16-第十六章-甾體激素藥物

16-第十六章-甾體激素藥物第一頁(yè)，共65頁(yè)。甾體甾體是一類(lèi)含有環(huán)戊烷并多氫菲母核結(jié)構(gòu)的化合物，其母核的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是由三個(gè)六元環(huán)脂烴和一個(gè)五元脂環(huán)并環(huán)構(gòu)成，分別命名為A環(huán)、B環(huán)、C環(huán)和D環(huán)。第二頁(yè)，共65頁(yè)。甾體激素甾體激素是指含有甾體母核結(jié)構(gòu)的激素。是維持生命，調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝、細(xì)胞發(fā)育分化、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生殖的重要的活性物質(zhì)。治療多種疾病，并且也是計(jì)劃生育及免疫抑制等不可缺少的藥物。雌甾烷雄甾烷孕甾烷第三頁(yè)，共65頁(yè)。甾體激素分類(lèi)性激素雄激素雌激素孕激素皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素第四頁(yè)，共65頁(yè)。甾體激素結(jié)構(gòu)反-反-反、順-反-反、順-反-順式與環(huán)平面垂直的鍵稱為直立鍵或a鍵與環(huán)平面夾角較小即平行的鍵稱為平伏鍵或e鍵環(huán)平面以上的取代基稱位取代，環(huán)平面以下的取代基稱為位取代第五頁(yè)，共65頁(yè)。甾體激素受體作用機(jī)制——甾體激素——未占據(jù)受體第六頁(yè)，共65頁(yè)。甾體藥物的發(fā)展概況替補(bǔ)治療：雌激素、雄激素和孕激素。1949年發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及可的松能有效地治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，應(yīng)用領(lǐng)域擴(kuò)大至皮膚病、過(guò)敏性哮喘等變態(tài)反應(yīng)疾病、器官移植，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)許多皮質(zhì)激素新藥。1950s-1960s，開(kāi)發(fā)甾體避孕藥，是人類(lèi)生育控制的劃時(shí)代成就，促使孕激素化學(xué)的深入研究。1980s，開(kāi)發(fā)孕激素受體拮抗劑，抗早孕藥物出現(xiàn)。第七頁(yè)，共65頁(yè)。第一節(jié)

雌激素及雌激素受體調(diào)控劑雌激素（Estrogen）是最早被人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的甾體類(lèi)激素，主要由卵巢卵泡和胎盤(pán)合成，其分泌和功能上以雌二醇為主。雌激素在人體的作用很廣，不僅有促進(jìn)女性生殖器官的生理作用，并對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、機(jī)體的代謝、骨骼的生長(zhǎng)和成熟等方面均有影響。第八頁(yè)，共65頁(yè)。雌激素受體雌激素受體（EstrogenReceptor,ER）屬于核受體超家族成員，為一種配體（雌激素）依賴的轉(zhuǎn)錄因子。雌激素的多方面作用是通過(guò)雌激素受體調(diào)節(jié)的，因此雌激素受體是重要的藥理靶標(biāo)。雌激素受體與藥物作用口袋第九頁(yè)，共65頁(yè)。甾體雌激素雌酮雌二醇雌三醇促進(jìn)雌性附性器官及副性征的發(fā)育和維持；最早被發(fā)現(xiàn)的甾體激素；1923年從卵巢提取物中發(fā)現(xiàn)；屬于A環(huán)芳香類(lèi)甾體化合物。第十頁(yè)，共65頁(yè)。甾體雌激素雌二醇（Estradiol）雌甾‐1,3,5（10）‐三烯‐3,17β‐二醇[(17β)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol]。經(jīng)皮膚、粘膜、肌肉和胃腸道等途徑吸收，口服后在肝臟迅速代謝失活。代謝途徑：第十一頁(yè)，共65頁(yè)。甾體雌激素雌二醇的改造炔雌醇炔雌醚尼爾雌醇苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇第十二頁(yè)，共65頁(yè)。非甾體雌性激素結(jié)構(gòu)特征：二苯乙烯類(lèi)化合物己烯雌酚（Diethylstilbestrol）活性假說(shuō)：一個(gè)大體積剛性和惰性的雌二醇母環(huán)上，兩端的兩個(gè)能形成氫鍵的基團(tuán)（酮基、酚性或醇性羥基）間的距離應(yīng)是1.45nm，只有符合這樣的條件才具有雌激素活性。順式己烯雌酚反式己烯雌酚雌二醇第十三頁(yè)，共65頁(yè)。非甾體雌性激素己烯雌酚的合成：安息香縮合、Grignard加成第十四頁(yè)，共65頁(yè)。雌激素受體調(diào)控劑雌激素受體調(diào)控劑作用：調(diào)節(jié)雌激素水平糾正生育過(guò)程、治療婦女更年期的某些疾病和雌激素依賴的腫瘤雌激素受體調(diào)控劑分類(lèi)：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SelectiveEstrogenReceptorModulators,SERMs）選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SelectiveEstrogenReceptorDownregulators,SERDs）芳構(gòu)化酶抑制劑（Aromataseinhibitors）第十五頁(yè)，共65頁(yè)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SelectiveEstrogenReceptorModulators,SERMs)

