昆醫(yī)分生下細胞分化(節(jié)課)

細胞分化的基本概念目前一頁\總數(shù)七十五頁\編于點細胞分化(celldifferentiation)：

指個體發(fā)育過程中，細胞后代之間在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生化組成和功能上向?qū)Ｒ恍院吞禺愋苑较虬l(fā)展，逐漸產(chǎn)生穩(wěn)定性差異的過程。1.細胞分化的概念目前二頁\總數(shù)七十五頁\編于點紅細胞脂肪細胞肌細胞骨細胞神經(jīng)細胞目前三頁\總數(shù)七十五頁\編于點時：個體在不同的發(fā)育時期細胞之間的分化；

空：分布在不同位置的同一種細胞的后代之間向不同方向的分化。細胞分化的時空變化目前四頁\總數(shù)七十五頁\編于點目前五頁\總數(shù)七十五頁\編于點(1)合成特異性蛋白質(zhì)紅細胞→血紅蛋白;上皮細胞→角蛋白(2)細胞內(nèi)出現(xiàn)新組裝的亞細胞結(jié)構(gòu)肌細胞→肌節(jié)和肌漿網(wǎng);上皮細胞→細胞骨架；神經(jīng)細胞→離子通道2.細胞分化的標志目前六頁\總數(shù)七十五頁\編于點(3)細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)變化神經(jīng)細胞→突觸;紅細胞→核丟失

各特征的出現(xiàn)與功能相統(tǒng)一。目前七頁\總數(shù)七十五頁\編于點

3．分化的不可逆性

(1)細胞分化是細胞原有的全能性分化潛能逐漸減少和消失的過程。一般自然情況下，細胞一旦分化不可能再逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)。目前八頁\總數(shù)七十五頁\編于點(2)特殊情況下的逆轉(zhuǎn)：①人為因素：體外培養(yǎng)外周血細胞淋巴細胞淋巴母細胞樣細胞恢復分裂能力。逆轉(zhuǎn)PHA目前九頁\總數(shù)七十五頁\編于點②腫瘤細胞：已關閉的胚胎期基因重新開啟，表達胚胎期蛋白，如肝癌細胞、胰腺癌細胞表達甲胎蛋白。目前十頁\總數(shù)七十五頁\編于點二、細胞的全能性和細胞決定目前十一頁\總數(shù)七十五頁\編于點(一)細胞的全能性及全能性細胞1.細胞全能性(totipotency)：單個細胞在一定條件下可分化發(fā)育為完整個體的分化潛能稱為全能性。2.全能性細胞：全能性細胞可表達基因組中任何基因，分化為個體的任一種細胞。如受精卵。目前十二頁\總數(shù)七十五頁\編于點3．細胞的多能性(pluripotency)：在發(fā)育過程中，細胞的分化潛能逐漸受到限制，失去了發(fā)育成完整個體的能力，只具有分化成多種組織細胞的潛能，稱細胞的多能性。如中胚層細胞只分化為本胚層的組織。目前十三頁\總數(shù)七十五頁\編于點4．細胞的單能性(monopotency)：有的細胞只能分化為一種特定的細胞，如單能造血干細胞，紅系干細胞只能分化為紅細胞，這種分化潛能稱之為～。5．核的全能性：分化成熟的體細胞核仍具有發(fā)育成一個完整個體的能力，稱核的全能性。目前十四頁\總數(shù)七十五頁\編于點

如多利羊的產(chǎn)生，是由分化成熟的乳腺細胞核與去核的卵細胞融合發(fā)育而來，含有乳腺細胞的遺傳物質(zhì)。目前十五頁\總數(shù)七十五頁\編于點目前十六頁\總數(shù)七十五頁\編于點目前十七頁\總數(shù)七十五頁\編于點“克隆牛之父”楊向中

