第四章 注射劑與滴眼劑

第四章注射劑與滴眼劑第1頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四重點(diǎn)內(nèi)容1、掌握注射劑的定義、特點(diǎn)和分類；注射劑的質(zhì)量要求；熱原的概念、組成和性質(zhì)；污染熱源的途徑、去除熱原的方法和檢查熱原的方法；注射劑的生產(chǎn)工藝流程滴眼劑的質(zhì)量要求。2、熟悉注射劑的溶劑與附加劑、滅菌方法、注射劑的制備環(huán)節(jié)；輸液劑生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問題及解決辦法。3、了解空氣凈化技術(shù)、滴眼劑的制備方法及各種附加劑。第2頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四一、注射劑的定義、特點(diǎn)和分類定義：注射劑（injection）是指藥物制成的供注入人體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液的無菌制劑。第3頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四注射劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：1、給藥劑量準(zhǔn)確、藥物作用迅速可靠2、適用于不宜口服的藥物3、適用于不能口服給藥的病人4、局部定位作用缺點(diǎn)：1、不如口服給藥安全2、使用不便且產(chǎn)生疼痛3、制備過程復(fù)雜第4頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四按分散系統(tǒng)分類溶液型注射用無菌粉末乳濁型混懸型

水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液，如醋酸可的松注射液。這類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。水不溶性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，例如膠丁鈣注射液和靜脈注射脂肪乳劑等。第5頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四注射劑的給藥途徑根據(jù)醫(yī)療上的需要，注射劑的給藥途徑主要有：靜脈注射椎管注射肌內(nèi)注射皮下注射皮內(nèi)注射第6頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四1、靜脈注射：分為靜脈推注和靜脈滴注。靜脈推注用量小，一般5~50ml；靜脈滴注用量大，多達(dá)數(shù)千毫升。靜脈注射藥效快，常作急救、補(bǔ)充體液以及供給營養(yǎng)的手段，大多為水溶液。油溶液和一般混懸型注射液不宜作靜脈注射。凡能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或能使蛋白質(zhì)變性的藥物均不宜作靜脈注射。第7頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四2、椎管腔注射由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以椎管腔注射質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其滲透壓應(yīng)與脊椎液相等，體積在10ml以下。第8頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四3、肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射一次劑量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液和中藥注射劑均可作肌內(nèi)注射。第9頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四4、皮下注射注射于真皮和肌內(nèi)之間，藥物吸收速度稍慢，注射劑量通常為1~2ml,皮下注射劑主要是水溶液。第10頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四

5．皮內(nèi)注射皮內(nèi)注射系將藥液注射于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷，如青霉素皮試液和舊結(jié)核菌素稀釋液。第11頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四注射劑的質(zhì)量要求無菌無熱原澄明安全滲透壓合適pH適宜穩(wěn)定性好降壓物質(zhì)符合規(guī)定第12頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四

由于注射劑直接注入人體內(nèi)部，所以必須確保注射劑的質(zhì)量，注射劑的質(zhì)量要求有：

1．無菌注射劑成品中不應(yīng)含有任何活的微生物，不管用什么方法制備都必須達(dá)到藥典無菌檢查的要求。第13頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四2．無熱原無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是用量大的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方能使用。3．澄明度注射溶液要在規(guī)定的條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對澄明度的要求愈來愈嚴(yán)。4．安全性注射劑不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是非水溶媒及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確保使用安全。第14頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四5．滲透壓注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。6．pH

注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在4~9的范圍內(nèi)。7．穩(wěn)定性注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經(jīng)過一段時(shí)間，所以穩(wěn)定性問題比其它劑型突出，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。8．降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。第15頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)熱原(pyrogens)定義：是微生物的代謝產(chǎn)物，能引起恒溫動(dòng)物和人體體溫異常升高的致熱性物質(zhì)。當(dāng)含有熱原的輸液注入人體，約30min后，人體即產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。第16頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四

安徽華源公司2006年6月份以后生產(chǎn)了約368萬瓶欣弗，其中約318萬瓶銷往全國26個(gè)省，當(dāng)時(shí)有140多萬瓶得到控制，還有178萬瓶不在控制范圍內(nèi)，共造成7人死亡：哈爾濱一名6歲女孩導(dǎo)致死亡；湖北宜昌1人死亡；河北滄州一70多歲男性死亡；陜西咸陽一女子感冒注射欣弗后死亡；湖南張家界市一老教師注射“欣弗”后死亡，四川一老人輸液后死亡；遼寧一老人滴注欣弗身亡。第17頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第18頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四關(guān)于此次事件處理的結(jié)果：一、由安徽省食品藥品監(jiān)督管理局沒收該企業(yè)違法所得，并處2倍罰款；二、責(zé)成安徽省食品藥品監(jiān)督管理局監(jiān)督該企業(yè)停產(chǎn)整頓，收回該企業(yè)的大容量注射劑《藥品GMP證書》；三、由國家食品藥品監(jiān)督管理局撤銷該企業(yè)的“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”（欣弗）藥品的批準(zhǔn)文號，委托安徽省食品藥品監(jiān)督管理局收回批件；四、對安徽華源召回的“欣弗”藥品，由安徽省藥監(jiān)部門依法監(jiān)督銷毀。

