050107腎性骨病基礎(chǔ)知識

050107腎性骨病基礎(chǔ)知識第一頁，共58頁。羅蓋全產(chǎn)品培訓(xùn)（腎性骨?。┘膊”尘爸R羅蓋全的臨床應(yīng)用羅蓋全腎科市場現(xiàn)狀羅蓋全腎科推廣策略第二頁，共58頁。疾病背景知識-腎性骨病腎性骨病的定義、分類腎性骨病的病因及發(fā)病機(jī)理腎性骨病的臨床表現(xiàn)腎性骨病的診斷腎性骨病(甲旁亢SHPT骨病)的處理原則第三頁，共58頁。腎性骨病又稱腎性骨營養(yǎng)不良

（RenalOsteodystrophyROD)

是指發(fā)生于慢性腎衰（CRF）時(shí)的代謝性骨病

是長期代謝紊亂導(dǎo)致骨重塑異常的復(fù)雜結(jié)果。當(dāng)GFR下降50%時(shí)，已有50%CRF患者可出現(xiàn)ROD。

當(dāng)進(jìn)入透析階段，幾乎100%患者均有RODROD包括了一系列異常的骨重塑過程，最終導(dǎo)致各型骨病。第四頁，共58頁。腎性骨病-分類高轉(zhuǎn)化骨病又稱甲旁亢骨病，主要以甲狀旁腺分泌亢進(jìn)及骨形成增加為特征，其骨細(xì)胞增生活躍，骨轉(zhuǎn)化率增高。低轉(zhuǎn)化骨病包括軟骨病和動力缺陷性骨病，其特點(diǎn)是骨轉(zhuǎn)化率和礦化率均降低。

混合性骨病由甲旁亢和礦化缺陷引起，骨形成率可正?；蚪档?，交織骨樣組織與板層骨樣組織共存，總骨量變化不定。第五頁，共58頁。腎臟病變GFR1α羥化酶活性腎小管排PO43-1，25（OH）2D3

血PO43-腸道鈣吸收

血Ca骨礦化不良PTH骨軟化病繼發(fā)性甲旁亢動員骨Ca入血腎性骨營養(yǎng)不良腎性骨病-病因及發(fā)病機(jī)理維生素D代謝異常磷酸鹽代謝異常第六頁，共58頁。腎性骨病-臨床表現(xiàn)軟骨病

骨疼痛，肌無力纖維性骨炎

自發(fā)性骨痛，PTH持續(xù)升高皮膚搔癢

皮內(nèi)鈣沉積，尿毒癥毒素遷徙性鈣化

鈣磷乘積>70第七頁，共58頁。腎性骨病-臨床表現(xiàn)血鈣：血鈣濃度在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常，而在低轉(zhuǎn)化骨病中則正常或正常偏高。血磷：晚期腎衰患者的血磷升高。血堿性磷酸酶：包括總血堿性磷酸酶和骨特異性血堿性磷酸酶兩種，前者主要反映骨骼與肝臟堿性磷酸酶的活性，在高轉(zhuǎn)化和混合性骨病中明顯升高，低轉(zhuǎn)化骨病患者多正常，但易受肝功能影響。后者由成骨細(xì)胞分泌，在骨形成和骨礦化過程中發(fā)揮重要作用，對診斷各型骨病具有很高的價(jià)值。血清骨鈣素：反應(yīng)成骨細(xì)胞活性；血PTH：全段PTH分泌后分解成氨基（N）端和羧基（C）端片段，測定N端片段比測定C端對診斷甲旁亢骨病意義更大。血1.25-(OH)2D3：腎衰時(shí)血1.25-(OH)2D3濃度下降。第八頁，共58頁。腎性骨病-診斷慢性腎衰患者合并骨痛等臨床癥狀血液檢查低鈣高磷iPTHAKPX-線檢查骨活檢第九頁，共58頁。腎性骨病-自然病程透析前骨?。和肝銮澳I性骨病主要類型是混合性骨病，并且甲旁亢骨病是腎性骨病的最早表現(xiàn)之一。

血液透析腎性骨病隨血液透析而加重，嚴(yán)重骨病的發(fā)生率隨血透時(shí)間延長而增高。長期血透患者混合性骨病發(fā)生率為45-80%，甲旁亢骨病發(fā)生率為5-30%，低轉(zhuǎn)化骨病為5-25%。

