23利尿藥及脫水藥

23利尿藥及脫水藥第一頁，共61頁。第一節(jié)

利尿藥第二頁，共61頁。利尿藥(diuretics)利尿藥:腎臟，增加電解質(zhì)和水的排出，使尿量增多的藥物。治療:各種水腫其他疾病:高血壓、腎結(jié)石、尿崩癥、高鈣血癥；加速毒物的排泄等。第三頁，共61頁。一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)尿液的形成過程：

*腎小球濾過，

*腎小管、集合管的重吸收*腎小管、集合管的分泌第四頁，共61頁。第五頁，共61頁。(一)腎小球正常人原尿量180L/日，終尿量1～2L/日99%原尿被腎小管再吸收

?第六頁，共61頁。近曲小管髓袢遠(yuǎn)曲小管集合管(二)腎小管第七頁，共61頁。Na+-K+-2CI-Na+-K+-2CI-Na+H+Na+Na+Cl-Na+H2O12Mg2+Ca2+K+Ca2+PTH344+醛固酮H2O+ADHH+K+皮質(zhì)部髓質(zhì)部腎小球髓袢近曲小管遠(yuǎn)曲小管集合管第八頁，共61頁。通過Na+-K+-ATP酶和H+-Na+交換子再吸收原尿中的Na+----65%-70%。抑制碳酸酐酶（CA）使H+減少，H+-Na+交換降低；但由于以下各段對Na+的再吸收代償性增多，所以抑制此段的Na+的再吸收并不能產(chǎn)生明顯的利尿效果—故稱低效能利尿藥。第九頁，共61頁。ProximaltubuleLumenurineInterstitiumbloodATPNa+Na+HCO3-H+Na+Cl-K+H+HCO3-H2CO3HCO3-+H2CO3H2O+CO2CO2+H2OCACACAcarbonicanhydraseDiureticsProximaltubuleBase第十頁，共61頁。

再吸收原尿中約30%-35%Na+,依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)子。

此段對水不通透，隨著NaCl的再吸收，原尿滲透壓逐漸降低－稀釋功能；在細(xì)胞內(nèi)的K+擴(kuò)散返回管腔，形成K+的再循環(huán)，造成管腔內(nèi)正壓，驅(qū)動Mg2+、Ca2+再吸收。第十一頁，共61頁。ThickacsendinglimbcellLumenurineInterstitiumbloodATPNa+K+Cl-K+K+2Cl-Na+Ca2+Mg2+K++-10mVBasolateralCl-channelsROMKRecyclingDiuretics第十二頁，共61頁。轉(zhuǎn)運(yùn)到髓質(zhì)間液中的NaCl在逆流倍增機(jī)制的作用下，與尿素一起共同形成髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)集合管時，在高滲區(qū)在抗利尿激素調(diào)節(jié)下，大量的水被再吸收－濃縮功能。作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部的藥物影響尿液形成的稀釋和濃縮功能－利尿作用強(qiáng)。第十三頁，共61頁。

作用于髓袢升支粗段的藥物，增加Na+、Cl-、Mg2+、Ca2+的排出。第十四頁，共61頁。

遠(yuǎn)曲小管近端再吸收原尿Na+10%，通過Na+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子。－氫氯噻嗪的作用部位，產(chǎn)生中度的利尿作用。

Ca2+被重吸收。第十五頁，共61頁。DistalconvolutedtubuleLumenurineInterstitiumbloodATPNa+K+Cl-Cl-Na+K+BasolateralCl-channelsDiureticsCa2+Ca2+Na+第十六頁，共61頁。

遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管再吸收原尿Na+的2%-5%，通過頂質(zhì)膜側(cè)分離的通道轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和排出K+，Na+再通過基側(cè)膜Na+-K+-ATP酶進(jìn)入血循環(huán)—作用此部位的藥物稱保鉀利尿藥。第十七頁，共61頁。Na+channelinhibitorsLatedistaltubuleandCollectingductLumenurineInterstitialspaceATPRNa+ADHK+K+Na+(depolarization)K+ROMKPrincipalcellH2OWaterchannelmoleculesR1aldosteroneSpironolactone第十八頁，共61頁。利尿藥效能和作用部位分三類：高效能利尿藥：呋塞米、依他尼酸中效能利尿藥：氫氯噻嗪、氫氟噻嗪低效能利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶第十九頁，共61頁。二、常用利尿藥（一）高效能利尿藥（袢利尿藥）呋噻米furosemide（速尿，呋喃苯胺酸），依他尼酸ethacrynicacid（利尿酸），布美他尼bumetanide，托拉塞米torsemide第二十頁，共61頁。