雌激素受體具有兩種亞型ERα，ERβ，其分布和作用不同。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是一類(lèi)能夠激動(dòng)或拮抗雌激素受體的化合物，他們能選擇性地作用于某些特定組織的雌激素受體從而達(dá)到更好的治療效果。構(gòu)效關(guān)系第十六頁(yè)，共65頁(yè)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑枸櫞酸氯米芬他莫昔芬雷洛昔芬第十七頁(yè)，共65頁(yè)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑枸櫞酸他莫昔芬（ClomifeneCitrate）

(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺的枸櫞酸鹽本品遇光不穩(wěn)定，對(duì)紫外光敏感，特別在溶液狀態(tài)時(shí)，光解產(chǎn)物為E-型異構(gòu)體和兩種異構(gòu)體環(huán)合而成的菲。第十八頁(yè)，共65頁(yè)?！八舴抑浮?折桂美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年度大獎(jiǎng)V.

Craig

Jordan博士——美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)2008年會(huì)最高學(xué)術(shù)獎(jiǎng)David

A.

Karnofsky紀(jì)念獎(jiǎng)獲得者。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑第十九頁(yè)，共65頁(yè)。他莫昔芬有兩種類(lèi)型的結(jié)構(gòu)修飾：在相當(dāng)于甾體母核A環(huán)的苯環(huán)上取代改變或移去二甲氨基乙氧基側(cè)鏈。這兩種修飾對(duì)他莫昔芬與受體的親和力產(chǎn)生影響對(duì)乳腺的雌激素受體親和力較大，主要用于治療乳腺癌。與雌激素受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，形成受體復(fù)合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑第二十頁(yè)，共65頁(yè)。選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SelectiveEstrogenReceptorDownregulators,SERDs）

選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERDs）是一類(lèi)新型的具有很強(qiáng)拮抗性能和抑制雌激素受體陽(yáng)性（ER+）耐藥性乳腺癌細(xì)胞的化合物。氟維司群第二十一頁(yè)，共65頁(yè)。選擇性雌激素受體下調(diào)劑氟維司群作用特點(diǎn)本品與他莫昔芬不同，不具有部分雌激素受體激動(dòng)作用，其作用特點(diǎn)是和ER高度結(jié)合后，使ER的螺旋12缺少穩(wěn)定定位，雌激素受體的配體依賴性轉(zhuǎn)激活功能域因此無(wú)法發(fā)揮作用，ER信號(hào)傳導(dǎo)通路被阻斷，從而迅速下調(diào)和降解腫瘤ER，同時(shí)也使孕激素受體的表達(dá)水平明顯下調(diào)。其長(zhǎng)的7α側(cè)鏈取代基是控制其與ER結(jié)合模式并導(dǎo)致后者降解的主要因素。ERβ-LBD與純粹拮抗劑ICI164,384復(fù)合物結(jié)構(gòu)。絲帶分別表示從側(cè)面（圖a）和末端（圖b）觀察結(jié)合配體的雌激素受體β配體結(jié)合域（ERβ-LBD）的結(jié)構(gòu)。圖a和圖b沿垂直軸呈90度關(guān)系。ICI在圖中的空間填充是按照不同原子標(biāo)有不同顏色進(jìn)行的。螺旋鏈按H1-H11標(biāo)出，虛線部分表示結(jié)構(gòu)中未進(jìn)行模型化的部分。（圖c）配體ICI(綠色),E2(青色),和