持續(xù)性非臥床性腹膜透析持續(xù)性非臥床性腹膜透析與血液透析在骨病的演化方面無顯著差異。

腎臟移植腎移植成功后骨病的表現(xiàn)有賴于移植前的骨代謝狀態(tài)，移植及其治療造成的新因素。

第十頁，共58頁。甲旁亢（SHPT）骨病的處理原則控制血磷維持血鈣在正常水平，減少鈣磷，防止高血鈣控制甲狀旁腺過度增生與分泌－VitD3的合理使用甲狀旁腺手術(shù)切除與局部注射治療第十一頁，共58頁。腎性骨病-治療原則第十二頁，共58頁。降低血磷1、限制飲食中磷的攝入：每日攝入量控制于800-1000mg以內(nèi)2、磷的結(jié)合劑的使用：主要用于飲食限磷仍不能控制血磷在靶目標(biāo)范圍者含鈣的磷結(jié)合劑，如碳酸鈣、醋酸鈣等，并于餐中服用，以最大程度發(fā)揮降血磷的作用。（為防止高血鈣，由含鈣的磷結(jié)合劑提供的總鈣量不應(yīng)超過1500mg，包含飲食在內(nèi)的總鈣攝入量應(yīng)低于2000mg。）有高血鈣時(shí)應(yīng)停用如含鈣的磷結(jié)合劑，有條件可選擇不含鈣的磷結(jié)合劑，如Renagel（SevelamerHCL），碳酸鑭等。如上述措施及充分透析仍然有嚴(yán)重的高血磷（>7mg/dl）,可短期（3－4周）使用含鋁的磷結(jié)合劑，然后改用其它制劑。3、充分透析：增加透析對磷的清除，有助于控制透析間期的血磷水平。第十三頁，共58頁。糾正低血鈣，減少鈣負(fù)荷，防止高血鈣低血鈣補(bǔ)充含鈣制劑VitD3相對高的含鈣透析液高血鈣：

當(dāng)血鈣>10.5mg/dl（2.62mmol/L）時(shí)需治療減少鈣鹽攝入減少與停用含鈣制劑減少與停用活性VitD制劑使用低鈣透析液（1.25mmol/L）第十四頁，共58頁?；钚跃S生素D的合理應(yīng)用SHPT應(yīng)早期監(jiān)測，早期治療CKD的不同分期，對PTH有不同的目標(biāo)范圍，要選用不同的治療方法。以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標(biāo)范圍，避免不良反應(yīng)。第十五頁，共58頁。HOOHCH2CH3CH3HCH3CH3OH251羅蓋全?的化學(xué)結(jié)構(gòu)（-）維生素D的來源化學(xué)成分：1,25(OH)2D3通用名：骨化三醇分子式：C27H44O3分子量：416,65第十六頁，共58頁。維生素D的來源第十七頁，共58頁。羅蓋全____化學(xué)結(jié)構(gòu)帶來的優(yōu)勢羅蓋全無須肝腎羥化激活，是活性最高的維生素D31,25(OH)2D31,25(OH)2D3（羅蓋全）1,25(OH)2D31,25(OH)2D325羥化酶1α羥化酶1α,(OH)

D3普通VitD325-(OH)D3第十八頁，共58頁。

吸收（二）羅蓋全?—藥代動力學(xué)特性口服后很快被吸收,2-6小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值,7小時(shí)后尿鈣水平增高9-10小時(shí)1,24,25(OH)2D3

,其他經(jīng)肝腎雙線排泄80%從肝、膽汁及腸道中排出20%從腎臟排出

半衰期

代謝產(chǎn)物

排泄第十九頁，共58頁。羅蓋全?—藥代動力學(xué)特性6例健康人先后口服相同劑量羅蓋全與1α-(OH)

D3后藥代動力學(xué)比較

●羅蓋全4.0ug,po▽1α-(OH)

D34.0ug,po羅蓋全用藥2小時(shí)即迅速達(dá)到血藥濃度值峰，起效迅速，快速達(dá)到最低有效濃度半衰期短，若出現(xiàn)高鈣情況，停藥后很快緩解，安全可靠1α-(OH)

D3轉(zhuǎn)化成1,25(OH)2D3的生物轉(zhuǎn)化率僅為40%h第二十頁，共58頁。1，25（OH）2D3對SHPT治療作用機(jī)制直接作用降低PTH的基因轉(zhuǎn)錄，抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖，直接抑制PTH合成與分泌增加甲狀旁腺維生素D受體數(shù)，增加甲狀旁腺對鈣的敏感性，恢復(fù)鈣調(diào)定點(diǎn)正常間接作用

促進(jìn)腸鈣吸收，糾正低鈣血癥，反饋抑制PTH分泌對骨作用

作用于骨骼的VDR，增加其數(shù)目與敏感性，改善骨骼對PTH的抵抗，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨形成，有效緩解骨痛第二十一頁，共58頁。