呋噻米第二十一頁，共61頁。布美他尼第二十二頁，共61頁?！搀w內(nèi)過程〕顯效快（呋噻米口服30分，靜注10分鐘），t?1h，腎功不全可延長10h，66%以原形從尿中排出；排泄快，不易引起蓄積中毒。

第二十三頁，共61頁。*使腎小管對Na+的重吸收降低約20％左右，持續(xù)給予大劑量可使成人24h排尿50-60L。〔藥理作用〕

1、利尿作用：迅速、強(qiáng)大，持續(xù)時間短。

第二十四頁，共61頁。作用部位：髓袢升支粗段，作用機(jī)制：①抑制Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子-尿中Na+、K+、Cl-排出–稀釋功能；髓質(zhì)高滲壓-濃縮功能-水重吸收

②K+的重吸收↓→管腔膜正電位↓→Mg2+、Ca2+再吸收↓；③輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+↑，又促進(jìn)K+-Na+交換↑→K+排出↑；④大劑量抑制近曲小管碳酸酐酶，HCO3-排出↑第二十五頁，共61頁。最終排出大量低滲尿，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+隨尿排出。*直接擴(kuò)張血管床影響血流動力學(xué)，對心衰患者能迅速增加靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血；*降低腎血管阻力，增加腎血流量*促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。2、擴(kuò)血管第二十六頁，共61頁。Fig.

Tubulartransportsystemsofdiureticsanddehydrants高效能利尿藥第二十七頁，共61頁。〔臨床應(yīng)用〕

1.嚴(yán)重水腫心、肝、腎性水腫的治療；布美他尼的作用強(qiáng)度>呋噻米40～50倍，要代替呋噻米治療嚴(yán)重水腫。

2.急性肺水腫和腦水腫利尿→血容量及細(xì)胞外液↓→回心血量↓擴(kuò)張靜脈→回心血量↓→肺水腫減輕；利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑→減輕腦水腫。尤其適用于腦水腫合并左心衰。

第二十八頁，共61頁。3.急慢性腎功能衰竭：急性腎衰時，尿量和K+排出↑，減少腎小管的委縮和壞死。4.高鈣血癥，高血壓危象的輔助治療。5.加速毒物排泄。

第二十九頁，共61頁?！膊涣挤磻?yīng)〕低血容量，低血鈉，低氯性堿中毒，低鉀血癥。低鉀可增加強(qiáng)心苷的心臟毒性，在晚期肝硬化者易誘發(fā)肝昏迷。

注意補(bǔ)鉀和合用留鉀利尿藥。第三十頁，共61頁。肝昏迷的原因：

當(dāng)血鉀低時，細(xì)胞內(nèi)的K+向細(xì)胞外移動，細(xì)胞外的H+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外低H+，此時NH3?NH4反應(yīng)進(jìn)行障礙，血氨↑，肝功正常時血氨轉(zhuǎn)化為尿素排出，肝功低下時，氨的轉(zhuǎn)化↓，氨通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，影響ATP合成→能量↓→昏迷。第三十一頁，共61頁。耳鳴、聽力下降或暫時性耳聾。腎功不全或應(yīng)用其他耳毒性藥物時易發(fā)生。呋噻米與有機(jī)酸競爭同一排泄途徑，使尿酸排出減少；同時細(xì)胞外液容積減少導(dǎo)致近曲小管對尿酸鹽重吸收增加，導(dǎo)致高尿酸血癥而誘發(fā)痛風(fēng)。4.其他消化道癥狀，白細(xì)胞、血小板減少，過敏反應(yīng)（皮疹、嗜酸細(xì)胞增多、間質(zhì)性腎炎等）。第三十二頁，共61頁。高效能利尿藥作用原理、藥理作用抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子腎稀釋、濃縮功能破壞K+Na+Cl-Ca2+Mg2+排出↑高效利尿