（1959年7月—2009年2月）

生命的密度

2010-08-25南方周末

楊向中于2009年2月5日去世，他的去世使科學界失去了一位家畜育種方面的先驅(qū)，一位克隆技術的堅定支持者，一位熱情的國際主義者，一位非常勇敢的人。我們將深深地懷念他?！寺⊙颉岸嗬敝妇S爾穆特（IanWilmut）目前十八頁\總數(shù)七十五頁\編于點1999年楊向中和他的克隆牛艾米在美國康州大學的奶牛養(yǎng)殖場。艾米是繼克隆羊多利之后的又一項具有里程碑意義的成果。目前十九頁\總數(shù)七十五頁\編于點我們倆通力合作，完成了一系列生物克隆研究前沿的論文——關于端粒（telomere）衰老問題和雌性動物X染色體激活的研究發(fā)表于《自然遺傳學》，克隆動物印記發(fā)表于《美國科學院院刊》等。多項研究成果引起了同行的注意，很多成果開辟了克隆研究的新領域。目前二十頁\總數(shù)七十五頁\編于點2011年4月于康州大學目前二十一頁\總數(shù)七十五頁\編于點2011年4月于康州大學目前二十二頁\總數(shù)七十五頁\編于點目前二十三頁\總數(shù)七十五頁\編于點（二）細胞決定1．細胞決定(celldetermination)：細胞決定是指細胞從分化方向確定開始到出現(xiàn)特異形態(tài)特征之前的過程，簡稱決定。細胞在決定的狀態(tài)下，無形態(tài)及生化的特異性，但細胞沿著特定類型分化的能力已穩(wěn)定下來。目前二十四頁\總數(shù)七十五頁\編于點2.細胞決定發(fā)生的時期：

胚胎發(fā)育：受精卵→卵裂期→囊胚期(桑椹胚)→原腸胚(三胚層形成)→器官形成成體細胞決定發(fā)生在三胚層形成期。目前二十五頁\總數(shù)七十五頁\編于點以兩棲類做實驗，正常情況下：顯微手術：異位交換移植。預定腹部表皮的細胞另一胚胎預定腦的部位；將預定腦的細胞另一胚胎預定腹部表皮的部位。發(fā)育發(fā)育原腸胚腹部外胚層(預定表皮)腹部皮膚表皮前頂端外胚層(預定腦)腦移植移植目前二十六頁\總數(shù)七十五頁\編于點

若早原腸胚期移植，被移植細胞按當?shù)丶毎只?。若晚原腸胚期移植，則發(fā)生錯位分化，即：腹部外胚層(預定表皮)原腸胚前頂端腹部表皮前頂端外胚層(預定腦)原腸胚腹部腦移植移植發(fā)育發(fā)育目前二十七頁\總數(shù)七十五頁\編于點表明原腸胚晚期細胞分化方向已決定，即使外界環(huán)境條件改變，分化方向不變。目前二十八頁\總數(shù)七十五頁\編于點3．卵細胞質(zhì)對早期胚胎細胞決定

的作用目前二十九頁\總數(shù)七十五頁\編于點(1)受精卵卵裂時核物質(zhì)均等分配，子細胞是等能的。(2)受精卵細胞質(zhì)物質(zhì)分布不均一，卵裂時分配不均等，對細胞分化有重要影響。(3)受精卵細胞質(zhì)中影響分化的物質(zhì)稱決定子，其在受精卵中的特殊定位以及卵裂時的不均等分配，稱為細胞質(zhì)定域。目前三十頁\總數(shù)七十五頁\編于點細胞質(zhì)定域決定胚胎的發(fā)育例如，蛙受精卵的灰新月物質(zhì)決定脊索中胚層和神經(jīng)板的分化。自然情況下第一次卵裂垂直于灰新月，兩個子細胞各得1/2灰新月，都能發(fā)育成正常胚胎。人為控制第一次卵裂平行于灰新月:含灰新月物質(zhì)的子細胞正常胚胎不含灰新月物質(zhì)的子細胞不能正常發(fā)育發(fā)育目前三十一頁\總數(shù)七十五頁\編于點