CKD3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標(biāo)范圍

（3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml）治療前糾正鈣、磷水平異常，使CaXP<55mg2/dl2

非腎功能迅速惡化及不愿隨訪的患者適應(yīng)癥第二十二頁，共58頁。目標(biāo)范圍分期

PTH目標(biāo)范圍鈣、磷維持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根據(jù)CKD的不同分期，要求PTH維持相應(yīng)目標(biāo)范圍，同時(shí)血Ca、P維持相應(yīng)的正常水平*血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn)矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(0.4-白蛋白濃度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳。鈣磷乘積：Ca×P<55mg2/dL22/L2)第二十三頁，共58頁。監(jiān)測分期監(jiān)測頻率PTHCaP3、4期6月內(nèi)至少1次/3月6月后1次/3月3月內(nèi)1次/月3月后1次/3月3月內(nèi)1次/月3月后1次/3月5期3月內(nèi)至少1次/月3月后1次/3月1月內(nèi)1次/2周1月后1次/月1月內(nèi)1次/2周1月后1次/月第二十四頁，共58頁。1,25(OH)2D3應(yīng)用時(shí)常見副作用與對策副作用：

高鈣血癥及轉(zhuǎn)移性鈣化。1,25(OH)2D3應(yīng)用不當(dāng)使iPTH過度抑制，則可能導(dǎo)致動力缺失型骨病發(fā)生增多。第二十五頁，共58頁。1,25(OH)2D3應(yīng)用時(shí)常見副作用與對策對策：嚴(yán)密監(jiān)測血Ca、P、iPTH若有血磷升高，首先積極降磷；如有可能，建議使用不含鈣的磷結(jié)合劑建議1,25(OH)2D3于夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時(shí)給藥出現(xiàn)高血鈣時(shí)，可停用含鈣制劑，并使用低鈣透析液透析（1.25mmol/L）；嚴(yán)重高血鈣時(shí)應(yīng)減少1,25(OH)2D3的用量或停用，待血鈣恢復(fù)正常再重新開始使用。

5期CKD患者PTH不宜抑制過低，應(yīng)維持在150－300pg/ml為宜。第二十六頁，共58頁。甲狀旁腺切除甲狀旁腺切除至今仍然是治療重度甲旁亢伴結(jié)節(jié)性增生的有效手段，主要包括藥物性切除和手術(shù)切除第二十七頁，共58頁。羅蓋全的臨床應(yīng)用第二十八頁，共58頁。使用方法（1）小劑量持續(xù)療法： 主要適用于輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug，每天1次，口服劑量調(diào)整：若能使iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的25-50%，甚至隔日服用。并根據(jù)iPTH水平，不斷逐漸調(diào)整劑量，避免iPTH水平的過度下降及反跳，直至以最小劑量維持PTH在目標(biāo)范圍如果iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%，治療4－8周后iPTH仍無下降，可繼續(xù)加大劑量或改用沖擊療法。第二十九頁，共58頁。羅蓋全小劑量持續(xù)療法的療效評價(jià)(1)OlafurS.etal.KidneyInternational2000,57:282-29231名中度繼發(fā)性甲旁亢患者隨機(jī)分為兩組，羅蓋全組（0.5-0.7ug/d）20人，對照組（碳酸鈣組5.8-18g/d）11人，10月后比較兩組的血清PTH及血鈣水平羅蓋全常規(guī)治療3月后，血iPTH水平顯著下降，接近正常范圍，而且維持療效至10月后，同時(shí)，羅蓋全組的血清鈣變化水平與碳酸鈣組無顯著差異結(jié)論：羅蓋全能有效控制甲旁亢，安全性良好第三十頁，共58頁。羅蓋全---小劑量持續(xù)療法的療效評價(jià)(2)結(jié)果：常規(guī)劑量羅蓋全可顯著降低腎性骨病的特異性骨組織學(xué)表現(xiàn)—交織骨（纖維化骨）形成LaurenceRI.etal.KidneyInt1989;35:661-669

目的：評價(jià)羅蓋全對腎性骨病患者的骨組織學(xué)影響方法：16名腎性骨病患者（Ccr20-60ml/min）隨機(jī)分為羅蓋全組（0.25-0.5ug/日）和安慰劑組。一年后比較兩組患者的骨組織學(xué)指標(biāo)。第三十一頁，共58頁。羅蓋全---小劑量持續(xù)療法

結(jié)論：顯著降低甲狀旁腺素 顯著降低特異性骨組織表現(xiàn)顯著增加骨密度無明顯高鈣血癥出現(xiàn)