RAL(紫色)的立體結(jié)合模型。

第二十二頁(yè)，共65頁(yè)。芳構(gòu)化酶抑制劑芳構(gòu)化酶屬細(xì)胞色素P-450酶系中的一員，又稱細(xì)胞色素P-450單加氧酶，可將雄烯二酮和睪丸酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇，是雌激素生物合成的關(guān)鍵酶。甾體芳構(gòu)化酶抑制劑：依西美坦和福美司坦非甾體芳構(gòu)化酶抑制劑：阿那曲唑和來(lái)曲唑芳構(gòu)化酶抑制劑分類(lèi)：第二十三頁(yè)，共65頁(yè)。芳構(gòu)化酶抑制劑福美司坦（Formestane）化學(xué)名為4-羥基雄甾-4-烯-3，17二酮；[4-Hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione]主要用于治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌，對(duì)前列腺癌也有效。第二十四頁(yè)，共65頁(yè)。第二節(jié)雄性激素、同化激素和抗雄性激素雄性激素是促進(jìn)男性及第二性征發(fā)育的激素，具有蛋白同化作用?？纱龠M(jìn)男性性器官的形成、發(fā)育、成熟，并對(duì)抗雌激素，抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及卵巢垂體功能。臨床用于男性性腺機(jī)能減退癥、無(wú)睪癥及隱睪征；婦科疾病，如月經(jīng)過(guò)多、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝、興奮骨髓造血功能，刺激血細(xì)胞的生成。老年骨質(zhì)疏松及小兒再生障礙性貧血。第二十五頁(yè)，共65頁(yè)。雄性激素1931年，Butenandt從15噸男子的尿中分離得到15mg雄酮結(jié)晶1935年又從雄仔牛睪丸中提取制得睪酮。同年人工合成成功。TheNobelPrizeLaureateinChemistry1939。AdolfButenandt第二十六頁(yè)，共65頁(yè)。雄性激素丙酸睪酮化學(xué)名為17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯；[(17β)-17-Hydroxyandrost-4-en-3-onepropionate]。睪酮口服后很快被腸道吸收，并在肝臟被代謝失活：因首過(guò)效應(yīng)，大部分被代謝成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出體外。將睪酮制成丙酸酯前藥，可做成油溶液用于肌肉注射，進(jìn)入體內(nèi)后漸水解出睪酮起作用。第二十七頁(yè)，共65頁(yè)。雄性激素生物轉(zhuǎn)化活性比二氫睪酮：Testosterone：4雄烯二酮=150:100:10第二十八頁(yè)，共65頁(yè)。目的：使用方便和長(zhǎng)效。戊酸酯和十一烯酸酯為長(zhǎng)效藥物，

