第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物-2

第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物-2第一頁，共43頁。1、結構：代表藥物：溴新斯的明第二頁，共43頁。2、合成路線：氨基甲酸酯類間氨基苯酚硫酸二甲酯-第三頁，共43頁。3、結構特點X-氨甲酸酯芳香環(huán)季銨堿陽離子陰離子Br(臨床常用供口服)或CH3SO4(甲硫酸新斯的明供注射用)二甲氨基甲酰化酶C由于氮上孤電子對的參與，其水解釋出乙酰膽堿酯酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘。因此導致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用，屬于乙酰膽堿酯酶可逆抑制劑。第四頁，共43頁。4、化學性質（1）水解反應：本品性質較穩(wěn)定，不易水解。但其與氫氧化鈉溶液共熱，酯鍵可水解產(chǎn)生間二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可進一步水解成具有胺臭的二甲胺。第五頁，共43頁。（2）鑒別反應：水解產(chǎn)生二甲氨基酚可與重氮苯磺酸試劑發(fā)生偶合反應，生成紅色的偶氮化合物。第六頁，共43頁。4、臨床應用：主要用于重癥肌無力和術后氣脹及尿潴留。副作用：大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。第七頁，共43頁。5、體內代謝溴新斯的明口服后在腸內有一部分被破壞，故口服劑量遠大于注射劑量。口服后尿液內無原型藥物排出，但能檢出兩個代謝物，其中一個為酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨。第八頁，共43頁。第二節(jié)抗膽堿藥

（AnticholinergicDrugs）第九頁，共43頁。膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)低下引起的病理狀態(tài)擬膽堿藥物治療過度興奮引起的病理狀態(tài)藥物治療抗膽堿藥是一類能與膽堿受體結合而不興奮受體,卻妨礙膽堿能神經(jīng)遞質或擬膽堿藥與受體的結合,產(chǎn)生抗膽堿作用的藥物，又稱膽堿受體拮抗劑。1.概念第十頁，共43頁。N2受體阻斷劑:(肌松藥:神經(jīng)肌肉)按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型選擇性的不同進行分類:M受體拮抗劑N1受體阻斷劑(降壓藥:心血管系統(tǒng))2.分類N受體拮抗劑茄科生物堿類M受體拮抗劑合成M受體拮抗劑阿托品,東莨菪堿,山莨菪堿,樟柳堿等。溴丙胺太林,哌侖西平(M1),喜巴辛(M2)等。作用機制非去極化型肌松藥(競爭性肌松藥)去極化型肌松藥第十一頁，共43頁。一、M膽堿受體拮抗劑

（M受體阻斷劑）最早用作抗膽堿藥的是阿托品為代表的茄科生物堿，對阿托品的結構改造，發(fā)展了合成的解痙藥和合成的散瞳藥。M受體拮抗劑茄科生物堿類M受體拮抗劑合成M受體拮抗劑第十二頁，共43頁。2、代表藥物：硫酸阿托品1)結構與命名第十三頁，共43頁。莨菪烷3α3β莨菪醇偽莨菪醇莨菪醇結構中有三個手性碳原子C1、C3和C5，由于內消旋而無旋光性。第十四頁，共43頁。天然的（－）莨菪酸為S-構型。由于莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，所以阿托品是莨菪堿的外消旋體，其抗膽堿活性主要來自S-（－）-莨菪堿。雖然S（－）-莨菪堿抗M膽堿作用比消旋的atropine強2倍，但左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大，所以臨床用其更安全、也更易制備的外消旋體。因此,外消旋體阿托品應用于臨床。S-(-)-托品酸椅式船式阿托品是由莨菪醇與a-羥甲基苯乙酸(莨菪酸)形成的酯，又稱為莨菪堿，有兩種穩(wěn)定的構象式。第十五頁，共43頁。

2)化學性質莨菪醇消旋莨菪酸阿托品分子中的酯鍵易被水解。在弱酸性或近中性條件下穩(wěn)定,酸性增強或堿性時易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。pH3.5~4.0最穩(wěn)定，故制備硫酸阿托品注射液時通常以鹽酸液(0.1mol/L)調節(jié)溶液pH,并加入1%氯化鈉作穩(wěn)定劑。①水解反應第十六頁，共43頁。②堿性：阿托品分子中有一個叔胺氮原子,具有較強的堿性,在水溶液中是酚酞呈紅色，可與酸形成穩(wěn)定的鹽，如HCl,H2SO4等,臨床上用其硫酸鹽。③旋光性有3個手性碳原子,但是由于經(jīng)一氮橋相連,引起分子內消旋,所以無旋光性。為外消旋體。第十七頁，共43頁。

Vitali反應：阿托品用發(fā)煙硝酸加熱處理時,水解產(chǎn)生的莨菪酸經(jīng)硝化后，生成三硝基衍生物；在氫氧化鉀醇溶液中,初顯深紫色，后轉暗紅色，最后顏色消失。是莨菪酸的特異反應。阿托品④鑒別反應第十八頁，共43頁。氧化反應：阿托品與硫酸及重鉻酸鉀加熱時,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，發(fā)出苦杏仁味。沉淀反應：阿托品能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應。第十九頁，共43頁。3)合成路線可經(jīng)過提取法或全合成法制備第二十頁，共43頁。4)代謝：阿托品胃腸道吸收粘膜眼皮膚吸收阿托品在肝臟代謝，產(chǎn)生幾種代謝物，其中包括托品和托品酸。第二十一頁，共43頁。5)臨床應用：阿托品具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，能解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，抗心律失常，抗休克。臨床用于治療各種內臟絞痛，麻醉前給藥，盜汗，心動過緩及多種感染，中毒性休克。用于眼科治療睫狀肌炎癥及散瞳，還用于有機磷酸酯類抗膽堿酯酶藥中毒的解救。第二十二頁，共43頁。茄科生物堿類顛茄曼陀羅莨菪莨菪堿（阿托品）東莨菪堿（天仙子堿）茄科植物分離阿托品東莨菪堿第二十三頁，共43頁。20世紀60年代，我國學者從分布于青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分離出兩種新型生物堿，化學結構與阿托品及東莨菪堿類似，經(jīng)鑒定后定名為山莨菪堿和樟柳堿。山莨菪堿樟柳堿

