第五章-單基因疾病的遺傳

第五章-單基因疾病的遺傳第一頁，共85頁。

基因是細胞內(nèi)遺傳信息的物質(zhì)載體，蛋白質(zhì)是基因功能的主要體現(xiàn)者，細胞的一切生命活動是由蛋白質(zhì)來實現(xiàn)的。

因此基因突變可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能異常，最終導(dǎo)致細胞生理活動的異常及遺傳性狀的改變,產(chǎn)生基因病！第二頁，共85頁。單基因遺傳病人類基因病分類多基因遺傳病第三頁，共85頁。第五章單基因疾病的遺傳和單基因遺傳病第四頁，共85頁。如果一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一對基因，這個基因稱為主基因(majorgene)，其導(dǎo)致的疾病稱為單基因病。單基因病的傳遞方式遵循孟德爾遺傳定律。單基因遺傳病分為：

①常染色體遺傳常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳②X連鎖（伴性）遺傳

X連鎖顯性遺傳和X連鎖隱性遺傳③Y連鎖遺傳第五頁，共85頁。系譜分析(pedigreeanalysis)：對具有某個疾病或性狀的家系成員的疾病或性狀分布進行觀察分析。通過對疾病或性狀在家系后代的分離或傳遞方式來推斷基因的性質(zhì)和該疾病或性狀向某些家系成員傳遞的概率。第一節(jié)單基因病的研究方法之一——

系譜分析法

(pedigreeanalysis)第六頁，共85頁。先證者（proband）或索引病例(indexcase)

是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。

系譜（圖）：

從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。第七頁，共85頁。系譜常見符號第八頁，共85頁。系譜常見符號ⅠⅡ

12

123第九頁，共85頁。致病基因位于常染色體上，在與正常的等位基因形成雜合子時可導(dǎo)致個體發(fā)病，即致病基因決定的是顯性性狀，所引起的疾病稱為常染色體顯性(autosomaldominance，AD)

遺傳病。

第二節(jié)常染色體顯性遺傳病的遺傳

(autosomaldominantinheritance)第十頁，共85頁。常染色體顯性遺傳的典型系譜第十一頁，共85頁。常染色體顯性遺傳的不同類型1、完全顯性2、不完全顯性3、共顯性4、延遲顯性5、不規(guī)則顯性一、常染色體顯性遺傳病的常見婚配類型和再發(fā)風(fēng)險估計

完全第十二頁，共85頁。(一)完全顯性

雜合子患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子

(AA)完全相同的表型。

基因型與表現(xiàn)型的對應(yīng)關(guān)系：基因型：AAAaaa表現(xiàn)型：患者患者正常

12

1234

1ⅠⅡⅢ并指Ⅰ型(MIM185900)第十三頁，共85頁。常見婚配類型雜合子患者與正常人之間的婚配AaaaP×1

:1F1配子第十四頁，共85頁。

完全外顯時：

常見婚配型子女再發(fā)風(fēng)險患者×正常1/2(患者為雜合子)

正?！琳Ｍ后w發(fā)病率再發(fā)風(fēng)險估計

第十五頁，共85頁。(二)不完全顯性雜合子的表型介于顯性純合子和正常的隱性純合子之間。也稱半顯性(semidominance)。

12ⅠⅡⅢ

123

1軟骨發(fā)育不全系譜基因型與表現(xiàn)型的對應(yīng)關(guān)系：基因型：AAAaaa

表現(xiàn)型：重型患者輕型患者正常

第十六頁，共85頁。(三)共顯性遺傳是指一對等位基因之間沒有顯性和隱性的關(guān)系，在雜合子中兩種等位基因的作用都能充分完全的表現(xiàn)出來。

如：ABO血型系統(tǒng)ABO血型：基因型：IAIAIAiIBIBIBiIAIBii

血型：AABBABO

例題?夫婦甲：父母有AB型和O型，孩子是B型。夫婦乙：父母有B型和A型，孩子是O型。第十七頁，共85頁。帶有致病基因的雜合子個體在生命的早期未表現(xiàn)出疾病狀態(tài)，只在達到一定的年齡后才發(fā)病，這一顯性形式稱為延遲顯性。例如：Huntington舞蹈?。–GA)n常于30~40歲后發(fā)病?？沙霈F(xiàn)遺傳早顯（anticipation）