推薦常規(guī)劑量羅蓋全作為血透病人常規(guī)用藥第三十二頁，共58頁。羅蓋全透析前的早期治療1998年11月，美國FDA正式批準(zhǔn)羅蓋全用于透析前患者的治療韓國在2000年獲得正式批準(zhǔn)哥倫比亞和菲律賓在2001年獲得批準(zhǔn)歐洲和南美在2002年獲得批準(zhǔn)第三十三頁，共58頁。羅蓋全透析前的早期治療原因：

1、腎性骨病的病理改變發(fā)生早，當(dāng)GFR為50-80ml/min時(shí)，已經(jīng)有可能發(fā)生PTH增高當(dāng)GFR下降50%時(shí)，即已有50%的病人有腎性骨病2、早期的骨病，繼發(fā)性甲旁亢是關(guān)鍵因素3、早期的病變有延緩發(fā)生或逆轉(zhuǎn)的可能第三十四頁，共58頁。羅蓋全透析前早期應(yīng)用的療效低劑量羅蓋全與安慰劑對透析前CRF的早期治療對比對30位未進(jìn)入透析的CRF患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照研究患者Scr>180umol/LPTH：平均為1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml)患者被隨機(jī)分配接受羅蓋全或安慰劑羅蓋全：0.25ug-0.5ug/天觀察８個(gè)月定期檢測：Ca，P，AKP，PTH，骨組織學(xué)指標(biāo)及腎功能等NordalKP,DahlE.JClinEndocrinolMetab1988;67(5):929-936第三十五頁，共58頁。血清Ca，PTH，AKP和P濃度變化羅蓋全組安慰劑組參考范圍起始結(jié)束起始結(jié)束Ca(mmol/l)2.2-2.62.30(2.20-2.40)2.50(2.40-2.63)2.40(2.30-2.40)2.30(2.51-2.33)a,bPTH(ug/L)﹤0.601.33(0.54-2.39)0.98(0.43-1.97)a0.94(0.63-1.58)1.37(1.06-2.61)aAKP(U/L)60-180201(151-297)155(140-200)c209(142-351)200(127-291)dP(mmol/L)0.8-1.61.60(1.38-1.73)1.60(1.38-1.90)1.40(1.25-1.73)1.40(1.20-1.70)結(jié)果a,c:p﹤0.01,每組起始與結(jié)束值比較；b,c:p﹤0.01,比較羅蓋全組結(jié)束時(shí)相應(yīng)值第三十六頁，共58頁。骨活檢組織學(xué)變化安慰劑組：任何骨指標(biāo)無改善，且所有病例骨內(nèi)纖維化更明顯羅蓋全組：骨內(nèi)膜纖維化指數(shù)、骨形成、骨重吸收指標(biāo)均有改善骨礦化指標(biāo)（四環(huán)素?zé)晒鈳В┰鰪?qiáng)類骨質(zhì)容量減少，骨密度增加

未見無力型骨病發(fā)生結(jié)論在密切監(jiān)控血清鈣的情況下，低劑量羅蓋全能保持或恢復(fù)透析前CRF患者的骨代謝而對腎功能無損害效應(yīng)第三十七頁，共58頁。透析前早期羅蓋全治療對移植前后腎性骨病的影響目的評價(jià)羅蓋全在腎衰患者透析前早期應(yīng)用的臨床價(jià)值方法入選者為30名同卵雙生腎衰患者分為兩組，共分三個(gè)階段治療第一階段為隨機(jī)對照研究，分別給予羅蓋全ug/日和安慰劑治療第二階段為對照研究結(jié)束后直到移植開始，均給予羅蓋全治療，給藥總量分別為224ug和165ug第三階段為移植后隨訪階段，兩組均停止接受羅蓋全治療研究期間分別檢測各時(shí)期的血鈣、PTH及骨內(nèi)纖維化評分DahlE.etal.JournalofInternalMedicine1996;239:537-540第三十八頁，共58頁。結(jié)果（1）透析前早期應(yīng)用羅蓋全治療，顯著緩和腎衰患者的高甲狀旁腺激素水平早期接受羅蓋全治療組，相對于較晚開始羅蓋全治療組，PTH得到顯著緩和并維持在正常范圍，且療效可持續(xù)至移植后DahlE.etal.JournalofInternalMedicine1996;239:537-540第三十九頁，共58頁。結(jié)果（2）透析前早期應(yīng)用羅蓋全治療，顯著緩和腎衰患者骨內(nèi)異常纖維化征象早期接受羅蓋全治療組，骨內(nèi)纖維化評分低于早期未接受羅蓋全治療組，且療效持續(xù)至移植后DahlE.etal.JournalofInternalMedicine1996;239:537-540第四十頁，共58頁。結(jié)果（3）透析前早期應(yīng)用羅蓋全，治療過程無高鈣血癥發(fā)生，血鈣水平穩(wěn)定在正常范圍

