傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一頁，共31頁。神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)系統(tǒng):

將神經(jīng)沖動由神經(jīng)中樞傳向外周的神經(jīng)系統(tǒng)，植物性神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。神經(jīng)遞質(zhì)+受體自主神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)心肌平滑肌腺體骨骼肌效應(yīng)器效應(yīng)第二頁，共31頁。一植物性神經(jīng)的主要生理功能：植物性神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是：調(diào)節(jié)心肌、平滑肌和腺體（包括消化腺、汗腺和部分內(nèi)消化腺）的活動。第三頁，共31頁。神經(jīng)元本身的興奮是通過細(xì)胞膜電興奮傳遞的。

神經(jīng)-神經(jīng)、神經(jīng)-肌肉之間呢？神經(jīng)元的軸突末梢僅與其他神經(jīng)元的胞體或突起相接觸，形成突觸.

沖動是怎樣在傳出神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行傳遞的呢？第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)、受體和分類第四頁，共31頁。突觸：節(jié)前神經(jīng)末梢與下一級神經(jīng)元的接頭或者神經(jīng)末梢與效應(yīng)器的接頭，均稱為“突觸”。第五頁，共31頁。證明迷走神經(jīng)興奮時

釋放遞質(zhì)的雙蛙心灌流實驗第六頁，共31頁。

遞質(zhì)(transmitter):當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)末梢時,從末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì).遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號,與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。介導(dǎo)自主神經(jīng)系統(tǒng)沖動傳導(dǎo)的化學(xué)遞質(zhì)主要有去甲腎上腺素和乙酰膽堿。一、傳出神經(jīng)遞質(zhì)第七頁，共31頁。酪氨酸酪氨酸TH

多巴DD多巴胺去甲腎上腺素的生物合成與釋放去甲腎上腺素TH:酪氨酸羥化酶DD:多巴胺脫羧酶DH:多巴胺-β羥化酶β受體α1受體α2受體DH第八頁，共31頁。貯存:與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合存于囊泡釋放:胞裂外排消除:

a主要方式:再攝取-攝取1神經(jīng)系統(tǒng)(75-95%)

攝取2非神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)b次要方式:酶滅活末梢胞漿內(nèi)線粒體膜MAO其他組織內(nèi)MAO、COMT第九頁，共31頁。AcCoA+草酰乙酸枸櫞酸ChAcAcCoA膽堿輔酶A輔酶A,ATP線粒體乙酰膽堿的合成與釋放乙酰膽堿AchEChAcChAcChAc第十頁，共31頁。貯存：與ATP囊泡蛋白一起貯存于囊泡釋放：胞裂外排，“量子釋放”。消除：膽堿酯酶水解失活第十一頁，共31頁。二、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類

膽堿能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)副交感神經(jīng)的節(jié)前、節(jié)后纖維交感神經(jīng)的節(jié)前纖維運動神經(jīng)支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的神經(jīng)絕大部分交感神經(jīng)的節(jié)后纖維其他非經(jīng)典的傳出神經(jīng)纖維多巴胺能神經(jīng)(腎、腸系膜血管)嘌呤能神經(jīng)(胃腸道、泌尿生殖道等)肽能神經(jīng)(胃腸道中)第十二頁，共31頁。膽堿受體按照對藥物的敏感性常常分為：

1）毒蕈堿型膽堿受體（M受體）

對毒蕈堿特別敏感的膽堿受體。分型：按藥理學(xué)分型分為M1、M2、M3和M4四種亞型。按分子生物學(xué)可分為m1、m2、m3、m4和m5

部位：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜。三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體第十三頁，共31頁。M受體屬于G蛋白偶聯(lián)家族受體，肽鏈跨膜七次，膜內(nèi)三袢，膜外三袢。第十四頁，共31頁。2）煙堿型膽堿受體（N受體）

定義：對煙堿特別敏感的膽堿受體。也稱N膽堿受體（N受體）。有N1、N2兩種亞型。

部位：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（Nn亞型）骨骼肌細(xì)胞（Nm亞型）第十五頁，共31頁。Nm（N2）受體結(jié)構(gòu)圖第十六頁，共31頁。膽堿受體及分子結(jié)構(gòu)膽堿受體M膽堿受體：主要分布于腺體、平滑肌（+）、心臟（--）、血管（--）N膽堿受體N1受體：分布于腎上腺髓質(zhì)（+）N2受體：分布于骨骼?。?）第十七頁，共31頁。依據(jù)功能及分子結(jié)構(gòu)、受體的分布等，AR分為:

二、腎上腺素受體（AR)及分子結(jié)構(gòu)：腎上腺素受體(AR)α受體β受體α2:主要分布于突觸前膜β2:

主要分布于骨骼肌血管、冠狀動脈（—）、支氣管、胃腸道（—）、糖及脂肪代謝（+)α1:

主要分布于皮膚粘膜及內(nèi)臟血管（+），β1：主要分布于心臟（+）腺體（--）,瞳孔開大肌β3主要分布脂肪組織第十八頁，共31頁。

第一信使(激動劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+等）G蛋白活化或離子通道效應(yīng)器（Ca2+,K+離子通道、AC、GC、PLC）

第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）生物效應(yīng)第二節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第十九頁，共31頁。

受體-反應(yīng)耦聯(lián)

1、受體-反應(yīng)耦聯(lián)定義（或稱級聯(lián)反應(yīng)）

神經(jīng)遞質(zhì)或激動藥與受體結(jié)合后，觸發(fā)一系列生化過程，生物信息通過逐級放大，產(chǎn)生生物效應(yīng)，這個過程稱為“受體-反應(yīng)耦聯(lián)”、或稱“級聯(lián)反應(yīng)”。

第二十頁，共31頁。2、常見的離子通道耦聯(lián)、受體-反應(yīng)耦聯(lián)

（1）受體操縱的Ca2+通道

（2）受體與G蛋白偶聯(lián)(兩種方式)

第二十一頁，共31頁。A：耦聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶：

遞質(zhì)刺激受體激動激活膜內(nèi)G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP無活性的蛋白激酶有活性的蛋白激酶產(chǎn)生效應(yīng)第二十二頁，共31頁。B：耦聯(lián)磷酯酶C：遞質(zhì)刺激受體激動激活膜內(nèi)G蛋白激活磷酯酶C二磷酸脂酰肌醇三磷酸肌醇（IP3）+二?；视停―AG）細(xì)胞內(nèi)儲存的Ca2釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2濃度升高，產(chǎn)生生物效應(yīng)激活PKC或PLD靶蛋白磷酸化第二十三頁，共31頁。(1)M受體m1，m3，m5受體興奮：①通過Gq蛋白作用于磷酸肌醇系統(tǒng)，激活PLC②通過Gp蛋白使鈣依賴性K+、Cl-通道開放，膜超極化→竇房結(jié)興奮性↓HR↓m2，m4受體興奮：

通過Go/Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）→cAMP↓→心肌收縮力↓平滑肌收縮腺體分泌第二十四頁，共31頁。去甲腎上腺素受體1受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯(lián)，通過Gs激活PLC，增加第二信使IP3和DGA的形成，而產(chǎn)生作用。2受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯(lián)通過Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少而產(chǎn)生作用。第二十五頁，共31頁。1受體與(Gs)偶聯(lián)，激活A(yù)C，激活L-型Ca2+通道。

2受體與(Gs)偶聯(lián)2受體，通過Gs激活激活A(yù)C，使cAMP增加，激活依賴cAMP的蛋白酶，是肌輕鏈激酶、Na+/K+轉(zhuǎn)運系統(tǒng)磷酸化等磷酸化。第二十六頁，共31頁。第四節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及分類（一）基本作用1.直接作用于受體：激動藥：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似。阻斷藥或拮抗藥：藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用。第二十七頁，共31頁。

（1）影響遞質(zhì)合成：甲酪氨酸、卡比多巴等（2）影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運和貯存利舍平，去甲丙咪嗪等。（3）影響遞質(zhì)釋放①促進(jìn)遞質(zhì)釋放如麻黃堿，間羥胺等。②抑制遞質(zhì)釋放如可樂定，碳酸鋰等。第二十八頁，共31頁。（4）影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化：AchE抑制藥：新斯的明，有機磷酸酯類等（5）影響遞質(zhì)的再攝?。喝h(huán)類抗抑郁藥丙米嗪。（6）影響遞質(zhì)的代謝：

苯乙肼等影響MAO活性。第二十九頁，共31頁。

二、藥物分類按其作用性質(zhì)及對不同受體選擇性分類