指一些遺傳?。ㄍǔ轱@性遺傳?。┰谶B續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。(四)延遲顯性第十八頁，共85頁。

帶有致病基因的雜合子個體，由于某種原因有時表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀，而有時又不表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀，因此在系譜中往往出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。如多指癥。(五)不規(guī)則顯性遺傳一般用外顯率（penetrance）來衡量

是在一定條件下,群體中某一基因型（在雜合狀態(tài)下）個體得以表現(xiàn)的百分比（%）。指的是基因的表達與否，是一個“質(zhì)”的問題。

第十九頁，共85頁。第二十頁，共85頁。表現(xiàn)度expressivity

由于各自遺傳背景和環(huán)境因素的不同，具有同一基因型的不同個體在性狀或疾病的表現(xiàn)程度可有顯著的差異。

也就是說表現(xiàn)度是基因在個體中的表現(xiàn)程度，是一個“量”的程度。外顯率與表現(xiàn)度的區(qū)別？第二十一頁，共85頁。Ⅰ12Ⅱ

123456Ⅲ1234567

Ⅲ1與一正常女性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？如果Ⅲ2與一正常男性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？例題2（多指：先癥者Ⅲ1)第二十二頁，共85頁。

Ⅲ1與一正常女性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？由于Ⅲ1為患者，其基因型為Aa，因此，其子代從其得到致病基因A的概率為1/2；但由于該病為不規(guī)則顯性，盡管其子代得到致病基因的概率為1/2，但得到致病基因的個體并不一定成為患者，因此，其子代的患病風(fēng)險為1/2×外顯率（如果外顯率為90%）=45%。第二十三頁，共85頁。

主要應(yīng)用于雙親之一或雙親的基因型未知時或已知基因型但伴隨其它信息：如已出生正常子女?dāng)?shù)、個體年齡（延遲顯性時）、疾病的外顯率，此時估計子女再發(fā)風(fēng)險需用Bayes定律推算。

一般地：如果單基因病的基因型已推定，且沒有其它伴隨狀況，再發(fā)風(fēng)險可依據(jù)孟德爾定律推算。第二十四頁，共85頁。Bayes定律（逆概率定律）前概率是根據(jù)遺傳規(guī)律得到的概率，也即從親代是否患病推算出來的概率；

條件概率是指在一定條件下發(fā)生某事件的概率，也可理解成已發(fā)生的實際情況的概率；聯(lián)合概率=前概率×條件概率；

某事件的后概率（最終概率）=某事件的聯(lián)合概率/所有事件的聯(lián)合概率之和。第二十五頁，共85頁。如果Ⅲ2與一正常男性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？盡管Ⅲ2的表型正常，但由于該病為不規(guī)則顯性，Ⅲ2仍然有可能攜帶致病基因，所以在計算其子女的再發(fā)風(fēng)險之前，首先應(yīng)該計算Ⅲ2攜帶致病基因的概率。根據(jù)其父母的基因型，Ⅲ2的基因型有兩種可能：一是為aa，一是為Aa（前概率），致病基因未表現(xiàn)，假設(shè)該病的外顯率為90%。在Ⅲ2的表型正常的情況下（條件概率），她是雜合子的概率計算如下：