第二十四頁，共43頁?；瘜W結構與活性關系：對中樞作用的活性順序(與氧橋和羥基有關):氧橋使分子親脂性增加，中樞作用加強。

羥基使分子極性增加，中樞作用減弱。東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿

（有氧橋）（無氧橋無羥基)（有氧橋有羥基）（無氧橋,僅有羥基）

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的抑制作用鎮(zhèn)靜藥中樞作用最弱僅有興奮呼吸中樞的作用第二十五頁，共43頁。(二)合成的M膽堿受體拮抗劑

由于阿托品的作用非常廣泛,臨床應用中也常引起多種不良反應。對阿托品化學結構進行改造，目的是尋找選擇性高，作用強的合成藥物。但是臨床上應用大多數(shù)合成藥物的作用、副作用等與阿托品近似。但是隨著M受體各種亞型(M1,M2,M3)的發(fā)現(xiàn),對亞型受體具有選擇性作用的合成M膽堿受體拮抗劑也得到迅速的發(fā)展,如M1受體拮抗劑哌侖西平及其類似物替侖西平等。第二十六頁，共43頁。2)代表藥物—溴丙胺太林

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(1)結構第二十七頁，共43頁。溴丙胺太林與NaOH試液煮沸，酯鍵水解，生成呫噸酸鈉。用稀鹽酸中和，析出呫噸酸固體。呫噸酸遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光。(2)理化性質(3)臨床用途溴丙胺太林是阿托品結構改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥之一。有較強的外周抗M膽堿作用，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性。第二十八頁，共43頁。4）M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動過緩，心傳導阻滯第二十九頁，共43頁。3)化學結構與作用特點阿托品的結構中具有氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似，只是醇氧原子與氨基氮原子之間相隔三個碳原子，但其構象的空間距離與乙酰膽堿的兩個碳的距離相當，托品烷的雙環(huán)結構對維持活性構象意義重大。因此氨基乙醇酯被認為是“藥效基本結構”。atropine的?；糠謳в斜交?，這是與乙酰膽堿不同的關鍵所在。顯然?；系拇蠡鶊F對阻斷M受體功能十分重要。

合成M受體拮抗劑的結構通式第三十頁，共43頁。（1）R1和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性，可能是空間位阻效應妨礙了與M受體結合。3）合成M受體拮抗劑的構效關系：第三十一頁，共43頁。（2）R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)M受體強效拮抗劑的R3為OH。（3）X為酯鍵-COO-，氨基醇酯類X是-O-，氨基醚類將X去掉且R3為OH，氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類X是酰胺或將X去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類第三十二頁，共43頁。（4）氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。（5）環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。第三十三頁，共43頁。二、N受體拮抗劑1.N受體拮抗劑的功能1）神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。2）神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。第三十四頁，共43頁。2）神經(jīng)肌肉阻斷劑按作用機制：去極化型（depolarizing）肌松藥與N2受體結合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結合，因無內在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉。第三十五頁，共43頁。生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨

按化學結構和來源不同：第三十六頁，共43頁。苯磺阿曲庫銨atracuriumbesilate（1）結構特點：分子結構中有4個手性中心：C-1，N-2，C-1，N-2，理論上存在16個旋光異構體。由于分子的對稱因素等原因，異構體數(shù)目減少。這些異構體中，以1R-cis，1R-cis的順苯磺阿曲庫銨活性最強，為苯磺阿曲庫銨的3倍，不引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。第三十七頁，共43頁。具有分子內對稱的雙季銨結構，在其季銨氮原子的b位上有吸電子基團取代，使其在體內生理條件下可以發(fā)生非酶性Hofmann消除反應，以及非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應，生成N-甲基四氫罌粟堿和其他代謝產(chǎn)物。(1)結構特點第三十八頁，共43頁。（2）穩(wěn)定性苯磺阿曲庫銨避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。苯磺阿曲庫銨的非去極化型肌松作用強，起效快（1~2min），維持時間短（約0.5h），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。在制備和貯存苯磺阿曲庫銨注射液時，應注意pH和溫度對穩(wěn)定性的影響。Hofmann消除和酯水解均被堿催化，而酯水解也被酸催化，因此pH3.5時最穩(wěn)定。溫度低時反應速度降低，所以制備注射液時應控制pH＝3.5并在2－8℃貯存。（3）臨床用途第三十九頁，共43頁。（5）同類藥物近年來臨床應用的本類藥物還有多庫氯銨和米庫氯銨，前者起效稍慢，維持長，為一長效藥物；而后者起效快，維持短，為一短效藥物。兩者均較安全。第四十頁，共43頁。泮庫溴銨pancuroniumbromide泮庫溴銨為5a雄甾烷