新藥藥效學(xué)研究的思路和方法詳解演示文稿

新藥藥效學(xué)研究的思路和方法詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)1（優(yōu)選）新藥藥效學(xué)研究的思路和方法目前二頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)2新藥研究的三個(gè)階段和審評(píng)尺度

安全性

有效性質(zhì)量可控性藥學(xué)研究藥理毒理研究

臨床研究目前三頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)3新藥研究的法律法規(guī)及指導(dǎo)原則《中華人民共和國藥品管理法》（江澤民主席，2001-2-28)《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》（朱镕基總理，2002-8-4)《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）

（邵明立局長，2007-7-10)指導(dǎo)原則……目前四頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)4《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）附件1：中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求(33項(xiàng))

附件2：化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求(32項(xiàng))附件3：生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求(18項(xiàng))附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求附件5：藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目附件6：新藥監(jiān)測(cè)期期限表（說明：除以下情形的新藥不設(shè)立監(jiān)測(cè)期）

目前五頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)5新藥申報(bào)中藥理毒理研究內(nèi)容及要求目前六頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)6藥理毒理研究資料內(nèi)容藥理毒理研究資料綜述（中19/化16）主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（20/17）一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（21/18）急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（22/19）長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（23/20）

過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料（24/21）目前七頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)7復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（無/22）致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料（25/23）生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（26/24）致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（27/25）依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（23/26）非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（28/27）

目前八頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)8藥理毒理研究資料內(nèi)容

藥理毒理研究資料綜述

藥理研究資料

主要藥效、作用機(jī)理研究、藥代動(dòng)力學(xué)毒理研究資料一般藥理、急毒、長毒、局部毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性目前九頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)9化學(xué)藥品注冊(cè)分類

1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（分6個(gè)亞類）。

2、改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（分4個(gè)亞類）。

目前十頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)10

4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。目前十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)11新藥申報(bào)對(duì)藥理毒理研究資料的要求不同注冊(cè)分類的藥物所要求提供的藥理毒理研究資料的內(nèi)容是不同的。（化藥分６類，中藥分９類）

例：雷公藤內(nèi)酯微乳凝膠化藥1.6類HES130/0.4氯化鈉注射液化藥3.1蛋白琥珀酸鐵原料藥化藥3.1蛋白琥珀酸鐵口服液化藥６類立題和文獻(xiàn)調(diào)研非常重要目前十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)12化藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求資料分類資料項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目123456化學(xué)藥品藥理毒理研究資料16++++++17+*16±*18--18+*16±*18--19+*16±*18--20+*16±*18--21*19*19*19*19*19*1922*13-----23+±±±--24+±±±--25*8-*8*8--26*9-----27+*20*20+*20-目前十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)13化藥注冊(cè)分類與第17號(hào)資料注冊(cè)分類１，必須提供。注冊(cè)分類2，必須提供。所采用的給藥途徑應(yīng)當(dāng)與臨床擬用途徑一致。注冊(cè)分類３，可用文獻(xiàn)資料代替試驗(yàn)資料。注冊(cè)分類４，提供與已上市銷售藥物比較的主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料。如果改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）而制成的藥物已在國外上市銷售，則按注冊(cè)分類3的申報(bào)資料要求辦理。

（如雙氯酚酸鈉片雙氯酚酸鉀片）

注冊(cè)分類５、６，可免此號(hào)資料。目前十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)14藥效學(xué)研究的一般原則和要求目前十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)15藥效學(xué)研究的一般原則隨機(jī)（randomization）對(duì)照（control）重復(fù)（replication）目前十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)16隨機(jī)原則完全隨機(jī)化法配對(duì)隨機(jī)法：先將動(dòng)物按性別、體重、窩別或其他因素加以配對(duì)。區(qū)組隨機(jī)法：將全部動(dòng)物按性別、體重、及其他條件分成若干組。如實(shí)驗(yàn)需要分兩個(gè)組目前十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)17區(qū)組隨機(jī)法0－4入A組，5－9入B組，則查隨機(jī)數(shù)字表