擴(kuò)張血管

可能促進(jìn)前列腺素的合成第三十三頁，共61頁。高效能利尿藥藥理作用、臨床應(yīng)用抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子腎稀釋、濃縮功能破壞嚴(yán)重水腫

腦水腫

腎血流量↑

急性肺水腫

排毒高鈣血癥高效利尿

擴(kuò)張血管

應(yīng)用治療急慢性腎衰治療第三十四頁，共61頁。高效能利尿藥不良反應(yīng)

耳毒性

低鉀血癥低血容量低鈉血癥低氯性堿中毒

高尿酸血癥

其他

“四低一高”胃腸道反應(yīng)過敏反應(yīng)第三十五頁，共61頁。（二）中效能利尿藥噻嗪類：氯噻嗪chlorothiazide

氫氯噻嗪hydrochlorothiazide氫氟噻嗪hydroflumethiazide卞氟噻嗪bendroflumethiazide環(huán)戊噻嗪cyclopenthiazide

氯噻酮

chlortalidon

吲噠帕胺

indapamide

美托拉宗

metolazone第三十六頁，共61頁?！搀w內(nèi)過程〕口服吸收迅速，1-2小時起效，4-6小時血藥濃度達(dá)高峰，3-6小時排出體外。〔藥理作用〕增加NaCl和水的排出，溫和持久。

作用部位:遠(yuǎn)曲小管近端

第三十七頁，共61頁。

作用機(jī)制：

①抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制NaCl再吸收。

②遠(yuǎn)曲小管Na+的增加，促進(jìn)K+-Na+交換，排出Na+、K+、Cl-增多；③輕度抑制碳酸酐酶→HCO3-排出略增加；

④促進(jìn)基質(zhì)膜Na+-Ca2+交換→Ca2+重吸收↑，減少尿鈣含量。⑤促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。

第三十八頁，共61頁。Fig.

Tubulartransportsystemsofdiureticsanddehydrants中效能利尿藥第三十九頁，共61頁。2.抗利尿作用明顯減少尿崩癥患者的尿量和煩渴；機(jī)制不明。3.降壓作用

早期通過利尿作用；長期應(yīng)用通過擴(kuò)血管效應(yīng)。

第四十頁，共61頁?！才R床應(yīng)用〕1.水腫輕、中度心臟性水腫，輕度腎功能損害性水腫，肝硬化腹水合用螺內(nèi)酯；2.高血壓基礎(chǔ)降壓藥；4.特發(fā)性高尿鈣伴有腎結(jié)石者。第四十一頁，共61頁?！膊涣挤磻?yīng)〕低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯堿血癥；細(xì)胞容量減少致使近曲小管對尿酸的再吸收增加，痛風(fēng)者慎用。3.代謝變化高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清膽固醇和LDL-cho，并伴有HDL的減少。4.過敏反應(yīng)皮疹、皮炎，偶見溶血性貧血、血小板減少。胃腸道反應(yīng)。第四十二頁，共61頁。氯噻酮

口服后吸收和排泄均慢，利尿作用持久，可達(dá)48～60h，較少引起低血鉀?？芍禄ズ退捞ィ淘袐D和哺乳期婦女禁用。第四十三頁，共61頁。中效能利尿藥作用原理、藥理作用、臨床應(yīng)用抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+/Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子

K+、Na+、Cl-排出↑促進(jìn)PTH的作用Ca2+排出↓抑制碳酸酐酶HCO3-

排出↑降壓抗利尿中效利尿

水腫治療高尿鈣治療原發(fā)性高血壓

治療尿崩癥

治療第四十四頁，共61頁。中效能利尿藥不良反應(yīng)過敏反應(yīng)

低鉀血癥低血容量低鈉血癥低氯性堿中毒

“四低三高”高尿酸血癥

高血糖高脂血癥第四十五頁，共61頁。（三）低效能利尿藥

作用弱，少單用，一般不作首選。包括保鉀利尿藥和碳酸酐酶抑制藥。

醛固酮受體拮抗藥螺內(nèi)酯

保鉀利尿藥Na+通道阻滯藥氨苯蝶啶

阿米洛利碳酸酐酶抑制藥：乙酰唑胺第四十六頁，共61頁。螺內(nèi)酯

spironolactone（安體舒通antisterone）其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似〔藥理作用〕是醛固酮的競爭性拮抗藥，競爭遠(yuǎn)曲小管與集合管細(xì)胞漿內(nèi)的醛固酮受體，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的K+-Na+交換過程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出減少－留鉀利尿藥。

