Z05第五章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

Z05第五章—外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一頁，共117頁。反射弧2第二頁，共117頁。神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經(jīng)：局部麻醉藥傳出神經(jīng)：本章主要內(nèi)容神經(jīng)系統(tǒng)藥物概述3第三頁，共117頁。傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)乙酰膽堿(ACh)遞質(zhì)(transmitter)

當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào)，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。傳出神經(jīng)4第四頁，共117頁。第一節(jié)擬膽堿藥

Cholinergicdrugs5第五頁，共117頁。6第六頁，共117頁。擬膽堿藥簡(jiǎn)介乙酰膽堿的生物合成途徑:一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為：膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑7第七頁，共117頁。乙酰膽堿受體M受體位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上存在膽堿受體，對(duì)毒蕈堿(Muscarine)較為敏感，屬于G蛋白偶聯(lián)受體。N受體

位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體，對(duì)煙堿(Nicotine)比較敏感，屬于離子通道受體。

毒蕈堿muscarine煙堿nicotine8第八頁，共117頁。傳出神經(jīng)NEN2N1MN1乙酰膽堿受體9第九頁，共117頁。一、膽堿受體激動(dòng)劑臨床使用的是M受體激動(dòng)劑膽堿酯類

乙酰膽堿的合成類似物生物堿類

植物來源的生物堿及合成類似物擬膽堿藥主要用于：手術(shù)后腹氣脹、尿潴留、降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；緩解肌無力；治療阿爾茨海默癥及其他老年癡呆；部分具有嗎啡樣止痛作用，還可以用于鎮(zhèn)吐；具有N樣作用的還可緩解帕金森癥。10第十頁，共117頁。名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine不作藥物使用醋甲膽堿Methacholine口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留①膽堿酯類M受體激動(dòng)劑11第十一頁，共117頁。為什么乙酰膽堿不能直接作為藥用？ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在胃部極易被酸水解，在血液中也極易被化學(xué)水解或膽堿酯酶水解，失去活性。ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用，無臨床實(shí)用價(jià)值。乙酰膽堿12第十二頁，共117頁。膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系13第十三頁，共117頁。選擇性作用于M受體，口服有效，且S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于R構(gòu)型異構(gòu)體。對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長(zhǎng)。臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。氯貝膽堿14第十四頁，共117頁。②生物堿類M受體激動(dòng)劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥瀉藥15第十五頁，共117頁。毛果蕓香堿叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。具有M膽堿受體激動(dòng)作用，對(duì)汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。16第十六頁，共117頁。③選擇性M受體亞型激動(dòng)劑西維美林Cevimeline(M1/M3)

2000年上市，治療口腔干燥癥占諾美林Xanomeline(M1)治療阿爾茨海默病17第十七頁，共117頁。二、乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會(huì)被乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。18第十八頁，共117頁。ACh-AChE可逆復(fù)合物乙?；憠A酯酶廣義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶AChE催化ACh水解機(jī)制19第十九頁，共117頁。AChE催化ACh水解機(jī)制20第二十頁，共117頁?？赡嫘訟ChE抑制劑生物堿類：毒扁豆堿

季銨類：溴新斯的明21第二十一頁，共117頁。溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)22第二十二頁，共117頁。溴新斯的明溴化3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N,N,N-三甲基苯銨可逆性膽堿酯酶抑制劑用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對(duì)抗。23第二十三頁，共117頁。溴新斯的明結(jié)構(gòu)特點(diǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成季銨堿陽離子芳環(huán)氨基甲酸酯陰離子部分可以是Br-或CH3SO3-24第二十四頁，共117頁。溴新斯的明與AChE的相互作用過程由于氮上孤對(duì)電子的參與，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩?。25第二十五頁，共117頁。溴新斯的明合成路線26第二十六頁，共117頁。第二節(jié)抗膽堿藥

AnticholinergicDrugs27第二十七頁，共117頁。一、M受體拮抗劑可逆性阻斷副交感節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體呈現(xiàn)抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。分類：天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑28第二十八頁，共117頁。①顛茄生物堿類M受體拮抗劑阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine29第二十九頁，共117頁。椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷(莨菪烷)Tropane有兩個(gè)手性碳原子C1和C5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品(莨菪醇)有3個(gè)手性碳原子C1、C3和C5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。托品Tropine的立體化學(xué)30第三十頁，共117頁。天然的阿托品為S-(-)-莨菪堿，堿性條件水解為莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍。左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性更大。所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。阿托品Atropine31第三十一頁，共117頁。阿托品的藥理作用和臨床應(yīng)用

