第十七章 個體化用藥

第十七章個體化用藥第1頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三

治療藥物監(jiān)測的最終目的就是個體化給藥，按照患者的具體情況給予符合患者自身情況的用藥方案。目前治療藥物監(jiān)測研究越來越關注這一終端指標的實施，不同的臨床試驗方法被引入。個體化用藥的思想已經(jīng)逐步深入到臨床治療的理念中來，目前國際TDM研究的核心思路就是個體化給藥的開展與實施，因此如何進行此項工作就成為未來治療藥物監(jiān)測的重點，也是主要研究方向之一。第2頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)個體化用藥方案設計的理論依據(jù)與臨床意義

個體化用藥方案設計的理論依據(jù)第3頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三用藥劑量吸收（Ka)體循環(huán)中藥物濃度作用位點的藥物濃度藥理效應臨床反應毒性療效分布于組織中的藥物K12K21轉(zhuǎn)運常數(shù)代謝排泄消除（Ke）藥動學PK藥效學PD第4頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三臨床意義必須的條件臨床資料、血藥濃度數(shù)據(jù)、藥動學資料一般步驟第5頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三第6頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)個體化用藥方案設計的方法穩(wěn)態(tài)一點法

重復一點法隨訪測定法

多點法

Bayesian反饋法與群體藥動學第7頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三(一)穩(wěn)態(tài)一點法：

多次用藥當血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據(jù)下式對原有的給藥方案進行調(diào)整。

D’=D*(C’/C)D原劑量C’目標濃度D’校正劑量C測得濃度

(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關系。

(2)采血必須在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后進行，通常多在下一次給藥前，所測即為偏谷濃度。

第8頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三第9頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三

測定和求算病人藥代動力學參數(shù)的系統(tǒng)方法是在給藥后采取一系列血樣，并應用計算機擬合相應的房室模型及算出數(shù)據(jù)。所得參數(shù)齊全、準確，但費時費力，不便采用。

Ritschel在70年代末提出了簡便的方法，重復一點法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關的兩個重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。(二)重復一點法：第10頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三

具體方法：給與病人兩次試驗劑量，每次給藥后采血一次，采血時間須在消除相的同一時間。準確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1

其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度值，D為試驗劑量，T為給藥間隔時間。第11頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三第12頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三最難以判斷用藥方案的患者，為患有多種疾病，伴有多臟器損害，病情在動態(tài)變化中，藥物相互作用又可能存在多種影響的患者。此時。由于病情危重不允許有差錯，干擾因素多，臨床醫(yī)師難以確定用藥方案，此時可監(jiān)測消除相兩點血濃度，用以下公式計算出t1/2：

C０：第一點血藥濃度，Cp：第二點血藥濃度

t：兩點間隔時間用此時的t1/2判斷用藥方案可達到良好的效果。消除相半衰期第13頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三第14頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三(三)多點法

從患者取得5個點以上的血樣測得血藥濃度后，用傳統(tǒng)的藥代動力學參數(shù)計算方法，求得其個體參數(shù)用求得的藥代動力學參數(shù)調(diào)整給藥方案精確可靠，但采血樣點較多

第15頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三例：世界第二例換臉受者

免疫抑制劑的個體化用藥術后1年免疫抑制劑的治療方案本患者采用“四聯(lián)”用藥方案：即他克莫司（FK506）+霉酚酸酯（MMF）+強的松+塞尼哌.第16頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三臨床藥動學監(jiān)測建立快速、靈敏、精確、可靠的免疫抑制劑FK506、霉酚酸（MPA）等血藥濃度的檢測方法。監(jiān)測并計算FK506、霉酚酸等免疫抑制劑在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的速度和程度（藥動學參數(shù)）。第17頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三

根據(jù)免疫抑制劑在患者體內(nèi)的藥動學參數(shù)與藥效學(PD)、不良反應(ADR)、病理生理檢查結(jié)果間相關性分析，再次回顧、評價和總結(jié)各種免疫抑制劑的安全有效“治療窗”。藥動學參數(shù)的校正和應用第18頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三四聯(lián)免疫抑制方案1、術中靜脈滴注FK506，防止超級性排斥反應發(fā)生:

使FK506濃度達到50-70ng/ml2、免疫抑制劑的治療方案本患者采用“四聯(lián)”用藥方案：即他克莫司（FK506）+霉酚酸酯（MMF）+強的松+塞尼哌.

