15-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-課件

15--解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-課件第一頁，共50頁。本節(jié)要求：1.闡述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用、機(jī)制2.闡述阿司匹林的作用、用途、不良反應(yīng)3.比較其他解熱鎮(zhèn)痛藥的作用特點及應(yīng)用第二頁，共50頁。一、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyreticanalgesicandanti-inflammatorydrugs）亦稱非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用的藥物。第三頁，共50頁。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

共同作用機(jī)制

NSAIDs結(jié)構(gòu)不同，但是其解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的共同作用機(jī)制是：抑制花生四烯酸（AA）代謝過程中的前列腺素合成酶（環(huán)氧酶(COX)）活性使前列腺素（prostaglandin,PG）合成減少。第四頁，共50頁。當(dāng)細(xì)胞受到某些刺激時，細(xì)胞膜中的磷脂在激活的磷脂酶A2（PLA2）的作用下，產(chǎn)生AA和血小板活化因子（PAF）。AA的代謝有兩種途徑：

Ⅰ環(huán)氧酶（COX）途徑：生成前列腺素(PGs)和血栓素A2（TXA2）Ⅱ脂氧酶（LOX）途徑：生成白三烯（LTs)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

共同作用機(jī)制第五頁，共50頁?；ㄉ南┧岬拇x途徑及產(chǎn)物

膜磷脂PLA2糖皮質(zhì)激素脂氧酶花生四烯酸COXNSAIDs

PGI2合成酶(血管內(nèi)皮)TXA2合成酶(血小板)PGH2LTs異構(gòu)酶還原酶參與過敏反應(yīng)PGI2PGE2PGF2αTXA2支氣管收縮擴(kuò)張血管誘發(fā)炎癥收縮支氣管血小板聚集白細(xì)胞趨化抗血小板聚集發(fā)熱致痛收縮血管收縮血管誘發(fā)炎癥收縮子宮第六頁，共50頁。

研究發(fā)現(xiàn)COX有兩種同工酶，它們是結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。固有型：COX-1

表達(dá)于血管、胃、腎和血小板等絕大多數(shù)組織，負(fù)責(zé)細(xì)胞間信號傳遞和維持細(xì)胞功能平衡，與正常生理功能相聯(lián)系；誘導(dǎo)型：COX-2

是在炎癥環(huán)境中以白細(xì)胞介素-1和TNF為主，刺激炎癥相關(guān)細(xì)胞而誘生的，涉及炎癥反應(yīng)中炎癥介質(zhì)PGs的生成。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

共同作用機(jī)制第七頁，共50頁。環(huán)氧酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義

COX-1COX-2亞型 固有型 誘生型來源 絕大多數(shù)組織炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主生成條件 自然存在刺激后誘導(dǎo)產(chǎn)生主要生理學(xué)功能保護(hù)胃粘膜細(xì)胞間信號傳遞 調(diào)節(jié)血小板功能 骨骼肌細(xì)胞生長 調(diào)節(jié)外周血管阻力分娩 調(diào)節(jié)腎血流量和功能病理學(xué)

-----炎癥反應(yīng)

第八頁，共50頁。NSAIDs抑制炎癥部位的COX-2，可產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用；抑制胃部的COX-1是導(dǎo)致胃腸道及腎臟不良反應(yīng)的重要機(jī)制之一。近年來已開發(fā)出多種選擇性COX-2抑制劑，較少波及胃腸道等不良反應(yīng)，為理想的抗炎藥。但COX-2在分娩、骨骼肌細(xì)胞生長等生理過程中發(fā)揮重要作用，而COX-1在炎癥反應(yīng)中的作用尚未完全排除，因此NSAIDs對COX-2的選擇性并非越強(qiáng)越好。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

共同作用機(jī)制第九頁，共50頁。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用（二）鎮(zhèn)痛作用（三）抗炎作用第十頁，共50頁。體溫調(diào)節(jié)：體溫的相對穩(wěn)定是在體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)控下完成的，體溫調(diào)節(jié)的高級中樞位于下丘腦前部視前區(qū)。體溫調(diào)節(jié)中樞通過調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和放熱兩個過程，使體溫調(diào)定點（setpoint）維持在37℃左右。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用第十一頁，共50頁。人體發(fā)熱(fever)的原因：當(dāng)人體受到病原體及毒素（組織損傷、變態(tài)反應(yīng)、惡性腫瘤）刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱源(IL-1、TNF、IFN、IL-6)

