌敏感性為67%-100%，特異性90%-96%；其血清學水平與腫瘤發(fā)展、侵犯程度及有否轉移相關。在宮頸癌根治術后SCC濃度顯著下降；可及早提示復發(fā)，50%患者的SCC濃度升高先于臨床診斷復發(fā)2-5個月，它可以作為獨立風險因子加以應用。目前七十頁\總數七十八頁\編于點鱗狀細胞癌抗原（SCC）-2輔助診斷肺鱗癌：肺鱗癌陽性率為46.5%，其水平與腫瘤的進展程度相關，它配合CA125、CYFRA21-1和CEA聯(lián)合檢測可提高肺癌患者診斷的靈敏性。食管鱗癌、鼻咽癌的預測：陽性率隨病情發(fā)展而上升，對于晚期患者,其靈敏性可達73%，聯(lián)合檢測CYFRA21-1和SCC可以提高檢測的靈敏性。III期頭頸部癌陽性率為40%，IV期時陽性率增至60%。其它鱗癌的診斷和監(jiān)測：頭頸癌、外陰癌、膀胱癌、肛管癌、皮膚癌等。目前七十一頁\總數七十八頁\編于點總前列腺特異性抗原

（TPSA）

PSA是前列腺癌的特異性標志物，也是目前公認的唯一具有器官特異性腫瘤