Aaaa前概率

1/21/2條件概率

1-外顯率=10%1

聯(lián)合概率

1/201/2

后概率

1/1110/11因此，在Ⅲ2表型正常情況下，她是雜合子的概率為1/11。其子女的患病風(fēng)險為：1/11×1/2×外顯率=9/220

第二十六頁，共85頁。

一種AD病的外顯率為60%，如下一個家系中Ⅱ1的母親是患者，她本人表型正常，她與正常男性婚后所生子女的患病風(fēng)險如何？ⅠⅢⅡ12121Ⅱ1的基因型是雜合子（Aa）的概率（后概率）：其子女的患病風(fēng)險為；例題3第二十七頁，共85頁。Huntington舞蹈病是一種延遲顯性的AD病，常于30~40歲后發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計該病30歲前發(fā)病的概率是1/3。有一已30歲的咨詢者，其父親為HD患者，母親正常，問他今后患HD的風(fēng)險還有多少？例題4第二十八頁，共85頁。二、常染色體完全顯性遺傳病的遺傳特點Ⅰ

12Ⅱ

12

345

6Ⅲ

1

2

34567第二十九頁，共85頁?；颊唠p親中有一方有病，致病基因由患者親代傳來。若雙親未發(fā)病，可能是新生突變所致?；颊叩淖优?/2的發(fā)病風(fēng)險。因為致病基因位于常染色體上，其傳遞不涉及到性別決定，所以男女有同樣的發(fā)病機會。

由先證者向上連續(xù)幾代都能看到患者，即這類遺傳病有連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。

第三十頁，共85頁。

Huntington舞蹈病、軟骨發(fā)育不全、短指（趾）畸形、并指（趾）畸形、多指（趾）畸形、視網(wǎng)膜母細胞瘤、成骨不全癥（？）、家族性高膽固醇血癥、遺傳性結(jié)腸多發(fā)性息肉、夜盲癥、急性間歇性卟啉癥等。目前已被認(rèn)識的常染色體顯性遺傳病約有160余種。

三、常見AD?。旱谌豁摚?5頁。致病基因位于常染色體上，只有致病基因的純合子才發(fā)病，稱為常染色體隱性遺傳(autosomalrecessive，AR)

病。帶有致病基因的雜合子不發(fā)病，但可把致病基因向后代傳遞，并可能造成后代發(fā)病，這種個體叫攜帶者(carrier)。第三節(jié)

常染色體隱性遺傳病的遺傳

基因型與表現(xiàn)型的對應(yīng)關(guān)系：基因型：AAAaaa表現(xiàn)型：正常正常（攜帶者）患者

第三十二頁，共85頁。常染色體隱性遺傳典型系譜：第三十三頁，共85頁。一、常染色體隱性遺傳病的婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險估計P×1:1:1:1F1配子

常見婚配類型

1、攜帶者與攜帶者之間的婚配

第三十四頁，共85頁。

常見婚配類型

2、攜帶者（Aa）與患者（aa）之間的婚配

第三十五頁，共85頁。常見婚配類型

3、正常人（AA）和患者（aa）之間的婚配

第三十六頁，共85頁。常見婚配型的子代再發(fā)風(fēng)險歸納：Aa×Aa：1/4患病，1/2為攜帶者Aa×aa：1/2患病，1/2為攜帶者AA×aa：全為攜帶者AA×Aa：1/2攜帶者aa×aa：全部為患者AA×AA：全部正常第三十七頁，共85頁。

如果Ⅳ1與Ⅳ5婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？（忽略群體發(fā)病率）

Ⅳ1為患者，要計算其子女的患病風(fēng)險，首先需要計算Ⅳ5是雜合子的概率。由家系圖可見，Ⅳ5的外祖母為雜合子，其母親是雜合子的概率為1/2，因而，Ⅳ5是雜合子的概率為1/4。Ⅳ1與Ⅳ5婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為1/4×1/2=1/8

。Ⅰ12Ⅱ123456Ⅲ123456789Ⅳ1234567已知某一AR病的系譜（Ⅳ1為先證者）如下：如果：？Ⅳ1和Ⅳ6Ⅳ2和Ⅳ4Ⅳ2和Ⅳ例題5第三十八頁，共85頁。下列系譜為一苯丙酮尿癥（AR?。┘蚁担糇V中III1與III2婚配，其子女再發(fā)風(fēng)險是多少？1234