，進(jìn)入下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使PG（主要是PGE）的合成和釋放增加，PGE作為中樞性發(fā)熱介質(zhì)使setpoint升高。使產(chǎn)熱增加、散熱減少，產(chǎn)熱大于散熱，體溫升至與調(diào)定點相適應(yīng)的水平，引起發(fā)熱。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用第十二頁，共50頁。

產(chǎn)熱調(diào)定點體溫散熱PGE2(下丘腦)

COXNSAIDs內(nèi)熱原中性粒細(xì)胞

病原體和毒素

NSAIDs降溫的機(jī)制第十三頁，共50頁。解熱的作用機(jī)制：

NSAIDs能抑制下丘腦AA代謝過程中的COX，使PG合成減少，使體溫調(diào)解中樞的體溫調(diào)定點恢復(fù)正常，增加散熱使體溫下降。對腦室直接注射PG引起的發(fā)熱無效，也不影響產(chǎn)熱過程。

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用第十四頁，共50頁。特點：本類藥物解熱效果良好，可靠而迅速。其作用主要增強(qiáng)散熱過程，對產(chǎn)熱過程一般不影響。所以只可以使發(fā)熱者的體溫降低至正常，不能降至正常體溫以下；對正常人的體溫?zé)o影響。氯丙嗪可抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，不僅使發(fā)熱病人的體溫降低，也可降低正常人體溫。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用第十五頁，共50頁。發(fā)熱是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，不同的熱型又是診斷疾病的依據(jù)，所以一般的發(fā)熱不要急于使用解熱藥。但體溫過高或持久發(fā)熱會消耗體力，并引起頭疼、失眠、昏迷、驚厥等，嚴(yán)重者可危機(jī)生命，應(yīng)適當(dāng)應(yīng)用解熱藥緩解癥狀。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用第十六頁，共50頁。作用特點：1.

鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周；2.

對輕、中度慢性鈍痛有效，如關(guān)節(jié)疼、神經(jīng)痛、頭痛、月經(jīng)痛；對急性銳痛、嚴(yán)重創(chuàng)傷的劇痛、平滑肌絞痛無效；3.

無耐受性和成癮性。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制

（二）鎮(zhèn)痛作用第十七頁，共50頁。NSAIDs的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制組織損傷組胺,緩激肽等痛覺感受器疼痛

H+,K+COX

PGs

NSAIDs1+1+3=5第十八頁，共50頁。

NSAIDs與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用比較

NSAIDs嗎啡

作用部位主要在外周中樞

成癮性無有成癮性和欣快感

用途

慢性鈍痛各種疼痛

機(jī)制

抑制PG合成激動阿片受體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制

（二）鎮(zhèn)痛作用第十九頁，共50頁。NSAIDs鎮(zhèn)痛作用機(jī)制：

主要通過抑制外周病變部位的COX，使PGs合成減少而減輕疼痛。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制

（二）鎮(zhèn)痛作用第二十頁，共50頁。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制

（三）

抗炎、抗風(fēng)濕作用炎癥是由損傷細(xì)胞的酶分解產(chǎn)物誘發(fā)的、防止組織損傷擴(kuò)大、促進(jìn)損傷部位修復(fù)、以防御為主的局部組織反應(yīng)。是一個復(fù)雜的病理過程，它的發(fā)生發(fā)展與PG、緩激肽、組胺、5-HT、LTs等炎癥介質(zhì)密切相關(guān)。PG是引起炎癥反應(yīng)的主要活性物質(zhì)，炎癥局部有大量的PG產(chǎn)生，能夠擴(kuò)張血管、增加血管通透性、引起局部組織水腫，同時可以增敏緩激肽、組胺等物質(zhì)的致炎作用，使炎癥進(jìn)一步加重。第二十一頁，共50頁。

抗炎機(jī)制：1.抑制炎癥部位COX，使PG合成減少，炎癥減輕；2.降低白細(xì)胞的趨化性；減少緩激肽的形成；抑制透明質(zhì)酸酶；3.