具有外周及中樞M受體拮抗作用，但對(duì)M1和M2受體缺乏選擇性。解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動(dòng)過緩及多種感染中毒性休克。眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。還用于有機(jī)磷酸酯類中毒的解救。毒副作用：中樞興奮性。32第三十二頁，共117頁。阿托品的理化性質(zhì)和鑒別反應(yīng)

理化性質(zhì)：阿托品堿性較強(qiáng)，水溶液能使酚酞顯紅色。堿性條件下易水解，藥用硫酸鹽。鑒別反應(yīng)：Vitali反應(yīng)：加入發(fā)煙硝酸加熱，發(fā)生硝化反應(yīng)；加入氫氧化鉀醇溶液和固體氫氧化鉀，初顯顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失。阿托品與硫酸和重鉻酸鉀加熱，水解成莨菪酸被氧化為苯甲醛，具有苦杏仁味。能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)。33第三十三頁，共117頁。阿托品的半合成類似物甲溴阿托品后馬托品季銨鹽不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)短時(shí)作用藥，用于眼科散瞳異丙托溴銨34第三十四頁，共117頁。茄科生物堿類的中樞作用阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine氧橋的存在使中樞抑制作用增強(qiáng)，而羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱。35第三十五頁，共117頁。②合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能合成M受體拮抗劑結(jié)構(gòu)通式阿托品DCBAABCD36第三十六頁，共117頁。合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如R1和R2為萘基時(shí)則無活性。格隆溴銨37第三十七頁，共117頁。R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。丙環(huán)定苯海索合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系38第三十八頁，共117頁。X是酯鍵-COO-，氨基醇酯類

X是-O-，氨基醚類將X去掉且R3為OH，氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類

X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系39第三十九頁，共117頁。氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系40第四十頁，共117頁。溴丙胺太林季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用??；外周抗M膽堿作用較強(qiáng)，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。41第四十一頁，共117頁。二、N受體拮抗劑傳出神經(jīng)NEN2N1MN142第四十二頁，共117頁。根據(jù)受體亞型分類—N1/N2神經(jīng)節(jié)N1阻斷劑

在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉接頭N2阻斷劑

與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。43第四十三頁，共117頁。44第四十四頁，共117頁。神經(jīng)肌肉阻斷劑-去極化型去極化型(depolarizing)肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。不易被AChE破壞，作用類似過量ACh長(zhǎng)時(shí)間作用于受體。不可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。氯琥珀膽堿十烴季銨軟藥設(shè)計(jì)45第四十五頁，共117頁。非去極化型(nondepolarizing)肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。終板膜處乙酰膽堿水平升高，可以使神經(jīng)肌肉阻斷作用逆轉(zhuǎn)，使用中容易控制，比較安全。神經(jīng)肌肉阻斷劑-非去極化型46第四十六頁，共117頁。非去極化N2受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺酸阿曲庫銨設(shè)計(jì)原理：軟藥設(shè)計(jì)含有雙季銨，氮原子β位有吸電子基，可發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)；含有雙酯，易被酯酶催化水解。47第四十七頁，共117頁。非去極化N2受體拮抗劑甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨

48第四十八頁，共117頁。第三節(jié)腎上腺素受體激動(dòng)劑

AdrenergicReceptorAgonists49第四十九頁，共117頁。傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)乙酰膽堿(ACh)遞質(zhì)(transmitter)

當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào)，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。傳出神經(jīng)50第五十頁，共117頁。腎上腺素的生物合成途徑由酪氨酸羥化酶將酪氨酸苯環(huán)3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。之后在多巴胺β-羥化酶作用下生成去甲腎上腺素。在腎上腺髓質(zhì)會(huì)繼續(xù)發(fā)生甲基化生成腎上腺素。酪氨酸的羥化是此過程的限速步驟。51第五十一頁，共117頁。腎上腺素能受體簡(jiǎn)介腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運(yùn)動(dòng)和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體的總稱。腎上腺素能效應(yīng)都以α，β受體為中介。α受體α1(α1A，α1B，α1D)