（4）分化的可逆性一般細胞分化不可逆，在特殊情況下有一定可逆性。去分化：分化細胞失去分化特性，可逆地變?yōu)榫哂形捶只毎匦缘倪^程。轉(zhuǎn)分化(再分化)：細胞從一種分化狀態(tài)經(jīng)去分化變?yōu)榱硪环N分化狀態(tài)。

目前三十二頁\總數(shù)七十五頁\編于點植物營養(yǎng)器官→去分化→再分化→完整植株。蠑螈的斷肢：已分化的肌細胞丟失肌原纖維重新進入分裂形成完整新肢。

去分化再分化目前三十三頁\總數(shù)七十五頁\編于點第二部分

細胞分化的分子基礎目前三十四頁\總數(shù)七十五頁\編于點一、細胞分化的實質(zhì)1.細胞分化的實質(zhì)是基因的選擇性表達，即奢侈基因的表達使細胞合成特異蛋白質(zhì)。2.基因組基因分為兩類:持家基因(houskeepinggene)奢侈基因(luxurygene)

奢侈基因占基因總數(shù)的5～10%。目前三十五頁\總數(shù)七十五頁\編于點

(1)持家基因：指導合成細胞維持生存所必須的基礎蛋白質(zhì)的基因。如合成組蛋白、膜蛋白、核糖體蛋白、細胞周期蛋白等的基因。(2)奢侈基因：指導合成細胞分化的各種特異蛋白質(zhì)的基因。如合成肌動蛋白和肌球蛋白、角蛋白、血紅蛋白等的基因。目前三十六頁\總數(shù)七十五頁\編于點二、細胞分化基因表達的調(diào)節(jié)

細胞分化過程中基因表達的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平上，其中以轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)更為重要。目前三十七頁\總數(shù)七十五頁\編于點轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)：

（1）DNA甲基化DNA復制后，在甲基化酶催化下將S-腺苷甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5’位上完成對堿基的修飾。甲基化位置可阻止轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，因此，DNA甲基化與基因轉(zhuǎn)錄目前三十八頁\總數(shù)七十五頁\編于點抑制密切相關。（2）活化染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的特異調(diào)控區(qū)

Dnasel敏感位點常是轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合部位，與基因轉(zhuǎn)錄活性密切相關。目前三十九頁\總數(shù)七十五頁\編于點

（3）各種調(diào)控元件調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄

調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的各種調(diào)控原件包括順式調(diào)控原件啟動子、增強子、沉默子等和參與啟動子、增強子、沉默子等DNA結(jié)合的反式調(diào)控因子（各種轉(zhuǎn)錄因子）目前四十頁\總數(shù)七十五頁\編于點順式作用元件：是DNA的特異序列，可被反式作用因子(DNA調(diào)節(jié)蛋白)識別并結(jié)合，從而對其鄰近基因的轉(zhuǎn)錄起調(diào)節(jié)作用。順式作用元件不編碼蛋白質(zhì)，位于基因旁側(cè)或內(nèi)含子中。目前四十一頁\總數(shù)七十五頁\編于點（4）核內(nèi)RNA（nRNA）的選擇加工轉(zhuǎn)錄后形成的核轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為核RNA（nRNA）即不均一RNA(hnRNA)，長度和種類都大于mRNA，僅有10％～20％的nRNA進入細胞質(zhì)，成為成熟的mRNA。目前四十二頁\總數(shù)七十五頁\編于點

nRNA和mRNA在種類上的差異與nRNA的選擇性加工有關，在轉(zhuǎn)錄后加工過程中，因剪接而形成不同的mRNA。此外，還有5’戴帽和3’加尾的修飾方式。是細胞分化的重要機制。目前四十三頁\總數(shù)七十五頁\編于點（5）專一mRNA的降解

mRNA的專一性降解也是轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的一條途徑。例如哺乳動物成紅細胞的分化過程中，早期細胞合成若干種mRNA，但最后幾次細胞分裂時，只有珠蛋白mRNA被保留下來。目前四十四頁\總數(shù)七十五頁\編于點