使FK506谷濃度維持15-20ng/ml

使MPA谷濃度維持1-5mg/L

使塞尼哌谷濃度維持5-10mg/L第19頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三對免疫抑制劑應用安全性和有效性的評價免疫抑制不足：外觀色澤、質(zhì)地、神經(jīng)感覺，（CD）系列

，C反應蛋白、移植組織病理活檢免疫抑制過度：感染、血細胞分析、肝腎功、腫瘤、血糖、運動系統(tǒng)障礙第20頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三(四)群體藥動學(Populationpharmacokenetics,PPK）

群體藥動學是將經(jīng)典的藥動學模型與群體統(tǒng)計學模型結(jié)合起來的新型的藥動學研究方法，它定量的考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥物動力學參數(shù)，包括群體典型值、固定效應參數(shù)、個體間變異、個體內(nèi)變異，研究給予標準劑量方案時的藥動學特征個體間的變異性，使臨床給藥方案更加方便、合理、有效，從而提高療效，減少不良反應。第21頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三群體藥動學群體藥動學是在藥動學基礎上發(fā)展起來的。同時考慮不同影響因素對結(jié)果的偏差，可以估算出不同個體間的偏差以及個體內(nèi)的偏差，全面反映藥物應用的實際情況。群體藥動學模型基礎藥物動力學模型、固定效應模型、統(tǒng)計學模型第22頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三群體藥動學的優(yōu)點（1）稀疏數(shù)據(jù)－Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的常規(guī)取樣－特殊患者的藥動學研究，例如老年人、兒童、腫瘤患者等不僅僅用于健康受試者，相對寬松的入選標準，更大的樣本量，因此研究更加符合臨床實際情況，結(jié)果更具有臨床意義?？梢远康目疾觳煌?、病理等因素對藥物體內(nèi)過程的影響，使影響藥物藥動學過程的因素明確化。

第23頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三群體藥動學的優(yōu)點（2）可以考察藥物與藥物相互作用的影響，從藥動學的層次了解不同藥物間的相互作用，并把這種關系定量化。不同個體取樣時間不必均一化，更加有利于臨床實施?？梢钥疾焯囟ㄈ巳旱乃巹訉W特征，同時可以把藥動學參數(shù)和治療效果緊密地聯(lián)系起來，有利于開展個體化用藥。第24頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三群體藥動學研究分析方法單純集聚法標準二步法非線性混合效應模型法（NONMEN）貝易斯氏評估法（BayesianEstimation)第25頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三常用軟件

隨著群體藥動學的發(fā)展，其研究方法也不斷更新，并且隨著復雜程度的加劇，出現(xiàn)了越來越多的工具軟件。最常用的有PCNONLIN,PPARM,MODFIT,MKMODEL,Pk-fit和NONMEM軟件等。同時目前國際上提出一個名為POPED的軟件，專門用來進行群體藥動學試驗設計。第26頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三NONMEM法的應用

（1）在常規(guī)治療藥物監(jiān)測以及制定和優(yōu)化個體化給藥方案中的應用（2）在特殊生理病理病人群體分析中的應用（3）在生物利用度研究中的應用（4）

在群體藥動學和群體藥效學結(jié)合中的應用（5）在新藥臨床研究各期中的應用（6）在遺傳藥理學以及合并用藥定量化研究中的應用（7）

在生理藥動學模型群體分析中的應用第27頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三治療藥物監(jiān)測常規(guī)數(shù)據(jù)—稀疏數(shù)據(jù)第28頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三第29頁，共32頁，2023年，2月20日，星期三小結(jié)模型建立的過程要考慮很多因素，結(jié)果可能受方面的影響。確定最終估算結(jié)果時要多個指標同時考察，這樣才能得到較理想的結(jié)果。

NONMEM軟件價格昂貴，每年需維持費用3000多元，非Windows的界面，使用不方便，不適應于國內(nèi)普遍開展此項目工作的基本要