α2

(α2A，α2B，α2C)β受體β1，β2，β3腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。52第五十二頁，共117頁。受體分布興奮結(jié)果興奮受體藥物的用途阻斷受體藥物的用途皮膚，黏膜，內(nèi)臟和腺體a)引起血管、子宮平滑肌收縮;b)外周阻力增加，血壓升高止血、升壓、抗休克改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣及血栓閉塞性脈管炎。1

心臟興奮心肌，收縮力增加，心率加快，排血量增加，血壓增加強(qiáng)心治療心律失常、緩解心絞痛及降低血壓。2

支氣管支氣管平滑肌松弛、擴(kuò)張血管平喘、改善微循環(huán)

-53第五十三頁，共117頁。直接作用藥可直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生作用的藥物；即腎上腺素受體激動(dòng)劑。間接作用藥不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用?；旌献饔盟幖嬗兄苯雍烷g接作用的藥物。β-苯乙胺衍生物擬腎上腺素藥物54第五十四頁，共117頁。代表性擬腎上腺素藥物R1R2R3R4R5

-OH-OH-OH-H-CH3

腎上腺素-OH-OH-OH-H-H去甲腎上腺素-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2

異丙腎上腺素-OH-OH-H-H-H多巴胺-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇-H-H-OH-CH3-CH3麻黃堿55第五十五頁，共117頁。腎上腺素

epinephrine分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。儲(chǔ)藏時(shí)應(yīng)避光且避免與空氣接觸。對(duì)α受體和β受體均具有激動(dòng)作用β碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對(duì)活性有顯著影響。R構(gòu)型是S構(gòu)型的12倍。56第五十六頁，共117頁。腎上腺素的臨床應(yīng)用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。腎上腺素可以興奮α和β受體，用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙齦出血。57第五十七頁，共117頁。去甲腎上腺素

Norepinephrine作用于α受體，對(duì)β受體作用很弱；強(qiáng)烈的收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。58第五十八頁，共117頁。多巴胺

Dopamine體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。作用于α受體和β受體，對(duì)心臟的β1受體有一定的選擇性。用于慢性心功能不全和休克的急救。59第五十九頁，共117頁。麻黃堿Ephedrine從麻黃中分離提取得到；對(duì)α受體和β受體都有激動(dòng)作用；極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進(jìn)入中樞，具有較強(qiáng)的中樞興奮作用；口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻塞及低血壓等。苯環(huán)上無酚羥基，α碳上帶有一個(gè)甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時(shí)間比腎上腺素大大延長(zhǎng)。60第六十頁，共117頁。四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體中只有(1R,2S)-(-)-麻黃堿有顯著活性，為左旋體。(1S,2S)-(+)-偽麻黃堿有間接作用，中樞副作用小，可用于減輕鼻充血，緩解鼻塞等感冒癥狀。麻黃堿和偽麻黃堿61第六十一頁，共117頁。N-取代基對(duì)α，β受體的選擇性有顯著影響若無取代基主要是α受體樣作用取代基逐漸增大，β受體效應(yīng)變強(qiáng)N-叔丁基增強(qiáng)β2受體選擇性，N-異丙基只產(chǎn)生一般β受體激動(dòng)劑的作用。臨床應(yīng)用：興奮β1有強(qiáng)心作用；興奮β2起平喘作用。三、選擇性β受體激動(dòng)劑62第六十二頁，共117頁。作用于β(β1/β2)受體，擴(kuò)張支氣管，加快心率。臨床上用于治療支氣管哮喘，但會(huì)產(chǎn)生心臟興奮的副作用。異丙腎上腺素Isoproterenol63第六十三頁，共117頁。選擇性β1受體激動(dòng)劑。正性肌力藥(強(qiáng)心藥)，用于心力衰竭、心源性休克等。作用時(shí)間短，口服無效。多巴酚丁胺Dobutamine64第六十四頁，共117頁。選擇性β2受體激動(dòng)劑。結(jié)構(gòu)中的叔丁基對(duì)其作用的選擇性至關(guān)重要。對(duì)心臟β1受體激動(dòng)作用弱?？诜行В饔脮r(shí)間較長(zhǎng)。臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。沙丁胺醇

Salbutamol65第六十五頁，共117頁。增大N取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅長(zhǎng)而低極性的側(cè)鏈也使作用強(qiáng)而持久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物。沙甲胺醇沙美特羅其他同類藥物66第六十六頁，共117頁。其他β2受體激動(dòng)劑吡布特羅特布他林