翻譯水平的調(diào)節(jié)與轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)不同，細胞不具備專門翻譯某種mRNA而不翻譯其它mRNA的調(diào)節(jié)機制。翻譯調(diào)控通常是通過調(diào)節(jié)細胞的整體翻譯水平來實現(xiàn)的。以上理論需要重新定義

翻譯水平的調(diào)節(jié)目前四十五頁\總數(shù)七十五頁\編于點第三部分

影響細胞分化的因素目前四十六頁\總數(shù)七十五頁\編于點細胞內(nèi)因素1.細胞核在細胞分化中的作用在細胞分化過程中，細胞核發(fā)揮最重要作用，是物質(zhì)基礎。生物的任何性狀都是由遺傳物質(zhì)決定的，而遺傳物質(zhì)位于細胞核；目前四十七頁\總數(shù)七十五頁\編于點

細胞質(zhì)對細胞分化的決定作用是通過調(diào)控細胞核基因的表達來實現(xiàn)的。實驗證明，沒有細胞核，卵裂不會發(fā)生，也沒有細胞分化，細胞在早期便死亡。目前四十八頁\總數(shù)七十五頁\編于點2.細胞質(zhì)在細胞分化中的作用

受精卵每次分裂，細胞核物質(zhì)經(jīng)過復制倍增，并均等分配到兩個子細胞中。而細胞質(zhì)中的組分，經(jīng)過運動重新改組，不均等地分配到不同的子細胞中，從而直接目前四十九頁\總數(shù)七十五頁\編于點或間接決定胚胎的主要器官區(qū)域的位置，這種細胞質(zhì)的不均質(zhì)性對胚胎的早期發(fā)育有很大影響，在一定程度上決定了細胞的早期分化。目前五十頁\總數(shù)七十五頁\編于點3.核質(zhì)相互作用在細胞分化中的作用細胞是一個整體，細胞核與細胞質(zhì)之間有非常密切的協(xié)調(diào)關系。一方面細胞核基因?qū)毎|(zhì)的代謝起調(diào)節(jié)作用；另一方面，細胞質(zhì)對核內(nèi)基因的活性有控制作用。目前五十一頁\總數(shù)七十五頁\編于點

正是由于核質(zhì)間這種相互作用的不斷進行，不同細胞在時空上按層次有序表達和關閉，直至終末分化，產(chǎn)生各種不同類型的細胞。目前五十二頁\總數(shù)七十五頁\編于點細胞外因素1.環(huán)境因素在細胞分化中的作用細胞分化受到環(huán)境中各種因子的影響，主要是細胞微環(huán)境的影響。如雞胚間質(zhì)細胞既可分化為肌細胞，又可分化為軟骨細目前五十三頁\總數(shù)七十五頁\編于點胞，輔酶1的含量決定其分化方向。含量高，分化為肌細胞；含量低，分化為軟骨細胞。此外，還有光線、溫度等因素的影響。目前五十四頁\總數(shù)七十五頁\編于點2.細胞間的相互作用在細胞分化中的作用（1）胚胎誘導胚胎發(fā)育過程中，一部分細胞對鄰近的另一部分細胞產(chǎn)生影響并決定其分化的作用稱為胚胎誘導。被誘導發(fā)生分化的細胞稱為反應細胞。誘導分化現(xiàn)象在動物胚胎發(fā)育過程中普遍存在。目前五十五頁\總數(shù)七十五頁\編于點（2）分化抑制