特點(diǎn)：僅在體內(nèi)有醛固酮存在時才發(fā)揮作用，排鈉能力最低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長。第四十七頁，共61頁?！才R床應(yīng)用〕

1.治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫，肝硬化和腎病綜合征水腫；2.充血性心力衰竭。〔不良反應(yīng)〕

輕，少數(shù)有頭痛、困倦、精神紊亂；久用可致高血鉀，尤其在腎功不良時；性激素樣副作用，如男子乳腺發(fā)育，婦女多毛癥等。第四十八頁，共61頁。氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）藥理作用相同。作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，阻滯鈉通道而減少對Na+的再吸收，又因Na+的減少使管腔的負(fù)電位降低，使K+分泌的驅(qū)動力↓，產(chǎn)生了排鈉保鉀的利尿作用－留鉀利尿藥。通常與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫。第四十九頁，共61頁。低效能利尿藥螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利作用的比較

螺內(nèi)酯氨苯蝶啶、阿米洛利作用原理與醛固酮競爭集合管上的醛固酮受體而排Na+保K+直接抑制遠(yuǎn)曲小管、集合管的Na通道而排Na+保K+臨床應(yīng)用醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫充血性心力衰竭與噻嗪類合用治療頑固性水腫不良反應(yīng)高鉀血癥高鉀血癥禁忌癥腎衰、高血鉀患者腎衰、高血鉀患者第五十頁，共61頁。乙酰唑胺acetazolamide（醋唑磺胺diamox）〔作用及機(jī)制〕抑制碳酸酐酶→H+和H+-Na+交換↓，Na+、水和重碳酸鹽排出↑→利尿，很弱。抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內(nèi)壓。用于青光眼和腦水腫的治療。第五十一頁，共61頁。乙酰唑胺(acetazolamide，醋唑磺胺)

作用機(jī)制抑制碳酸酐酶的活性，HCO3-的排出↑，K+的排出↑作用利尿臨床應(yīng)用青光眼減少房水和腦脊液的生成堿化尿液急性高山病其他第五十二頁，共61頁。第二節(jié)脫水藥osmoticdiuretics

－滲透性利尿藥第五十三頁，共61頁。２０％甘露醇(mannitol)２５％山梨醇(sorbitol)５０％葡萄糖(hypertonicglucosesolution)共同特點(diǎn)：①靜注后不易通過毛細(xì)血管進(jìn)入組織；②易經(jīng)腎小球濾過；不被或少被腎小管重吸收；③在腎小管幾乎不代謝；④除脫水、利尿外，無其它明顯藥理作用

。第五十四頁，共61頁。甘露醇mannitol（20%高滲液）〔藥理作用〕

1.脫水作用迅速提高血漿滲透壓→組織間的水分向血漿轉(zhuǎn)移

2.利尿作用

①組織脫水→血容量及腎小球濾過率↑②在腎小管中幾乎不吸收→原尿滲透壓↑→使近曲小管和髓袢降支細(xì)段對水的重吸收↓③抑制髓袢升支再吸收Na+→髓質(zhì)高滲區(qū)的滲透壓↓→抑制集合管對水的再吸收。第五十五頁，共61頁?！才R床應(yīng)用〕

1.腦水腫、青光眼降低顱內(nèi)壓的首選藥；脫水可減輕腎間質(zhì)水腫；阻滯水分在腎小管的再吸收，維持足夠的尿量，稀釋有害物質(zhì)，保護(hù)腎小管免于壞死。〔不良反應(yīng)〕少，注射過快有一過性頭痛，旋暈，視力模糊，CHF患者可增加心臟負(fù)荷，禁用。第五十六頁，共61頁。山梨醇sorbitol（25%高滲液）作用同mannitol，因在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖元作用較弱。葡萄糖glucose（50%高滲液靜注）可部分從血管彌散進(jìn)入組織中，并易被代謝，故作用弱不持久。用于腦水腫和急性肺水腫。Glucose