保護(hù)溶酶體膜，抑制水解酶釋放，使致炎致痛介質(zhì)減少。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制

（三）

抗炎、抗風(fēng)濕作用第二十二頁，共50頁。抗炎作用特點：除苯胺類藥物外，絕大多數(shù)藥物兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用。本類藥物只能減少炎癥的滲出，緩解炎癥的紅、腫、熱、痛等癥狀，但不能完全阻止炎癥的發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生，對病原菌所致的炎癥無效，臨床主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的對癥治療。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制

（三）

抗炎、抗風(fēng)濕作用第二十三頁，共50頁。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用（二）鎮(zhèn)痛作用（三）抗炎作用機(jī)制：抑制下丘腦、病變部位、炎癥部位COX，使PG合成減少第二十四頁，共50頁。二、非選擇性環(huán)氧酶抑制藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：1.水楊酸類：乙酰水楊酸；2.苯胺類：對乙酰氨基酚；3.吡唑酮類：保泰松；4.其他有機(jī)酸類：布洛芬；雙氯芬酸；吲哚美辛；第二十五頁，共50頁。（一）、水楊酸類阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）

民間很早就用柳樹皮解熱鎮(zhèn)痛，18世紀(jì)后葉，人們發(fā)現(xiàn)柳樹皮中的有效成分為水楊苷，水解可產(chǎn)生水楊酸，1893年合成乙酰水楊酸，110余年以來，一直廣為應(yīng)用。不僅發(fā)現(xiàn)新的藥理作用和新用途，而且還研制出多種新劑型如腸溶片、泡騰片等。第二十六頁，共50頁。代謝：水楊酸主要由肝藥酶代謝，但代謝能力有限且個體差異較大。Aspirin用量直接影響血中代謝物水楊酸鹽含量及t1/2。用量少于1g時，按一級動力學(xué)消除，t1/2約2-3h；用量大于1g時，按零級動力學(xué)消除，t1/2延長為15-30h。（長期大量使用應(yīng)調(diào)整劑量）（一）水楊酸類——阿司匹林

【藥動學(xué)】第二十七頁，共50頁。排泄：水楊酸鹽主要經(jīng)腎排泄。約50％與甘氨酸和葡萄糖醛酸結(jié)合，25％被氧化代謝，其余部分以水楊酸鹽隨尿液排出。當(dāng)劑量增大時，結(jié)合反應(yīng)飽和，水楊酸鹽排出量增加，尿液pH可影響排泄速度。尿液呈堿性，解離多，重吸收少，排出多（85％）；反之，排出少（5％）。

Aspirin中毒解救時需堿化尿液。（一）水楊酸類——阿司匹林

【藥動學(xué)】第二十八頁，共50頁。

（一）水楊酸類——阿司匹林

【藥理作用與臨床應(yīng)用】第二十九頁，共50頁。

作用較強(qiáng)，常與其他藥配成復(fù)方制劑，用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、經(jīng)痛、神經(jīng)痛等慢性鈍痛。（一）水楊酸類——阿司匹林

【藥理作用與臨床應(yīng)用】第三十頁，共50頁。

作用較強(qiáng)，但用量要比解熱鎮(zhèn)痛劑量大，最好用至耐受量（防中毒）。對急性風(fēng)濕熱療效迅速可靠，24－48h退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢；治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可使關(guān)節(jié)炎癥消退，疼痛減輕，目前仍是風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥。（一）水楊酸類——阿司匹林

【藥理作用與臨床應(yīng)用】第三十一頁，共50頁。3.影響血栓形成小劑量Aspirin不可逆抑制血小板COX，使血小板TXA2合成減少，抗血小板聚集，抑制血栓形成。

大劑量Aspirin可逆抑制血管壁中COX，使前列環(huán)素（PGI2）生成，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。（血小板中COX對Aspirin的敏感性較血管壁中的高，所需濃度為1/10）（一）水楊酸類——阿司匹林

