耳聾基因檢測與耳聾一級預(yù)防演示文稿

耳聾基因檢測與耳聾一級預(yù)防演示文稿目前一頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)優(yōu)選耳聾基因檢測與耳聾一級預(yù)防目前二頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)——數(shù)據(jù)來自：第二次（2006年）全國殘疾人抽樣調(diào)查中國耳聾人群龐大耳聾基礎(chǔ)目前三頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)

先天性聽力障礙發(fā)病率：1-3‰

全國每年新增耳聾患兒：2-6萬

先天性聽力障礙－發(fā)病率高每10000新生兒中先天性出生缺陷的發(fā)生率耳聾基礎(chǔ)目前四頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)導(dǎo)致嚴(yán)重后果：語言障礙（十聾九啞）目前無有效治療方法，主要依賴助聽器與人工耳蝸植入等輔助手段影響終生：家庭社會負(fù)擔(dān)沉重每個(gè)聽障患兒增加社會成本約20-50萬元先天性聽力障礙－危害性高耳聾基礎(chǔ)目前五頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)效果依賴早期發(fā)現(xiàn)、早期診治和防控

助聽器驗(yàn)配

人工耳蝸植入先天性聽力障礙－高度可干預(yù)性

言語康復(fù)訓(xùn)練耳聾基礎(chǔ)目前六頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)先天性耳聾防治思路東部地區(qū)中部地區(qū)西部地區(qū)UNHS及干預(yù)網(wǎng)絡(luò)的建立與實(shí)施聾病基因孕前產(chǎn)前篩查降低出生率高危因素篩查及干預(yù)模式的建立與實(shí)施關(guān)口前移重心下移重心下移偏遠(yuǎn)地區(qū)重心下移兒童保健網(wǎng)絡(luò)篩查及干預(yù)耳聾基礎(chǔ)目前七頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)耳聾的病因復(fù)雜：遺傳性病因占主要部分明確的遺傳因素為耳聾的預(yù)防創(chuàng)造條件耳聾基礎(chǔ)目前八頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)非綜合征性耳聾基因>60個(gè)顯性30個(gè)隱性50個(gè)線粒體2個(gè)X-連鎖4個(gè)綜合征性耳聾基因>40個(gè)遺傳性耳聾具高度遺傳異質(zhì)性——HereditaryhearinglossHomepage耳聾基礎(chǔ)目前九頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)常見耳聾基因少，占遺傳因素多《Journaloftranslationalmedicine》:GJB2mutationspectrumin2063Chinesepatientswithnon-syndromichearingimpairment《Americanjournalofmedicalgenetics》:Molecularetiologyofhearingimpairmentassociatedwithnon-syndromicenlargedvestibularaqueductinEastChina.《Americanjournalofhumangenetics》:Maternallyinheritedaminoglycoside-inducedandnonsyndromicdeafnessisassociatedwiththenovelC1494Tmutationinthemitochondrial12SrRNAgeneinalargeChinesefamily.針對常見耳聾基因的一級預(yù)防具有高度可行性常見耳聾基因占遺傳性耳聾50%以上，藥物性耳聾40%以上GJB2（～40%-50%）SLC26A4（～15%-20%）線粒體基因（40%以上藥物性耳聾）

常見耳聾基因檢測目前十頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)基因檢測與婚育指導(dǎo)產(chǎn)前診斷常見耳聾基因篩查常見耳聾基因檢測目前十一頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)聾病基因篩查在北京、上海等重點(diǎn)城市已得到初步開展，篩查技術(shù)成熟GJB2SLC26A4線粒體DNA突變熱點(diǎn)

常見耳聾基因篩查常見聾病基因篩查使先天性聽力障礙的預(yù)防成為可能常見耳聾基因檢測目前十二頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)耳聾基因篩查與預(yù)防模式高危篩查模式目標(biāo)：高危人群（耳聾人群及其親屬等）篩查手段：全序列測定為主（GJB2、SLC26A4和MT-RNR1）篩查時(shí)間：孕前、婚前、戀前普遍篩查模式目標(biāo)：正常聽力人群篩查手段：快速篩查為主，序列測定為輔(GJB2、SLC26A4和MT-RNR1三大基因的熱點(diǎn)突變)篩查時(shí)間：孕前或孕早期