克侖特羅福莫特羅67第六十七頁，共117頁。腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系68第六十八頁，共117頁。第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1-receptorAntagonists69第六十九頁，共117頁。常見神經(jīng)遞質(zhì)第七十頁，共117頁。組胺是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復(fù)雜的生理過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中。當(dāng)受到外界刺激時(shí)，肥大細(xì)胞向細(xì)胞間液中釋放組胺、肝素、蛋白水解酶、5-HT等。組胺與相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生的生理反應(yīng)引起變態(tài)反應(yīng)或過敏性反應(yīng)。組胺71第七十一頁，共117頁。H1受體存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細(xì)管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。H2受體存在于胃及十二指腸細(xì)胞膜。促使胃酸增加，潰瘍形成。H3受體存在于腦神經(jīng)細(xì)胞及肥大細(xì)胞上，作用機(jī)制尚未完全確定。組胺受體72第七十二頁，共117頁?？菇M胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。H1受體拮抗劑用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動(dòng)癥如暈車、船等。H2受體拮抗劑用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構(gòu)成抗消化性潰瘍藥，在消化系統(tǒng)藥物中介紹。組胺受體拮抗劑73第七十三頁，共117頁。經(jīng)典的抗組胺藥物(第一代)：脂溶性很高，通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。另外對(duì)H1受體的針對(duì)性不強(qiáng)，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑(第二代)：中樞抑制作用很小或沒有。H1受體拮抗劑的分類74第七十四頁，共117頁。H1受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和分類1933年發(fā)現(xiàn)，可使腸鼠避免因吸入過量的組胺而引起的支氣管痙攣。究其原因是由于對(duì)組胺受體具有拮抗作用所致。連接75第七十五頁，共117頁。

芬苯扎胺

美吡拉敏

phenbenzaminemepyramine

曲吡那敏

安他唑啉tripelennamineantazoline①乙二胺類H1受體拮抗劑76第七十六頁，共117頁。具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對(duì)位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。①乙二胺類H1受體拮抗劑77第七十七頁，共117頁。②氨基醚類H1受體拮抗劑用Ar(Ar’)CHO-代替乙二胺類的ArCH2(Ar’)N-部分就成為氨基醚類。第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時(shí)就可治療失眠。對(duì)于兩個(gè)芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構(gòu)型體的活性通常高于R構(gòu)型體。78第七十八頁，共117頁。

苯海拉明

茶苯海明

氯馬斯汀

司他斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物②氨基醚類H1受體拮抗劑79第七十九頁，共117頁。③丙胺類H1受體拮抗劑乙二胺類中的ArCH2(Ar’)N-被Ar(Ar’)CH-置換，或?qū)被杨愔械?O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。80第八十頁，共117頁。氯苯那敏(撲爾敏)

抗組胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。因含有一個(gè)手性中心，存在一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體。其S-構(gòu)型的右旋體的活性比消旋體約強(qiáng)二倍，急性毒性也較小。R-構(gòu)型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90。81第八十一頁，共117頁。阿伐斯汀

Acrivastine烯丙酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。E型(反式)異構(gòu)體的活性大大高于Z型(順式)體。臨床適用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等。82第八十二頁，共117頁。④三環(huán)類H1受體拮抗劑將上述各類分子中的兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑。N變成sp2雜化的碳原子，S為生物電子等排體-CH=CH-置換，即成為賽庚啶

將賽庚啶進(jìn)一步修飾，產(chǎn)生氯雷他定賽庚啶異丙嗪美喹他嗪83第八十三頁，共117頁。氯雷他定

Loratadine

為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是：用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。84第八十四頁，共117頁。在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定(地氯雷他定)，仍具有H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。氯雷他定

Loratadine

氯雷他定

地氯雷他定85第八十五頁，共117頁。用Ar(Ar’)CHN-代替乙二胺類的ArCH2(Ar’)N-，并將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥。此類藥物除具有較強(qiáng)的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。⑤哌嗪類H1受體拮抗劑86第八十六頁，共117頁。美克洛嗪桂利嗪氟桂利嗪(楊森,西比靈)⑤哌嗪類H1受體拮抗劑87第八十七頁，共117頁。西替利嗪Cetirizine