1212

IIIIII?例題6第三十九頁，共85頁。第四十頁，共85頁。由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機會相等；系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者；患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。二、常染色體隱性遺傳病的遺傳特點第四十一頁，共85頁。三、AR病分析時應(yīng)注意的兩個問題臨床上對患者同胞發(fā)病風(fēng)險的統(tǒng)計常常高于預(yù)期的1/4。完全確認(rèn)和不完全確認(rèn)校正公式近親婚配明顯提高AR病的發(fā)病風(fēng)險。親緣系數(shù)第四十二頁，共85頁。

依據(jù)親緣系數(shù)的大小，分成不同的親屬級別親屬級別親緣系數(shù)？一級親屬1/2二級親屬1/4三級親屬1/8第四十三頁，共85頁。四、常見AR病：

I型糖原貯積病、白化病、苯丙酮尿癥、尿黑酸尿癥、β-地中海貧血、鐮狀細胞貧血、半乳糖血癥、先天性聾啞、Tay-Sachs病、、粘多糖（？）貯積癥、同型胱氨酸尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘取，F(xiàn)已認(rèn)識的常染色體隱性遺傳病達1232種之多。

第四十四頁，共85頁。基因突變引起的單基因遺傳病目前一般分為：分子?。?/p>

指因基因突變使蛋白質(zhì)分子（非酶蛋白質(zhì)分子）的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病，如血紅蛋白病（α或β-地中海貧血等）、血漿蛋白?。ㄑ巡〖?、乙等）。先天性代謝?。ㄟz傳性酶?。?/p>

指因基因突變使酶蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病，如半乳糖血癥、PKU、白化病、G6PD等。第四十五頁，共85頁。酶與代謝反應(yīng)第四十六頁，共85頁。1、半乳糖血癥(經(jīng)典型)（屬糖代謝缺陷?。?/p>

GPUT缺陷導(dǎo)致中間產(chǎn)物或底物堆積，致病基因定位于9p13，發(fā)病率約為1/50000GPUT醛糖還原酶第四十七頁，共85頁。葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、腎、及腸粘膜等組織中糖原(底物)蓄積?；蚨ㄎ挥?7q21糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄-6-磷酸葡萄糖乳酸無氧酵解2、糖原貯積癥Ⅰ型（屬糖代謝缺陷病）葡萄糖-6-磷酸酶第四十八頁，共85頁。1、缺乏苯丙氨酸羥化酶（PAH

）→苯丙酮尿癥2、缺乏尿黑酸氧化酶→尿黑酸尿癥3、缺乏酪氨酸酶→白化病第四十九頁，共85頁。3、苯丙酮尿癥（PKU）（屬氨基酸代謝缺陷?。┲饕x途徑障礙可激發(fā)次要代謝途徑的開放，引起苯丙酮酸這一副產(chǎn)物的推積基因已定位于

國外發(fā)病率約1/4500～1/100000，我國發(fā)病率約為1/165004、尿黑酸尿癥（屬氨基酸代謝缺陷病）酶缺陷導(dǎo)致底物的堆積基因定位于3q25、白化?。▽侔被岽x缺陷病）酶缺陷使代謝終產(chǎn)物減少或缺乏基因定位于11q14-q21第五十頁，共85頁。第五十一頁，共85頁。血紅蛋白分子合成異常引起的疾病包括：

異常血紅蛋白——珠蛋白結(jié)構(gòu)異常

如：鐮狀細胞貧血珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血）——珠蛋白合成速率降低

主要有α和β地中海貧血6、血紅蛋白病（屬于分子?。?/p>

(Hemoglobin,HbDisease)第五十二頁，共85頁。鐮狀細胞貧血

β珠蛋白基因缺陷，其第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG，編碼的谷氨酸變成了纈氨酸（屬于什么突變？），成Hbs，使紅細胞變成鐮刀狀。（后果？）第五十三頁，共85頁。第五十四頁，共85頁。（1）一組以血紅蛋白β鏈合成減少（β+）