細胞間的相互作用除了有誘導作用外，還有相互抑制分化的作用。在胚胎發(fā)育的過程中，已分化的細胞抑制鄰近細胞進行相同分化而產(chǎn)生的負反饋調(diào)節(jié)作用，稱為分化抑制。目前五十六頁\總數(shù)七十五頁\編于點（3）細胞數(shù)量效應小鼠胚胎胰腺原基在體外進行組織培養(yǎng)時，可發(fā)育成具有功能的胰腺組織，但如果將其切成小塊培養(yǎng)，則不能形成胰腺組織，如果再把小塊合起來，又可形成胰腺組織。可見細胞數(shù)量對誘導組織形成是必要的。目前五十七頁\總數(shù)七十五頁\編于點（4）細胞外基質(zhì)

細胞外基質(zhì)在胚胎發(fā)育和細胞分化中具有重要作用。（5）激素對細胞分化的作用目前五十八頁\總數(shù)七十五頁\編于點第四部分

細胞分化與腫瘤細胞

目前五十九頁\總數(shù)七十五頁\編于點

腫瘤細胞是從正常細胞轉(zhuǎn)化而來的不受控制的惡性增殖細胞，其形態(tài)、功能、代謝和增殖都發(fā)生了深刻的可遺傳的變化。因此，腫瘤細胞的惡性變屬于細胞的惡性分化。目前六十頁\總數(shù)七十五頁\編于點腫瘤細胞的增殖特點三個基本特征1.惡性增殖，即增殖失控：喪失接觸抑制；體外培養(yǎng)細胞失去正常細胞原有的最高分裂次數(shù)的限制，獲得永生性。目前六十一頁\總數(shù)七十五頁\編于點2.侵襲性在體內(nèi)，腫瘤細胞不但增殖失控形成新的腫塊（瘤），而且由于代謝失控，分泌破壞細胞外基質(zhì)的酶，侵襲破壞周圍的正常組織。3.轉(zhuǎn)移性通過血管和淋巴管擴散、轉(zhuǎn)移到身體的其它部位形成繼發(fā)性腫瘤。目前六十二頁\總數(shù)七十五頁\編于點細胞分化與腫瘤細胞的產(chǎn)生癌基因：控制細胞生長、增殖與分化并具有誘導細胞惡性轉(zhuǎn)化潛能的一類基因，其活化和異常表達，致使細胞持續(xù)增殖，導致惡性腫瘤。目前六十三頁\總數(shù)七十五頁\編于點抑癌基因：正常情況下，對細胞的生長、增殖起負性調(diào)節(jié)作用，并有潛在的抑癌作用。目前六十四頁\總數(shù)七十五頁\編于點

由此可見，癌基因和抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)對細胞生長和分化非常重要，當這些基因發(fā)生突變將導致正常細胞生長、增殖、分化失調(diào)而發(fā)生腫瘤。分化是正常細胞和惡性細胞的分水嶺。目前六十五頁\總數(shù)七十五頁\編于點腫瘤細胞的逆轉(zhuǎn)和誘導分化

細胞癌變是因正常細胞惡性分化所致，故控制細胞惡性分化，使其逆轉(zhuǎn)是人們普遍關注的問題。腫瘤的分化程度越低、則惡性程度越高。臨床上發(fā)現(xiàn)有的腫瘤可自然消退，有的腫瘤可被藥物誘導分化。目前六十六頁\總數(shù)七十五頁\編于點20世紀60年代初，人們觀察到視黃基乙酸（retinylacetate）可阻斷甚至逆轉(zhuǎn)因化學致癌物引起的前列腺癌；維生素A（甲）酸（retinoicacid）和小劑量砒霜（As2o3）臨床應用于治療早幼粒細胞性白血病，能誘導分化受阻的幼稚粒細胞分化成熟，目前六十七頁\總數(shù)七十五頁\編于點白血病完全緩解，收到常規(guī)化療和放療前所未有的療效。而且避免了化療和放療選擇性差的毒副作用。目前已知許多化合物可以誘