A：8例；B：12例將最后4個(gè)原來都屬B組的數(shù)字，按單數(shù)入A組，偶數(shù)入B組的原則，這樣A、B兩組都有10例動(dòng)物。

隨機(jī)數(shù)05278427416838515696…分組ABABBAABAABBABBABBBB…目前十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)18對(duì)照原則沒有比較就沒有區(qū)別。所謂“對(duì)照”，即設(shè)立非處理因素相同、而處理因素與試驗(yàn)組不一樣的一組對(duì)象。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在種屬、性別、窩別、體重、健康狀況等方面要盡可能相同。對(duì)照有多種形式。目前十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)19重復(fù)原則一是在同樣條件能將實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)出來，即具有重現(xiàn)性；（抗腫瘤實(shí)驗(yàn)要重復(fù)三批動(dòng)物試驗(yàn)）另一意思是在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)有足夠的動(dòng)物數(shù)或?qū)嶒?yàn)次數(shù)，即應(yīng)具有一定的樣本數(shù)。目前二十頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)20藥效學(xué)研究的常用方法體內(nèi)試驗(yàn)法（重現(xiàn)性較體外實(shí)驗(yàn)差，但接近人體情況，是藥物有效性必須評(píng)價(jià)的內(nèi)容。）體外試驗(yàn)法

血清藥理學(xué)：將受試藥物經(jīng)口給與動(dòng)物后，取其血清作為藥源加入體外反應(yīng)系統(tǒng)中研究其藥理作用。該方法的干擾因素太多，其應(yīng)用的可靠性存在爭(zhēng)議。新藥藥效學(xué)試驗(yàn)以體內(nèi)實(shí)驗(yàn)為主，體外實(shí)驗(yàn)為輔。

目前二十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)21藥效學(xué)研究的常用給藥方法預(yù)防性給藥治療性給藥（常用）防治結(jié)合的給藥方式目前二十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)22新藥藥效學(xué)研究的要求（１）證實(shí)主要治療作用及較重要的其他治療作用。主要的藥效作用要明確，并力求反映量效和（或）時(shí)效關(guān)系。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)要盡量反映受試藥物的特點(diǎn)（包括作用強(qiáng)度、作用時(shí)間、作用特點(diǎn)等）。創(chuàng)新藥或類別高的中藥的藥效學(xué)研究要盡可能揭示藥物的作用機(jī)制。目前二十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)23新藥藥效學(xué)研究的要求（２）體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)方法相結(jié)合；以體內(nèi)實(shí)驗(yàn)為主。分清主次，突出重點(diǎn)。主要作用設(shè)１～３項(xiàng)，每項(xiàng)選做２～３種實(shí)驗(yàn)方法。其他作用（輔助療效）酌情做２～５項(xiàng)，每項(xiàng)選做１～２種實(shí)驗(yàn)方法。

宜選用１種以上動(dòng)物進(jìn)行藥效試驗(yàn)；每一方面藥理作用要選用２～３種動(dòng)物模型或細(xì)胞模型來做。目前二十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)24新藥藥效學(xué)研究的要求（３）局部用藥發(fā)揮全身作用的，盡可能進(jìn)行體內(nèi)透皮吸收試驗(yàn)，以了解藥物吸收程度及速度等，有助于評(píng)價(jià)藥效。中藥材新的藥用部位，以人工方法動(dòng)物體內(nèi)的制取物和引種（養(yǎng)殖藥材）的藥效學(xué)試驗(yàn)，均應(yīng)與原藥材進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。以中藥療效為主的中藥或化藥復(fù)方制劑，需做復(fù)方制劑及組方中的中藥部分、化藥部分三者在藥效／毒理方面的對(duì)比試驗(yàn)，也叫拆方研究．目前二十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)25新藥藥效學(xué)研究的要求（4）中藥及其復(fù)方要從多方面反映新藥的藥效（如抗腫瘤中藥：抗癌、扶正、增效、減毒等）。有時(shí)藥效不夠明顯或僅見作用趨勢(shì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著差異，應(yīng)如實(shí)上報(bào)作為參考，但僅適用于輔助療效。傳統(tǒng)中藥的藥效學(xué)研究要在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照疾病的中醫(yī)癥候造模。目前二十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)26主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