常見耳聾基因檢測目前十三頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)耳聾基因高危篩查試點(diǎn)及合作單位：上海市長寧區(qū)殘聯(lián)會員常見耳聾基因檢測目前十四頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)GJB2雙等位基因突變（29.5%）SLC26A4雙等位基因突變（14.1%）線粒體基因突變（6.0%）原因不明：（50.3%)常見耳聾基因突變檢出比例：49.7%耳聾基因高危篩查N>200例常見耳聾基因檢測目前十五頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)耳聾基因高危篩查優(yōu)缺點(diǎn)分析常見耳聾基因檢測目前十六頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)耳聾基因普遍篩查育齡或孕早期女性隱性基因突變攜帶者配偶基因芯片篩查耳聾基因芯片篩查夫婦雙方均為同證基因突變攜帶者線粒體A1555G突變產(chǎn)前基因診斷遺傳咨詢藥物性耳聾遺傳咨詢常見耳聾基因檢測目前十七頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)有效檢測樣本（懷孕早期孕婦）：3056例孕婦中攜帶耳聾基因突變160例，占總樣本的5.23%。攜帶者自身均聽力正常，157例無家族史，3例MT突變孕婦家族多人有藥物性聾病史。MT突變7例，對母系成員進(jìn)行氨基糖苷類抗生素藥物預(yù)警，以避免藥物性耳聾全序列檢測非MT突變的陽性孕婦配偶124例，13家庭具隱性遺傳性耳聾生育風(fēng)險(xiǎn)，5例進(jìn)行了產(chǎn)前診斷，1例胎兒為p.V37I/c.235delC復(fù)合雜合，其余為突變攜帶或野生型。耳聾基因普遍篩查常見耳聾基因檢測目前十八頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)耳聾基因普遍篩查優(yōu)缺點(diǎn)分析常見耳聾基因檢測目前十九頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)

AaAa

AA父母正常，孩子耳聾

“隱性遺傳”耳聾基因診斷與遺傳咨詢實(shí)例？孕早期羊水穿刺產(chǎn)前基因診斷

AA

(25%)Aa(50%)aa(25%)產(chǎn)前基因診斷可有效預(yù)防隱性遺傳性耳聾的再生育風(fēng)險(xiǎn)耳聾遺傳咨詢目前二十頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)父母耳聾，孩子個(gè)個(gè)耳聾

同證婚配：后代100%會耳聾耳聾基因診斷與遺傳咨詢實(shí)例聾人婚前進(jìn)行耳聾基因檢查，可避免同證婚配的出現(xiàn)

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AA

AA

AA

AA耳聾遺傳咨詢目前二十一頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)AA;bbaa;BB

父母耳聾，孩子正常

Aa;Bb“多基因遺傳”?攜帶不同隱性耳聾基因突變的聾人夫婦可生育正常聽力的孩子耳聾基因診斷與遺傳咨詢實(shí)例耳聾遺傳咨詢目前二十二頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)？Bb正常人群中耳聾基因突變攜帶率(Bb)為5%耳聾基因診斷可為遺傳性耳聾高危人群提供生育風(fēng)險(xiǎn)評估及預(yù)防BBBbBbBb耳聾基因診斷與遺傳咨詢實(shí)例耳聾遺傳咨詢目前二十三頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)

C

C“線粒體基因母系遺傳”?攜帶線粒體耳聾基因突變的人群通過指導(dǎo)可避免藥物性耳聾的發(fā)生耳聾基因診斷與遺傳咨詢實(shí)例耳聾遺傳咨詢目前二十四頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)耳聾基因遺傳咨詢與診斷

了解病因，幫助確診預(yù)防下一代聾病的發(fā)生預(yù)防親屬或下一代藥物性耳聾的可能耳聾遺傳咨詢目前二十五頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)罕見已知耳聾基因檢測