結(jié)論：透析前及早應(yīng)用羅蓋全治療，可有效緩解腎衰患者的高甲狀旁腺素水平和骨內(nèi)異常纖維化征象，有效改善移植前骨病，并且療效持續(xù)至移植后，整個(gè)治療過程中無高鈣血癥發(fā)生DahlE.etal.JournalofInternalMedicine1996;239:537-540第四十一頁，共58頁。羅蓋全透析前早期應(yīng)用的療效

有效抑制甲旁亢有效緩解骨內(nèi)異常纖維化，有助于骨礦化，增加BMD無明顯高鈣血癥不顯著影響腎功能慢性腎衰患者透析前早期應(yīng)用羅蓋全，療效更持久，但需嚴(yán)密監(jiān)測PTH，避免PTH過度抑制而誘發(fā)ABD。第四十二頁，共58頁。使用方法（2）大劑量間歇療法（沖擊療法）：

－主要適用于中重度繼發(fā)性甲旁亢患者

用法：PTH300-600pg/ml,每次0.5－1.5ug,每周2－3次，口服PTH600-1000pg/ml,每次1－4ug，每周2－3次，口服PTH>1000pg/ml,每次3－7ug，每周2－3次，口服劑量調(diào)整：如果經(jīng)治療4－8周后，PTH水平?jīng)]有明顯下降，則每周劑量增加25－50%；一旦PTH降到目標(biāo)范圍，劑量減少25－50％，并根據(jù)PTH水平，不斷逐漸調(diào)整劑量。最終選擇最小的劑量間斷或持續(xù)給藥，維持PTH在目標(biāo)范圍第四十三頁，共58頁。羅蓋全沖擊療法的生物利用度第四十四頁，共58頁。羅蓋全沖擊療法的療效（1）第1月第2月第3月目的：對比常規(guī)劑量（0.25ug/天）與兩種沖擊劑量（2ug每周2次，4ug每周2次）對繼發(fā)性甲旁亢的療效結(jié)論：羅蓋全沖擊療法緩和iPTH過度分泌的療效更顯著杜學(xué)海等，腎臟病與透析腎移植雜志1998，7（3），230-234第四十五頁，共58頁。羅蓋全沖擊療法的療效（2）羅蓋全沖擊療法使增生的甲狀旁腺明顯縮小Fukagawaetal.Nephron1994;Vol68:221-228第四十六頁，共58頁。羅蓋全沖擊療法的安全性（1）沖擊治療組常規(guī)治療組LindLetalnephron1998;48:29SharonMM.etDialTransplant1998;13:1234-1241

結(jié)論：大劑量沖擊療法并不明顯引起高鈣血癥的發(fā)生率增加，其原因與羅蓋全的半衰期短，無充足時(shí)間使腸道鈣吸收增加有關(guān)目的：比較羅蓋全大劑量沖擊療法與常規(guī)療法的高鈣血癥發(fā)生率方法：隨機(jī)抽取18名有繼發(fā)性甲旁亢的透析病人，分為兩組沖擊治療組（羅蓋全3.0ug,Biw,n=10),常規(guī)治療組（羅蓋全0.75ug,Biw,n=8)結(jié)果：第四十七頁，共58頁。羅蓋全沖擊療法的安全性（2）PanichiV.etal.ClinicalNephrology1998;49(4):245-250

羅蓋全沖擊療法不顯著影響血磷目的：比較羅蓋全大劑量沖擊療法對血磷及腎功能的影響方法：30名腎衰患者隨機(jī)分為兩組，常規(guī)治療組（羅蓋全0.5ug,qd,n=15），沖擊治療組（羅蓋全2.0ug,Biw,n=15），比較兩組治療前后的血清磷酸鹽及肌酐清除率水平?jīng)_擊治療組常規(guī)治療組結(jié)論：羅蓋全沖擊治療對血磷和腎功能無顯著影響，提示安全性良好第四十八頁，共58頁。注意事項(xiàng)頑固性癥狀或iPTH>300-500pg/ml時(shí)，及時(shí)用沖擊療法用磷結(jié)合劑，控制血磷在mmol/l以下監(jiān)測血鈣濃度，當(dāng)血鈣mg/dl時(shí)，停用羅蓋全,待血鈣恢復(fù)正常后，調(diào)整劑量重新開始使用。甲狀旁腺增生過大或結(jié)節(jié)增生時(shí)，首先局部酒精