（中20/化17）內(nèi)容體外藥效學(xué)試驗(yàn)體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)作用機(jī)制研究原則先體外，后體內(nèi)；先重要，后次要試驗(yàn)方案依據(jù)、條件簡介試驗(yàn)結(jié)果、分析、評(píng)價(jià)目前二十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)27主要藥效學(xué)資料最終評(píng)價(jià)評(píng)述體外/內(nèi)試驗(yàn)主要結(jié)果預(yù)測(cè)可能提示的臨床意義

藥物作用的起效和持續(xù)時(shí)間活性強(qiáng)度，量效關(guān)系有效劑量（IC50或ED50）等結(jié)果是否支持?jǐn)M定的適應(yīng)證/功能主治？作用機(jī)理研究能否確認(rèn)？不能確認(rèn)或有矛盾的試驗(yàn)結(jié)果如何處理？目前二十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)28主要藥效學(xué)資料常見問題

（解釋，補(bǔ)做）對(duì)使用特殊溶媒未設(shè)對(duì)照不進(jìn)行解釋藥效未反映量效關(guān)系或時(shí)效關(guān)系的原因不分析陽性藥未顯示應(yīng)有的療效的原因不清數(shù)據(jù)未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理或選擇方法不妥藥物的特點(diǎn)未分析、總結(jié)結(jié)果缺乏專業(yè)分析、討論、評(píng)價(jià)目前二十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)29藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)要考慮的問題目前三十頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)30對(duì)受試藥物的要求如果用原料或中藥提取物做試驗(yàn)，要求符合暫定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果用制劑做試驗(yàn)，要求處方固定，制備工藝、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基本穩(wěn)定。要向藥理毒理研究者提供書面的受試藥物的質(zhì)檢報(bào)告。藥效、毒理應(yīng)采用同一批號(hào)的受試藥物。原則上要求中試樣品。不同給藥途徑對(duì)受試物的要求不一樣。

問題1目前三十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)31如何選取動(dòng)物模型？要求：公認(rèn)性；與臨床疾病的相似性。類型：自發(fā)性動(dòng)物模型（難得）及誘發(fā)性或?qū)嶒?yàn)性動(dòng)物模型（常見）兩大類。很多動(dòng)物模型有待改進(jìn)、完善，更多的有待于創(chuàng)新建立。問題2目前三十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)32動(dòng)物模型自發(fā)性動(dòng)物模型：突變系的遺傳疾病和近交系的腫瘤模型，如高血糖小鼠、肥胖癥小鼠、高血壓大鼠等。實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型：通過化學(xué)、物理、生物等因素，人工誘發(fā)器官、組織或全身性損害，如動(dòng)物發(fā)熱模型、動(dòng)物佐劑性關(guān)節(jié)炎模型、四氧嘧啶所致糖尿病大鼠等。目前三十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)33實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的三個(gè)特殊要求人工培育，遺傳背景清楚生活環(huán)境設(shè)施應(yīng)達(dá)國標(biāo)中的等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)專門用于科研、教學(xué)、生產(chǎn)、檢定、實(shí)驗(yàn)等常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠（倉鼠）、兔、犬、猴、貓、小型豬、雞等。目前三十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)34如何選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物？１選用與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型要求相適應(yīng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物規(guī)格（年齡、體重、性別等）