非常見耳聾基因致病患者的分子病因罕見已知耳聾基因致病？罕見已知耳聾基因眾多，如何檢測？罕見耳聾基因檢測目前二十六頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)本研究所檢測的79個(gè)耳聾基因常見的耳聾致病基因：Sanger測序罕見耳聾基因檢測：定向捕獲二代測序可行性分析：OtoSCOPE?芯片（54個(gè)已知耳聾基因，2010年，UniversityofIowa）79個(gè)已知耳聾基因的二代測序（本研究）2010年二代測序首次應(yīng)用于已知耳聾基因檢測適宜的檢測技術(shù)罕見已知耳聾基因檢測罕見耳聾基因檢測目前二十七頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)總樣本量：183例經(jīng)濟(jì)高效的檢測方案檢測方案（二步法）第一步：常見耳聾基因Sanger測序（所有樣本）第二步：79個(gè)耳聾基因二代測序（排除常見耳聾基因致病樣本）二步法優(yōu)點(diǎn)：節(jié)約二代測序樣本數(shù)量罕見已知耳聾基因檢測罕見耳聾基因檢測目前二十八頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)79個(gè)已知耳聾基因病因構(gòu)成圖常見耳聾基因突變：35.5%GJB2:19.7%SLC26A4：12.0%MT-RNR1:3.8%罕見耳聾基因突變：15.8%罕見已知耳聾基因病因構(gòu)成：15.8%罕見已知耳聾基因檢測罕見耳聾基因檢測目前二十九頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)罕見耳聾基因的異質(zhì)性強(qiáng)罕見基因突變分布圖致病突變廣泛分布于15個(gè)基因中Novelmutation91.8%(45/49)Reportedmutation:8.2%（4/49)新發(fā)突變占絕大多數(shù)致病突變是否報(bào)道分布圖OrphanetJournalofRareDiseases

2013,

8:85罕見已知耳聾基因檢測罕見耳聾基因檢測目前三十頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)新耳聾基因克隆與發(fā)現(xiàn)

所有已知耳聾基因檢測后都為陰性新耳聾基因致??？已知耳聾基因非編碼區(qū)致??？已知耳聾基因大片段缺失？……新耳聾基因克隆目前三十一頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)遺傳性耳聾家系連鎖分析遺傳標(biāo)記基因型分離表型分離基因型-表型共分離耳聾基因的定位克隆新耳聾基因克隆目前三十二頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)外顯子捕獲/二代測序

二代測序耳聾基因定向外顯子捕獲/測序平臺排除已知耳聾基因增加克隆新耳聾基因的把握新耳聾基因克隆目前三十三頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)Genome-WideLinkageAnalysisPerformedin9affectedand9unaffected(>35yrs)新耳聾基因克隆目前三十四頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)候選區(qū)域新耳聾基因克隆目前三十五頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)Genome-WideLinkageAnalysis9affectedand8unaffected

IlluminaOmniZhongHuaBeadChip(900,015SNPs)

Chr16p13kgp1005458-kgp2546988(2.1Mb)

MaxiumLOD=3.8OverlappedwithDFNB86interval新耳聾基因克隆目前三十六頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)WholeExomeSequencing3affectedand2unaffected

新耳聾基因克隆目前三十七頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)WholeExomeSequencingCandidatevariants:non-synonymousvariants(missense,nonsense,splicingsite,indels,etc)withallelefrequencies≤0.001

II-3III-9III-7III-5III-11II-3,III-7,III-9:Affected

III-5,III-11:Unaffected新耳聾基因克隆目前三十八頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)WholeExomeSequencingConfirmedbySangersequencinginallfamilymembers新耳聾基因克隆目前三十九頁\總數(shù)四十二頁\編于十七點(diǎn)Genome-WideLinkageAnalysis9affectedand8unaffected

IlluminaOmniZhongHuaBeadChip(900,015SNPs)

Chr16p13kgp1005458-kgp2546988(2.1Mb,1