【藥理作用與臨床應(yīng)用】第三十二頁，共50頁。花生四烯酸的代謝途徑及產(chǎn)物

膜磷脂PLA2糖皮質(zhì)激素脂氧酶花生四烯酸COXNSAIDs

PGI2合成酶(血管內(nèi)皮)TXA2合成酶(血小板)PGH2LTs異構(gòu)酶還原酶參與過敏反應(yīng)PGI2

PGE2PGF2α

TXA2支氣管收縮擴(kuò)張血管誘發(fā)炎癥收縮支氣管血小板聚集白細(xì)胞趨化抗血小板聚集發(fā)熱致痛收縮血管收縮血管誘發(fā)炎癥收縮子宮第三十三頁，共50頁。

臨床常用小劑量Aspirin（75－100mg/d）預(yù)防血栓形成，治療缺血性心臟病、心絞痛和心肌梗死患者，降低死亡率和再梗死率。

（一）水楊酸類——阿司匹林

【藥理作用與臨床應(yīng)用】第三十四頁，共50頁。（一）水楊酸類——阿司匹林

【不良反應(yīng)】第三十五頁，共50頁。

常見上腹部不適，惡心、嘔吐。原因:為有機(jī)酸，可直接刺激胃粘膜（小劑量）和延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（大劑量）；

劑量大，療程長，易引起胃潰瘍或無痛性胃出血.原因:局部刺激；抑制胃粘膜合成PG（抑制胃酸分泌，抑制平滑肌收縮，增加粘膜血流量，保護(hù)胃粘膜）；抑制血小板聚集腸溶片、餐后服用、同服抗酸藥或胃粘膜保護(hù)劑（一）水楊酸類——阿司匹林

【不良反應(yīng)】第三十六頁，共50頁。

小劑量即能抑制血小板聚集，用藥后延長出血時間。長期使用或大劑量可抑制凝血酶原生成，對抗維生素K的作用，導(dǎo)致低凝血酶原血癥，易引起出血。用VitK可預(yù)防。

（一）水楊酸類——阿司匹林

【不良反應(yīng)】第三十七頁，共50頁。偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。可誘發(fā)哮喘稱為“阿司匹林哮喘”

原因：抑制COX，PGs合成受阻，AA生成的LTs等脂氧酶代謝產(chǎn)物增加，支氣管痙攣；PGE2可擴(kuò)張支氣管，抑制PGE2合成，誘發(fā)哮喘。腎上腺素治療效果不佳，但糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療有效。（一）水楊酸類——阿司匹林

【不良反應(yīng)】第三十八頁，共50頁。

劑量過大時（5g/d）或敏感者會出現(xiàn)。表現(xiàn)為：頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降、視力減退，嚴(yán)重者可出現(xiàn)酸堿失衡甚至精神失常等中毒反應(yīng)，稱為水楊酸反應(yīng)。一旦出現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，可加服NaHCO3堿化尿液加速排出。（一）水楊酸類——阿司匹林

【不良反應(yīng)】第三十九頁，共50頁。(Reye’ssyndrome)國外報道，病毒感染伴有發(fā)熱的兒童和青少年服用Aspirin，偶致瑞夷綜合征，表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損害合并腦病，可致死。

10歲以下病毒感染者禁用。（一）水楊酸類——阿司匹林

【不良反應(yīng)】第四十頁，共50頁。胃潰瘍患者禁用或慎用；嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病患者禁用；術(shù)前一周停用；哮喘、蕁麻疹病史者禁用（一）水楊酸類——阿司匹林

【禁忌證】第四十一頁，共50頁。（二）苯胺類—對乙酰氨基酚（撲熱息痛)【藥動學(xué)】口服易吸收，～1h達(dá)Cmax。主要在肝臟與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合為無活性代謝物。大劑量時經(jīng)肝微粒體混合功能酶代謝為對乙酰苯醌亞胺，為有毒代謝中間體，與谷胱甘肽結(jié)合解毒。長期用藥或過量中毒時，體內(nèi)谷胱甘肽被耗竭時便以共價鍵與肝、腎中重要酶不可逆結(jié)合引起肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死.第四十二頁，共50頁。解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，其中解熱作用與阿司匹林相似，但鎮(zhèn)痛作用較弱。對血小板和凝血機(jī)制及抗炎抗風(fēng)濕無明顯影響。這是因為該藥抑制丘腦PGs合成和釋放較強(qiáng)，而對外周PGs合成和釋放抑制較弱。§2常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

（二）苯胺類