如二甲苯致耳廓腫試驗(yàn)，雄性，25~30g；抗炎試驗(yàn)多選用雄性動(dòng)物。２無特殊要求的，選成年健康動(dòng)物，各種動(dòng)物體重為：小鼠，18~22g；大鼠，150g~250g；家兔，1.5~2.5kg；比格犬，8~10kg；每一批動(dòng)物體重相差不超過±20%。３選用解剖、生理特點(diǎn)符合實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊蟮膶?shí)驗(yàn)動(dòng)物。同品種不同品系的動(dòng)物存在特殊的反應(yīng)，應(yīng)注意選擇應(yīng)用。如Wistar大鼠、SD大鼠等。問題3目前三十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)35４選用與人的機(jī)能、代謝、機(jī)構(gòu)和疾病特點(diǎn)相似的動(dòng)物。（獼猴、犬、貓、豬等）５選用人獸共患疾病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和傳統(tǒng)應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（SARS:果子貍,禽流感：雞）６實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和應(yīng)用需注意符合相應(yīng)的國際規(guī)范（GLP、3R原則）目前三十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)36動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)注意的問題遵循國際“３Ｒ”原則

替代（replacement）減少（reduction）

優(yōu)化（refinement）

善待動(dòng)物自我保護(hù)目前三十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)37觀察指標(biāo)如何選擇？特異性：如治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥，抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等?？陀^性：盡量使用儀器。敏感性：量化性：對(duì)質(zhì)反應(yīng)指標(biāo)采用計(jì)分法，定量組織學(xué)方法，人為地進(jìn)行定量或半定量。重現(xiàn)性：指標(biāo)穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。問題4目前三十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)38如何確定藥效學(xué)試驗(yàn)的劑量？臨床等效劑量：根據(jù)體表面積折算法在同等體表面積單位時(shí)的劑量。（適用于安全系數(shù)小的藥物如抗癌藥等）根據(jù)臨床用量的體重計(jì)算（常用）：根據(jù)人用劑量按體重計(jì)算。根據(jù)半數(shù)致死量（LD50）計(jì)算：可用其1/20～1/10做為有效劑量的預(yù)摸。根據(jù)文獻(xiàn)估計(jì)劑量問題5目前三十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)39考慮長毒劑量設(shè)計(jì)：藥效試驗(yàn)高劑量組應(yīng)低于長毒試驗(yàn)的中劑量組或低劑量組，為此藥效試驗(yàn)的高劑量組，不宜超過人用量的20倍(指大鼠試驗(yàn))。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)測(cè)定劑量：通過預(yù)試驗(yàn)找出最小有效量，再做正式試驗(yàn)。預(yù)試驗(yàn)應(yīng)以等效劑量為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行預(yù)摸。正式實(shí)驗(yàn)時(shí)常常以等效劑量作為中劑量，大、中、小劑量差為2～3的等比級(jí)數(shù)為宜。目前四十頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)40如何設(shè)置劑量組？主要藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組，犬與猴等大動(dòng)物可設(shè)2個(gè)劑量組；通常按等比數(shù)原則，整體動(dòng)物劑量按2倍或3.16倍遞增，離體器官劑量按3倍或10倍遞增；安全范圍較小的藥物（如抗腫瘤藥物）可采用等差級(jí)數(shù)分組；化藥和純度比較高的1、5、7類中藥新藥應(yīng)盡量作出量-效和時(shí)-效關(guān)系。進(jìn)行藥效對(duì)比時(shí)，一般選用中效劑量。

問題6目前四十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)41不同種屬動(dòng)物和人用劑量

之間如何換算？方法1按公斤體重?fù)Q算

B種動(dòng)物劑量（mg/kg)=w×A種動(dòng)物劑量（mg/kg)例：已知小鼠對(duì)某藥的最大耐受量為20mg/kg，計(jì)算家兔的給藥劑量。查表1，A種動(dòng)物為小鼠，B種動(dòng)物為家兔，交叉點(diǎn)為折算系數(shù)w=0.37，故家兔給藥劑量為0.37×20mg/kg=7.4mg/kg1.5kg家兔用藥量為11.1mg。問題7目前四十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)42