第19頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四對責(zé)任人的處理：安徽華源生物藥業(yè)有限公司總經(jīng)理裘祖貽、常務(wù)副總經(jīng)理周倉等人對不良事件負(fù)有主要領(lǐng)導(dǎo)責(zé)任和直接責(zé)任，給予撤銷職務(wù)處分。企業(yè)法人代表孫瑩對“欣弗”不良事件負(fù)有重要領(lǐng)導(dǎo)責(zé)任，給予記大過處分。

安徽省阜陽市食品藥品監(jiān)督管理局局長張國棟，對事件的發(fā)生負(fù)有重要領(lǐng)導(dǎo)責(zé)任，給予行政警告處分。副局長尚文學(xué)給予行政記過處分，藥品安全監(jiān)管科科長寧宇南，給予行政記大過處分。第20頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第21頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四一、熱原的組成和性質(zhì)（一）、熱原的組成熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱壓活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素＝熱原＝脂多糖。第22頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四脂多糖的化學(xué)組成因菌種不同而異，從大腸桿菌分出來的脂多糖中有68~69％的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)。12~13％的類脂化合物。7％的有機(jī)磷和其它一些成分。熱原的分子量一般為10×105左右。第23頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四（二）熱原的性質(zhì)（1）耐熱性熱原在60℃加熱1h不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在280℃3~4小時(shí)，250℃30~45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些熱原具有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以使熱原破壞，這點(diǎn)必須引起注意。第24頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四（2）濾過性熱原體積小，約在1~5nm之間，故一般濾器均可通過。即使微孔濾膜，也不能截留。但活性炭可以吸附熱原。

(3)水溶性熱原能溶于水。(4)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止。(5)其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原第25頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四二、污染熱原的途徑

(1)從溶劑中帶入：這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，操作不當(dāng)，注射用水貯藏時(shí)間過長都會(huì)污染熱原。故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。

(2)從原料中帶入：容易滋長微生物的藥物．如葡萄糖因貯存年久包裝損壞經(jīng)常污染熱原。用生物方法制造的品種如右旋糖苷、水解蛋白或抗生素等藥物常因致熱物質(zhì)末除盡而引起發(fā)熱反應(yīng)。第26頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第27頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四（3）從容器、用具、管道和裝置等帶入：因此在生產(chǎn)中對這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用。（4）制備過程中的污染：制備過程中，由于室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間過長，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原。(5)從輸液器帶入：有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現(xiàn)熱原反應(yīng)。這往往是由于輸液器具(如輸液瓶、輸液管等)污染所致。第28頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四三、去除熱原的方法

(1)高溫法對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原。(2)酸堿法玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞。第29頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四(3)吸附法常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有功濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1~0.5％。此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原。（4）離子交換法國內(nèi)有用301#弱堿性陽離子交換樹脂10％與122#弱酸性陽離子交換樹脂8％成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原。第30頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四(5)凝膠濾過法國內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水。（6）用反滲透法通過三醋酸纖維膜或聚酰胺膜除去熱原是近幾年發(fā)展起來有實(shí)用價(jià)值的新方法。此外，超過濾法也能除去熱原。第31頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四四、檢查熱原的方法（一）熱原檢查法：熱原檢查目前各國藥典法定的辦法仍為家兔法。選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤嵩姆磻?yīng)和人是相同的。具體試驗(yàn)方法和結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參看《中國藥典2010年版》二部附錄。第32頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四為了對試驗(yàn)家兔得到一致的結(jié)果，關(guān)鍵是動(dòng)物狀況、房屋條件和操作。為此目前已采用直腸熱電偶代替直腸溫度計(jì)，熱電偶在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中固定在直腸內(nèi)，其溫度可在儀表中顯示出來。因而免除對單個(gè)家兔溫度多次測量操作。第33頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四（二）細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法定義：利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)的機(jī)理，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示。第34頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四《中國藥典》2010年版規(guī)定的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法指導(dǎo)原則適用于藥品、生物制品細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法中的凝膠法，也可用于細(xì)菌內(nèi)毒素定量測定法，如動(dòng)態(tài)濁度法、動(dòng)態(tài)顯色基質(zhì)法和終點(diǎn)顯色基質(zhì)法。第35頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四濁度法和顯色基質(zhì)法，系分別利用細(xì)菌內(nèi)毒素在與鱟試劑形成凝膠過程中具有相關(guān)的濁度變化以及利用兩者反應(yīng)過程中產(chǎn)生的凝固酶能使特殊底物顯色，從而定量測定細(xì)菌內(nèi)毒素的方法。第36頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四鱟試劑與內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)的機(jī)制