–可每周或每月使用一次。結(jié)構(gòu)改造雄性激素第二十九頁(yè)，共65頁(yè)。睪酮的17-甲基衍生物口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞。常用的口服雄激素。副作用：肝臟的毒性。甲睪酮雄性激素第三十頁(yè)，共65頁(yè)。同化激素對(duì)雄性激素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果得到一些雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增強(qiáng)的新化合物。即促使蛋白質(zhì)的合成代謝作用(同化作用)，抑制蛋白質(zhì)的代謝，使肌肉發(fā)達(dá)，骨骼粗壯，體重增加。臨床主要用于蛋白質(zhì)吸收不足，或分解亢進(jìn)，如慢性消耗性疾病：營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重?zé)齻?、手術(shù)前后，骨折不易愈合和老年骨質(zhì)疏松、兒童生長(zhǎng)發(fā)育不良、惡性腫瘤晚期等。第三十一頁(yè)，共65頁(yè)。同化激素第三十二頁(yè)，共65頁(yè)?；衔锩QMAM/A劑量，mg丙酸睪酮11120~100/周氯司替勃（醋酸氯睪酮）0.850.18.550/天屈他雄酮20.54100/月苯丙酸諾龍1.50.151010~25/月甲睪酮11110~20/天美雄酮2.140.573.75/天羥甲烯龍（康復(fù)龍）4.090.3910.55~10/天司坦唑醇300.251204~6/天乙雌烯醇（去氧乙諾酮）30.2152~16/天有兩個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)常用于判別雄性作用和蛋白同化作用的大小。一個(gè)是以去勢(shì)雄大鼠提肛肌重量的增加為同化活性或稱生肌作用（Myotrophiceffect，M）的指標(biāo)；另一個(gè)是以前列腺（VentralProstate）或儲(chǔ)精囊（Seminalvesicles）增重的總和表示雄素活性（Androgenicity，A）的指標(biāo)，兩者比值M/A稱為分化指數(shù)。一般將丙睪酮和甲睪酮定為1，分化指數(shù)愈大表示同化活性愈明顯。同化激素第三十三頁(yè)，共65頁(yè)。苯丙酸諾龍17-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素類(lèi)化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類(lèi)藥物。副作用是男性化及對(duì)肝臟的毒性。同化激素第三十四頁(yè)，共65頁(yè)?？剐坌约に?-還原酶抑制劑5-還原酶是使睪酮轉(zhuǎn)化為有活性的二氫睪酮的重要酶，選擇性的抑制5-還原酶可降低血漿中和前列腺組織中的二氫睪酮的濃度，減少雄性激素的作用。臨床上主要用于治療良性的前列腺增生，如非那雄胺。雄性激素受體拮抗劑能與二氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應(yīng)。臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。第三十五頁(yè)，共65頁(yè)?？剐坌约に胤悄切郯?/p>

非那雄胺為4-氮雜甾類(lèi)化合物，它是睪酮的類(lèi)似物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制5-還原酶，是血清雙氫睪酮的濃度降低60-70%，前列腺中雙氫睪酮的濃度降低85-90%，從而導(dǎo)致前列腺上皮細(xì)胞凋亡、腺體縮小。第三十六頁(yè)，共65頁(yè)。雄性激素受體拮抗劑能與二氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應(yīng)。臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。氟他胺抗雄性激素第三十七頁(yè)，共65頁(yè)。第三節(jié)孕激素和抗孕激素孕激素孕激素是由卵巢黃體分泌的甾體激素。天然孕激素是黃體酮及17-羥基黃體酮。第三十八頁(yè)，共65頁(yè)。孕激素的生理作用促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)為分泌期，利于著床和保胎；輕微降壓和升高體溫；抑制子宮頸上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作為避孕藥。用途：可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宮內(nèi)膜癌的治療；孕激素可用于替補(bǔ)療法；與雌激素配伍，是女用口服避孕藥的主要組分。第三十九頁(yè)，共65頁(yè)。天然孕激素黃體酮孕甾-4-烯-3,20-酮代謝特點(diǎn)3,20-二酮代謝為3-OH和20-OH；4-位雙鍵還原，再以結(jié)合形式排出；6-位羥基化。第四十頁(yè)，共65頁(yè)。孕酮類(lèi)孕激素以黃體酮為先導(dǎo)的結(jié)構(gòu)改造醋酸甲羥孕酮