表１動(dòng)物與人體的每公斤體重等效劑量折算系數(shù)表折算系數(shù)小鼠大鼠豚鼠兔貓犬人(0.02kg)(0.2kg)(0.4kg)(1.5kg)(2kg)(12kg)(60kg)B種動(dòng)物或成人小鼠(0.02kg)1.001.401.602.702.204.809.01大鼠(0.2kg)0.701.001.141.882.303.606.25豚鼠(0.４kg)0.610.871.001.652.053.005.55兔(1.5kg)0.370.520.601.001.231.763.30貓(2kg)0.300.420.480.811.001.442.70犬(12kg)0.210.280.340.560.681.001.80人(60kg)0.110.160.180.300.370.531.00目前四十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)43表2

不同動(dòng)物劑量折算系數(shù)動(dòng)物種類小鼠大鼠豚鼠家兔

貓猴犬人K(折算系數(shù))10.710.620.370.300.310.210.11簡化倍數(shù)97643321注：不同種類動(dòng)物等效劑量分別相當(dāng)于人臨床劑量的2~9倍。誤差允許范圍為0.5~1倍。目前四十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)44怎樣給動(dòng)物麻醉？不同的麻醉劑有不同的藥理作用和副作用，應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求與動(dòng)物種類而加以選擇。麻醉深度的控制是順利完成實(shí)驗(yàn)獲得正確實(shí)驗(yàn)結(jié)果的保證。麻醉期間要采取保溫措施。靜脈注射必須緩慢，肌緊張和痛覺消失應(yīng)停止注射。多用腹腔注射。麻醉深度不夠，要經(jīng)過一段時(shí)間才能補(bǔ)充麻醉劑。補(bǔ)加劑量不超過原注射量的1/4~1/5。

問題9目前四十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)45常用局部麻醉劑普魯卡因：毒性小，見效快，0.5%～1%用于局部浸潤麻醉；利多卡因：見效快，組織穿透性好，1%～2%用于大動(dòng)物神經(jīng)干阻滯麻醉，0.25%～0.5%用于局部浸潤麻醉。目前四十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)46常用全身麻醉劑乙醚：安全度大，麻醉深度易于掌握，麻醉后恢復(fù)快。適用于各種動(dòng)物，尤其是做慢性實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物。戊巴比妥鈉：一次給藥的有效時(shí)間可延續(xù)3h~5h，毒性小，便宜。常配成3%生理鹽水溶液，可加溫溶解，在常溫下放置1～2月不失藥效。適用于急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。狗，iv或ip30~35mg/kg，貓、兔、鼠ip40～45mg/kg。

目前四十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)47如何設(shè)立對(duì)照組？正常對(duì)照組模型對(duì)照組陽性

模型陽性藥上市銷售的已知有效的同類藥物原劑型對(duì)照問題10目前四十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)48陽性對(duì)照藥的選擇要求可比性：藥效肯定的同類中藥或化學(xué)藥，要求作用（或主治）相同，給藥途徑盡量一致。合法性：應(yīng)用《藥典》或部頒標(biāo)準(zhǔn)收載，或近來批準(zhǔn)生產(chǎn)的合法藥物。擇優(yōu)性：選用目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)有效的代表藥。問題11目前四十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)49一個(gè)受試藥可能有幾個(gè)陽性對(duì)照藥；陽性藥可設(shè)一個(gè)或多個(gè)劑量組；給藥時(shí)間和給藥途徑既要考慮受試藥物能完全發(fā)揮作用，也要兼顧陽性對(duì)照藥的作用特點(diǎn)，不強(qiáng)求同步一致。模型陽性藥必須作出陽性結(jié)果，否則有理由懷疑所選方法和指標(biāo)的可信度。目前五十頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)50每組樣本量如何確定？小動(dòng)物（大鼠、小鼠、蛙）：10～30例，計(jì)量資料≥10例,計(jì)數(shù)資料≥30例；中等動(dòng)物（兔、豚鼠）：8～12例。計(jì)量資料≥6例,計(jì)數(shù)資料≥20例；大動(dòng)物（犬、貓、猴）：5～15例。

避免干擾因素：動(dòng)物、儀器、藥物。問題12目前五十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十四點(diǎn)51如何