凝固酶原內(nèi)毒素激活凝固酶凝固蛋白原凝固蛋白膠聯(lián)酶凝集成凝膠酶解第37頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四實(shí)驗(yàn)操作方法檢查時(shí)取一定量的鱟試劑（一般0.1~0.2ml），加入一定量的供試品（一般0.1~0.2ml），放入潔凈的無熱原試管中，于37℃水浴中60min后，觀察結(jié)果。同時(shí)要做陽性對照和陰性對照實(shí)驗(yàn)。第38頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑一、注射劑的溶劑質(zhì)量要求：1、應(yīng)無菌、無熱原，性質(zhì)穩(wěn)定，溶解范圍廣；2、應(yīng)不與藥物發(fā)生反應(yīng)，在注射用量內(nèi)不影響療效，且能被機(jī)體吸收；3、應(yīng)對機(jī)體無害，不引起任何不良反應(yīng)。

第39頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四（一）注射用水《中國藥典》2005年版規(guī)定注射用水應(yīng)符合下列質(zhì)量要求：本品為純化水經(jīng)蒸餾所得的水?！拘誀睢勘酒窞闊o色的澄明液體，無臭、無味?！緳z查】pH值應(yīng)為5.0~7.0。其他：氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度。第40頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四注射用水的用途1、用于無菌藥品的配液；2、直接接觸藥品的設(shè)備、容器的最后清洗；3、無菌原料藥的精制。第41頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四注射用水的制備注射用水的制備要求采用多效蒸餾水機(jī)，右圖為三效蒸餾水機(jī)的示意圖。第42頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第43頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第44頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第45頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第46頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四注射用水的收集和貯存收集

初餾液棄去，經(jīng)檢驗(yàn)合格后收集于帶有無菌過濾裝置的密閉的收集系統(tǒng)中，收集過程中每隔2小時(shí)檢查一次氯化物，每天檢查一次氨。第47頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四貯存應(yīng)密封貯存，可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。循環(huán)管流速不宜超過1.5m/s。配制注射劑必須使用新鮮注射用水，貯存不得超過12小時(shí)。第48頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四（二）注射用油屬于非水性溶劑，常用的為植物油，主要為供注射用大豆油，其質(zhì)量應(yīng)符合《中國藥典》2005年版的“大豆油（供注射用）”標(biāo)準(zhǔn)。第49頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四注射用大豆油的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【性狀】本品為淡黃色的澄明液體；無臭或幾乎無臭。相對密度：0.916~0.922折光率：1.472~1.476酸值：應(yīng)不大于0.1皂化值：應(yīng)為188~195碘值：應(yīng)為126~140【檢查】吸光度、過氧化物、不皂化物、重金屬、砷、棉籽油、脂肪酸組成、微生物限度。第50頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四酸值、碘值、皂化值酸值：表示油中游離脂肪酸的多少，反映酸敗程度，酸值高質(zhì)量差。碘值：表示油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合供注射用。皂化值：表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可表示油的種類和純度。酸值、碘值、皂化值是評定注射用油的重要指標(biāo)。第51頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四酸敗植物油是由各種脂肪酸的甘油酯所組成。酸?。褐钢参镉驮谫A存過程中與空氣、光線接觸，時(shí)間較長容易發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)變化，產(chǎn)生特異的刺激性臭味。第52頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四（三）其他注射用溶劑乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等。一般是為了增加藥物的溶解度、改善藥物制劑的穩(wěn)定性、降低油溶液的黏度等，使用時(shí)注意溶劑的毒性（LD50）。第53頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四二、注射劑的附加劑附加劑：除了主藥以外所加入注射劑中的物質(zhì)。附加劑的選用原則：

1、根據(jù)主藥的性質(zhì)和給藥途徑；

2、用量小、作用好；

3、不影響藥物療效和穩(wěn)定性；

4、不干擾檢驗(yàn)結(jié)果；

5、對機(jī)體無毒性；

6、附加劑間無相互干擾。

第54頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四附加劑的種類1、滲透壓調(diào)節(jié)劑2、pH值調(diào)節(jié)劑3、增溶劑與助溶劑4、抗氧劑、金屬螯合劑與惰性氣體5、抑菌劑6、其他第55頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四一、滲透壓調(diào)節(jié)劑等滲溶液：藥劑學(xué)上是指與血漿、淚液具有相等滲透壓的溶液。等張溶液：是指與紅細(xì)胞張力相等的溶液。第56頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四調(diào)劑等滲的計(jì)算方法：1、滲透壓摩爾濃度法：2、冰點(diǎn)下降數(shù)據(jù)法：