醋酸甲地孕酮

醋酸氯地孕酮屬于強(qiáng)效口服孕激素，目前最常用的口服避孕藥。第四十一頁(yè)，共65頁(yè)。孕酮類(lèi)孕激素醋酸甲地孕酮化學(xué)名為6-甲基-17α-羥基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯。是各種長(zhǎng)效、緩釋、局部使用的避孕藥的主藥第四十二頁(yè)，共65頁(yè)。19-去甲睪酮類(lèi)孕激素第一個(gè)成為孕激素藥物上市的不是黃體酮衍生物，而是睪酮類(lèi)衍生物—炔孕酮(妊娠素)。17-位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示出孕激素活性，并且口服有效。其口服活性比黃體酮強(qiáng)15倍，但仍保留相當(dāng)于十分之一睪酮的雄性激素活性。炔孕酮睪酮第四十三頁(yè)，共65頁(yè)。19-去甲睪酮類(lèi)孕激素

炔諾酮炔孕酮19去甲基炔諾酮的口服活性比炔孕酮強(qiáng)5倍，并且雄性激素活性僅為睪酮的1/20，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。

本品是口服有效的孕激素，能抑制垂體釋放黃體生成素和卵泡刺激素，抑制排卵作用強(qiáng)于黃體酮，用于功能性子宮出血、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位等適應(yīng)癥，但不用于先兆性流產(chǎn)，因?yàn)榫S持妊娠作用太弱。炔諾酮是短效孕激素，口服后～4h內(nèi)達(dá)到峰值，必須每日口服。

第四十四頁(yè)，共65頁(yè)。左炔諾孕酮C-18甲基的作用，使孕激素活性↗，其它激素活性↘，且血漿清除率明顯比炔諾酮慢。第一個(gè)用全合成法制備的用于生產(chǎn)的甾體藥物，也有一定的雄激素及同化激素作用。

藥效、藥代整體評(píng)價(jià)比炔諾酮有更多優(yōu)點(diǎn)及更小的副作用，廣泛使用。炔諾酮左炔諾孕酮C-18甲基化19-去甲睪酮類(lèi)孕激素第四十五頁(yè)，共65頁(yè)。炔孕酮，17位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示出孕激素活性，并且口服有效。睪酮炔諾酮，C-19去甲基，孕激素活性增強(qiáng)，雄性激素活性下降，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。左炔諾孕酮，炔諾酮C-18引入甲基，活性相當(dāng)，體內(nèi)作用時(shí)間更長(zhǎng)。19-去甲睪酮類(lèi)孕激素第四十六頁(yè)，共65頁(yè)。左炔諾孕酮的合成19-去甲睪酮類(lèi)孕激素本品用全合成法制備，是最先實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的全合成甾體激素。中間采用了生物合成和不對(duì)稱合成的技術(shù)，合成路線如下：左炔諾孕酮第四十七頁(yè)，共65頁(yè)?？乖屑に乜乖屑に乜梢赞卓乖屑に嘏c受體的作用，干擾受精卵的著床和妊娠反應(yīng)過(guò)程，達(dá)到抗早孕的目的?？乖屑に仡?lèi)藥物的選擇性較好，副作用較小。目前主要用于抗早孕和乳腺癌的治療。第四十八頁(yè)，共65頁(yè)?？乖屑に?982年法國(guó)Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作為抗早孕藥物；促進(jìn)了抗孕激素及抗皮質(zhì)激素藥的的發(fā)展；甾體藥物研究歷史上的一個(gè)里程碑。米非司酮第四十九頁(yè)，共65頁(yè)。米非司酮與炔諾酮11位取代一個(gè)體積大的二甲胺基苯基，增加了與孕激素受體的親和力并提高了穩(wěn)定性，是成為抗孕激素的活性的主要原因；在17位引入丙炔基而不是通常的乙炔，增加其化學(xué)穩(wěn)定性，也增加了其親和力；9,10雙鍵的引入減弱了孕激素的活性，并且使整個(gè)甾體母核的共軛性增加。