由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。服藥后，Cetirizine很快和很好地被吸收，作用時(shí)間長(zhǎng)。絕大部分未起變化而經(jīng)腎消除。未見心臟毒副作用。

88第八十八頁，共117頁。⑥哌啶類H1受體拮抗劑限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)H1受體的選擇性，是設(shè)計(jì)和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想。前述的氯馬斯汀(氨基醚類)、阿伐斯汀(丙胺類)、氯雷他定(三環(huán)類)和西替利嗪(哌嗪類)都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。阿伐斯汀和西替利嗪就是通過引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。氯馬斯汀和氯雷他定則是對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其他的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。89第八十九頁，共117頁。咪唑斯汀不具中樞鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放。不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對(duì)體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)P450代謝，且其代謝物無抗組胺活性。90第九十頁，共117頁。組胺H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系91第九十一頁，共117頁。第五節(jié)局部麻醉藥

LocalAnesthetics92第九十二頁，共117頁。全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起局部組織暫時(shí)痛覺消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。93第九十三頁，共117頁。局部麻醉藥以普魯卡因?yàn)榇淼谋郊姿狨ヮ惡鸵岳嗫ㄒ驗(yàn)榇淼孽０奉悶橹?。還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結(jié)構(gòu)類型。局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的經(jīng)典例證。94第九十四頁，共117頁。自古以來，秘魯人通過咀嚼古柯樹葉(圣草)來緩解疲勞和止痛。1860年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因(Cocaine)。隨后可卡因被作為添加劑在多種酒和飲料(Coca-Cola)中使用。1884年作為局麻藥應(yīng)用?？煽ㄒ蛴信d奮中樞的副作用，易成癮，已成為國(guó)際上主要的毒品之一。從古柯葉到可卡因95第九十五頁，共117頁?？煽ㄒ蛩獾玫綈劭祵?、甲醇和苯甲酸，三者均不具備局部麻醉作用。去掉N上甲基仍然具有局部麻醉作用。1.

可卡因的水解96第九十六頁，共117頁。2.愛康寧成酯愛康寧與其它羧酸成酯，得到的化合物局部麻醉作用降低或消失。說明苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要地位。97第九十七頁，共117頁。3.

愛康寧的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化去掉甲氧羰基得到托哌可卡因，仍具有活性將愛康寧的四氫吡咯環(huán)打開,保留苯甲酸酯結(jié)構(gòu)的α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因均具有活性。說明甲氧羰基、莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必需的98第九十八頁，共117頁。從此人們認(rèn)識(shí)到：可卡因中的苯甲酸酯是保持活性最重要的基團(tuán)。從此開展對(duì)苯甲酸酯的研究。1890年證實(shí)苯佐卡因具有局部麻醉作用。合成中間體硝基卡因無活性，顯示苯環(huán)上吸電子基降低活性。4.

從苯甲酸酯到苯佐卡因99第九十九頁，共117頁。繼續(xù)探索發(fā)現(xiàn)氨基羥基苯甲酸酯具有較強(qiáng)的局部麻醉作用。發(fā)現(xiàn)奧索卡因，但其溶解度小，不能注射使用，制成鹽酸鹽又酸性太強(qiáng)，也不能應(yīng)用。最終結(jié)合可卡因的醇胺結(jié)構(gòu)，于1904年發(fā)現(xiàn)普魯卡因。5.從苯佐卡因到普魯卡因100第一百頁，共117頁。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——藥效基團(tuán)。甲氧羰基去掉有活性，說明并非必需基團(tuán)。把雙環(huán)打開，仍有活性，說明雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團(tuán)。N上甲基去掉有活性，說明并非必需基團(tuán)?？煽ㄒ蚪Y(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化小結(jié)101第一百零一頁，共117頁。①苯甲酸酯類化學(xué)名：2-(二乙氨基)乙基-4-氨基苯甲酸酯臨床廣泛應(yīng)用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無成癮性；用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻等。易水解，作用時(shí)間較短。且水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸可引起過敏反應(yīng)。普魯卡因Procaine102第一百零二頁，共117頁。鹽酸普魯卡因的合成103第一百零三頁，共117頁。苯環(huán)上以其他基團(tuán)取代，因空間位阻和電性效應(yīng)使酯基水解減慢，作用增強(qiáng)，如氯普魯卡因。氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。側(cè)鏈碳鏈改變，使麻