冰點(diǎn)相同的稀溶液具有相等的滲透壓。3、氯化鈉等滲當(dāng)量（E）：與1g藥物成等滲效應(yīng)的氯化鈉量。

X=0.009V－EW

式中X為配成V毫升等滲溶液需加入的氯化鈉克數(shù)；E為藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量；W為藥物克數(shù)；0.009為每1ml等滲氯化鈉溶液中所含氯化鈉克數(shù)。

第57頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四等張濃度的測定藥物的等張濃度，可用溶血法測得。根據(jù)滲透壓的大小與物質(zhì)的量濃度成正比的原理，可列出下式：第58頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四由于等滲和等張溶液定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。等滲和等張溶液在新產(chǎn)品的研制過程中具有重要的指導(dǎo)意義。第59頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四pH調(diào)節(jié)劑為確保用藥安全有效，注射劑均需調(diào)節(jié)pH值在適宜范圍內(nèi)，正常人體血液pH值在7.35~7.45之間，所以一般注射劑在配制時(shí)要求調(diào)節(jié)pH值盡量接近血液的pH值，即在4~9之間，椎管腔注射應(yīng)接近7.4。第60頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第四節(jié)滅菌法定義：采用適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)手段殺滅或除去物品中活的微生物的方法。無菌或滅菌物品：物品中不含任何活的微生物。最終滅菌物品微生物存活概率不得高于10-6.微生物包括：細(xì)菌、真菌、病毒等。微生物種類不同，采用的滅菌方法不同，滅菌的效果也不同。細(xì)菌的芽胞具有較強(qiáng)的耐熱力，因此滅菌效果通常以殺滅押寶為標(biāo)準(zhǔn)。第61頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四一、滅菌方法（一）物理滅菌法1、干熱滅菌法：160~170℃，120分鐘以上；170~180℃，60分鐘以上；250℃45分鐘以上。2、濕熱滅菌法（1）熱壓滅菌法（2）流通蒸汽滅菌法（3）煮沸滅菌法第62頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四水浴式熱壓滅菌柜臥式熱壓滅菌柜回轉(zhuǎn)水浴式滅菌柜熱壓滅菌常用的溫度：121℃、15分鐘；121℃、30分鐘；116℃、40分鐘第63頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四影響濕熱滅菌的主要因素（1）、微生物的種類和數(shù)量（2）、藥物性質(zhì)與滅菌時(shí)間（3）、蒸汽的性質(zhì)（4）、介質(zhì)的pH值3、過濾除菌法4、輻射滅菌法5、紫外線滅菌法6、微波滅菌法第64頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四（二）化學(xué)滅菌法定義：用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其直接殺滅的方法。包括氣體滅菌法和化學(xué)殺菌劑滅菌法。氣體滅菌法：用化學(xué)消毒劑形成的氣體殺滅其中的微生物的方法。常用的有環(huán)氧乙烷、氣態(tài)過氧化氫、甲醛、臭氧等。以環(huán)氧乙烷最常用，一般與80~90%的惰性氣體混合使用，在充滿滅菌氣體的高壓倉內(nèi)進(jìn)行。第65頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四2、化學(xué)殺菌劑滅菌法：利用化學(xué)殺菌劑殺滅微生物的方法。適用于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。常用的化學(xué)殺菌劑：0.1~0.2%本扎溴銨溶液、75%乙醇、2%甲酚皂溶液、1%聚維碘酮溶液等。第66頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四二、空氣凈化技術(shù)第67頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第68頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四第69頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四空氣過濾空調(diào)系統(tǒng)表面過濾和深層過濾層流潔凈技術(shù)：水平層流、垂直層流、混流第70頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》已于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審議通過，現(xiàn)予以發(fā)布，自2011年3月1日起施行。潔凈室的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求。我國GMP規(guī)定無菌藥品生產(chǎn)所需潔凈區(qū)分為A、B、C、D四個(gè)級別。潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)第71頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四A級：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)B級：為A級區(qū)所處的背景區(qū)域，相當(dāng)于動(dòng)態(tài)100級C級：相當(dāng)于10萬級凈化，對無菌要求不太嚴(yán)的潔凈區(qū)D級：為生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較差的潔凈操作區(qū)。第72頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四空氣凈化級別及標(biāo)準(zhǔn)要求潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定第73頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(shí)(2)表面微生物接觸（55mm）·cfu/碟5指手套·cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－第74頁，共79頁，2023年，2月20日，星期四無菌藥品最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作環(huán)境參照表潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風(fēng)險(xiǎn)