抗孕激素第五十頁(yè)，共65頁(yè)。米非司酮的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用為孕激素受體拮抗劑，注射無(wú)孕激素活性，與子宮內(nèi)膜孕激素受體的親和力比黃體酮高出5倍左右。作用于子宮，不影響垂體-下丘腦內(nèi)分泌軸的分泌調(diào)節(jié)。臨床應(yīng)用妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)，抗早孕時(shí)與前列腺素類(lèi)藥合用，如口服200mg后再口服１mg，對(duì)早孕婦女可獲得90%~95%的完全流產(chǎn)率。抗孕激素第五十一頁(yè)，共65頁(yè)。第四節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素Addison氏病又稱慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。是由腎上腺皮質(zhì)組織破壞（至少破壞95％以上）所引起。1955年認(rèn)識(shí)到該病與腎上腺皮質(zhì)的功能有關(guān)。1927年，發(fā)現(xiàn)用腎上腺提取物靜脈注射，可以取得良好的效果。目前從中分離至少有40種以上的化合物。

第五十二頁(yè)，共65頁(yè)。腎上腺皮質(zhì)激素主要的天然腎上腺皮質(zhì)激素第五十三頁(yè)，共65頁(yè)。天然腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以孕甾烷為基本母核3,20-二酮、21-羥基11-位含有羥基或羰基4,5-位有雙鍵17位可有-羥基氫化可的松腎上腺皮質(zhì)激素第五十四頁(yè)，共65頁(yè)。糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素同時(shí)具有17-羥基和11-氧代（羥基或氧代）為糖皮質(zhì)激素不同時(shí)具有17-羥基和11-氧代（羥基或氧代）為鹽皮質(zhì)激素按生理作用分類(lèi)腎上腺皮質(zhì)激素第五十五頁(yè)，共65頁(yè)。鹽皮質(zhì)激素醛固酮及去氧皮質(zhì)酮主要調(diào)節(jié)肌體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡。本身的臨床用途不確切，只限于治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全。代謝拮抗物作為利尿劑。第五十六頁(yè)，共65頁(yè)。糖皮質(zhì)激素主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長(zhǎng)發(fā)育等有密切關(guān)系;還有影響水、鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫。臨床用途：治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂；自身免疫性疾病，如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變態(tài)反應(yīng)性疾病如支氣管哮喘等；與抗生素合用治療嚴(yán)重感染，治療炎癥等。副作用：鈉潴留；產(chǎn)生皮質(zhì)激素增多癥（庫(kù)欣綜合征）、誘發(fā)精神癥狀、骨質(zhì)疏松等，臨床應(yīng)用要慎重。注意：對(duì)于急性感染和嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)如手術(shù)和創(chuàng)傷，不能突然停藥；長(zhǎng)期使用大劑量可導(dǎo)致腎上腺萎縮。第五十七頁(yè)，共65頁(yè)。糖皮質(zhì)激素目的集中在如何將糖、鹽兩種活性分開(kāi)，以減少副作用。幾十年來(lái)，在甾環(huán)上引進(jìn)過(guò)可能進(jìn)入的各種基團(tuán)。找到了活性強(qiáng)、副作用小的、令人相當(dāng)滿意的藥物。氫化可的松是皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的基本活性結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)改變常以它為先導(dǎo)化合物。結(jié)構(gòu)修飾氫化可的松第五十八頁(yè)，共65頁(yè)。糖皮質(zhì)激素氫化可的松

11，17，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮黃體酮（Progesterone）的11

，17及21位的三羥基取代物11-酮：可的松體內(nèi)膽固醇經(jīng)17-羥基黃體酮在酶促下生物合成。17-羥基黃體酮第五十九頁(yè)，共65頁(yè)。糖皮質(zhì)激素氫化可的松的體內(nèi)代謝第六十頁(yè)，共65頁(yè)。醋酸地塞米松目前臨床上已經(jīng)使用的最強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素，而鹽代謝作用微弱。可口服和外用。在9位引入氟是它最引人注目的成績(jī)。氫化可的松氫化潑尼松糖皮質(zhì)激素醋酸地塞米松第六十一頁(yè)，共65頁(yè)。醋酸地塞米松的合成糖皮質(zhì)激素地塞米松的合成中，涉及到甾體結(jié)構(gòu)中多個(gè)位置的化學(xué)修飾