其次章藥物工藝路線的設(shè)計和選擇

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藥物工藝路線的設(shè)計和選擇曹明卓制藥工程

第2章藥物工藝路線的設(shè)計和選擇章2.12.22.3概述藥物工藝路線的設(shè)計藥物工藝路線的評價與選擇

2.1概述2.1.1基本概念2.1.2理想的藥物工藝路線2.1.3新藥的研究方法2.1.4仿制新藥的研究方法

2.1.1基本概念藥物工藝路線——具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途藥物工藝路線稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。全合成——一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)全合成過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。半合成——由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的自然產(chǎn)由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的自然產(chǎn)半合成物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。

2.1.4理想的藥物工藝路線1)化學(xué)合成途徑簡易；)化學(xué)合成途徑簡易；2)需要的原輔材料少而易得，量足；)需要的原輔材料少而易得，量足；3)中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；)中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4)可在易于控制的條件下制備，安全無毒；)可在易于控制的條件下制備，安全無毒；5)設(shè)備要求不苛刻；)設(shè)備要求不苛刻；6)三廢少，易于治理；)三廢少，易于治理；7)操作簡便，經(jīng)分開易于達到藥用標準；)操作簡便，經(jīng)分開易于達到藥用標準；8)收率最正確，成本最低，經(jīng)濟效益最好。)收率最正確，成本最低，經(jīng)濟效益最好。

2.1.2新藥研究方法通過篩選，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，通過篩選，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，合成一系列目標先導(dǎo)化合物化合物，有選出最正確有效化合物；化合物，有選出最正確有效化合物；對被認為有開發(fā)前景的有效化合物，對被認為有開發(fā)前景的有效化合物，進行深入的藥理學(xué)(藥效學(xué)、毒理、藥代學(xué))的藥理學(xué)(藥效學(xué)、毒理、藥代學(xué))和藥劑學(xué)化學(xué)穩(wěn)定性和劑型、生物利用度等)研究。(化學(xué)穩(wěn)定性和劑型、生物利用度等)研究。重視產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效，講速度不講求經(jīng)濟效益。重視產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效，講速度不講求經(jīng)濟效益。

在臨床顯示出優(yōu)異特性和優(yōu)良性質(zhì)后，當IND在臨床顯示出優(yōu)異特性和優(yōu)良性質(zhì)后，在臨床顯示出優(yōu)異特性和優(yōu)良性質(zhì)后加緊工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)研究，加緊工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)研究，確定藥物工藝生產(chǎn)路線。路線。

先導(dǎo)化合物創(chuàng)新藥物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物，的新型化合物，在以具有特定生物活性結(jié)構(gòu)的化合物為樣板，結(jié)構(gòu)的化合物為樣板，經(jīng)過結(jié)構(gòu)

改造和修飾，修飾，這種具有特定生物活性的新型化合物稱為先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物。合物稱為先導(dǎo)化合物。

2.1.3仿制新藥研究方法藥理和臨床試驗狀況，藥理作用、藥理和臨床試驗狀況，藥理作用、藥代動力學(xué)及臨床效果、適應(yīng)癥等；學(xué)及臨床效果、適應(yīng)癥等；藥物劑量劑型用法和貯存等；藥物劑量劑型用法和貯存等；國內(nèi)外已發(fā)表的確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)的試驗數(shù)據(jù)、國內(nèi)外已發(fā)表的確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)的試驗數(shù)據(jù)、圖譜、對圖譜的解析及有關(guān)資料；圖譜、對圖譜的解析及有關(guān)資料；該藥物的設(shè)計、試制有關(guān)資料，該藥物的設(shè)計、試制有關(guān)資料，各種合成路線、反應(yīng)條件，以及原輔料的制備和來源。反應(yīng)條件，以及原輔料的制備和來源。有關(guān)各步反應(yīng)原理、影響因素、操作方法和有關(guān)各步反應(yīng)原理、影響因素、技術(shù)設(shè)備條件，特別對高溫高壓、技術(shù)設(shè)備條件，特別對高溫高壓、冷凍等技術(shù)設(shè)備的特別要求。術(shù)設(shè)備的特別要求。

仿制新藥研究方法原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)、原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)、化工設(shè)計所需要常數(shù)以及易燃易爆劇毒和“三廢〞設(shè)計所需要常數(shù)以及易燃易爆劇毒和“三廢〞治理等有關(guān)材料的搜集，治理等有關(guān)材料的搜集，必要時應(yīng)列入工藝研究計劃內(nèi)進行試驗。研究計劃內(nèi)進行試驗。產(chǎn)品質(zhì)量標準及分析鑒別，產(chǎn)品質(zhì)量標準及分析鑒別，以及原輔材料和中間體規(guī)格、要求和監(jiān)控等；中間體規(guī)格、要求和監(jiān)控等；注意國內(nèi)外專利狀況，注意國內(nèi)外專利狀況，及時進行經(jīng)濟分析并對原輔材料、動力消耗、對原輔材料、動力消耗、公用工程等做初步估算。估算。

藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序：藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序：

1)必需先對類似的化合物進行國內(nèi)外)文獻資料的調(diào)查和研究工作。文獻資料的調(diào)查和研究工作。2)優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進，操作)優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進，條件切實可行，設(shè)備條件簡單解決，條件切實可行，設(shè)備條件簡單解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。3)寫出文獻總結(jié)和生產(chǎn)研究方案(包)寫出文獻總結(jié)和生產(chǎn)研究方案(括多條技術(shù)路線的對比試驗)。括多條技術(shù)路線的對比試驗)。

其次節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容，藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容，主要是針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或是針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理

論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。

藥物工藝路線的設(shè)計意義1)具有生物活性和醫(yī)療價值的自然藥物，由于)具有生物活性和醫(yī)療價值的自然藥物，它們在動植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，它們在動植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。因此需要全合成或半合成。2)根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價)值的藥物，值的藥物，必需及時申請專利和進行化學(xué)合成與工藝設(shè)計研究，成與工藝設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規(guī)模生產(chǎn)。藥證書后，盡快進入規(guī)模生產(chǎn)。3)引進的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或)引進的或正在生產(chǎn)的藥物，原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進與革新。工藝路線上改進與革新。

藥物結(jié)構(gòu)的剖析在設(shè)計藥物的合成路線時，在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。藥物剖析的方法：藥物剖析的方法：1)對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行整體及部位剖析)應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈主環(huán)與側(cè)鏈，時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團，與功能基團，進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。

藥物結(jié)構(gòu)的剖析2)研究分子中各部分的結(jié)合狀況，找出易)研究分子中各部分的結(jié)合狀況，拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合

成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。功能基的連接部位。3)考慮基本骨架的組合方式，形成方法；3)考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4)功能基的引入、變換、消除與保護；)功能基的引入、變換、消除與保護；5)手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合)手性藥物，成等。成等。

工藝路線設(shè)計

主環(huán)與基本骨架主環(huán)的形成方法與基本骨架的組合方式功能基與側(cè)鏈功能基與側(cè)鏈的形成方法與引入次序

藥物合成工藝路線

CHCOOH

布洛芬

(CH3)2CH

CH3

酮基布洛芬

OC

CHCOOH

共同化學(xué)結(jié)構(gòu)特點：結(jié)構(gòu)特點：CHCOOH為2位芳CH3香基取代丙酸

奈普生

H3COO

CH3

苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥

CHCOOCH3

Ca2+2

化學(xué)結(jié)構(gòu)測定化學(xué)結(jié)構(gòu)測定資料對設(shè)計工藝路線也很重要。化學(xué)結(jié)構(gòu)測定資料對設(shè)計工藝路線也很重要。對設(shè)計工藝路線也很重要在用降解法測定化學(xué)結(jié)構(gòu)時，在用降解法測定

化學(xué)結(jié)構(gòu)時，某個降解產(chǎn)物很可能被考慮作為該藥物的關(guān)鍵中間體。物很可能被考慮作為該藥物的關(guān)鍵中間體。近代物理方法作為測定自然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的手段近代物理方法作為測定自然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的手段已逐步取代化學(xué)降解，研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)特已逐步取代化學(xué)降解，對進行合理的藥物設(shè)計很有幫助。點，對進行合理的藥物設(shè)計很有幫助。合成子(),切斷等概念。合成子(synthon),切斷等概念。),切斷等概念

2.2藥物工藝路線設(shè)計方法2.2.1類型反應(yīng)法2.2.2分子對稱法2.2.3追溯求源法2.2.4模擬類推法2.2.5光學(xué)異構(gòu)體拆分法

2.2.1.類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行的合成設(shè)計。成方法進行的合成設(shè)計。主要包括各類有機化合物的通用合成方功能基的形成、轉(zhuǎn)換、法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護的合成反應(yīng)單元。應(yīng)單元。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設(shè)計。點的化合物，可采用此種方法進行設(shè)計。

類型反應(yīng)法抗霉菌藥物克霉唑(鄰氯代三苯甲基咪唑)例1抗霉菌藥物克霉唑(鄰氯代三苯甲基咪唑)C-N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的鍵是一個易拆鍵，亞胺基與鹵烷通過烷基