或缺失（β0）為特征的血液病。（2）分為：重型β地中海貧血（β0/β0及

β0/β+）中間型β地中海貧血（β+/β+及

β+/δβ+）輕型β地中海貧血（β0/βA及

β+/βA）β珠蛋白生成障礙性貧血（β地中海貧血）（βThalassemia）地中海貧血第五十五頁，共85頁。鼻塌眼腫、上頷前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”第五十六頁，共85頁。第四節(jié)X連鎖顯性遺傳病的遺傳半合子(hemizygote)：男性只有一條X染色體，因此其X染色體上的基因不是成對存在的。X連鎖顯性(X-linkeddominant，XD)遺傳病：致病基因位于

X染色體上，帶有致病基因的雜合子個體發(fā)病。交叉遺傳(criss-crossinheritance)：男性的X染色體來源于母親，又只能傳給自己的女兒，不存在男性→男性之間的傳遞。基因型與表現(xiàn)型的對應(yīng)關(guān)系：基因型：XAXAXAXa

XaXa

XAYXaY

表現(xiàn)型：患者患者正常患者正常第五十七頁，共85頁。一、XD病的常見婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險估計×1:1×P1:1:1:1F1配子第五十八頁，共85頁。常見婚配型及其子代再發(fā)風(fēng)險：女性患者×正常男性：子女的再發(fā)風(fēng)險均為1/2。男性患者×正常女性：全部女兒都患病，兒子均正常。正常女性×正常男性：同群體發(fā)病率。第五十九頁，共85頁。Ⅰ12Ⅱ123456Ⅲ1234567III1與正常女性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險是多少？同群體發(fā)病率III2與正常男性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？子女再發(fā)風(fēng)險為1/2III6與正常女性婚配，其子女的再發(fā)風(fēng)險為多少？女兒全患病，兒子均正常。例題7第六十頁，共85頁。X連鎖顯性遺傳病典型系譜：第六十一頁，共85頁。群體中女性患者的人數(shù)多于男性，但女性患者的病情較男性輕。

男性患者的母親是患者，父親一般正常；而女性患者的父母之一是患者。

因交叉遺傳，男性患者的女兒都是患者，兒子都正常；而女性患者的兒子和女兒患病的機率各為1/2。

系譜中可見連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。

二、XD病的系譜特點第六十二頁，共85頁。抗維生素D佝僂病(MIM307800)三、常見XD?。?/p>

G6PD缺乏癥、抗維生素D佝僂病、遺傳性腎炎、無汗癥、脂肪瘤、脊髓空洞癥等

第六十三頁，共85頁。蠶豆?。ㄆ咸烟?6-磷酸脫氫酶缺乏癥）屬X連鎖不完全顯性遺傳，糖代謝缺陷病?；蚨ㄎ挥赬q28，G6PD缺陷。分布具有世界性，我國主要分布在長江以南，尤其是廣東。在誘因作用下才發(fā)病（？）第六十四頁，共85頁。發(fā)病機制

G6PDp-6-glucoseGSH（谷胱甘肽過氧化物酶）

G6PD活性下降或缺陷，使紅細胞內(nèi)葡萄糖通過磷酸戊糖旁路的代謝障礙，導(dǎo)致GSH生成減少，細胞抗氧化損傷能力下降，引起紅細胞膜損傷；血紅蛋白β鏈93位半胱氨酸巰基氧化，四聚體解離，形成Heinz小體，紅細胞變形能力下降，破壞出現(xiàn)溶血。蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。第六十五頁，共85頁。第五節(jié)X連鎖隱性遺傳病的遺傳帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，這類遺傳病為X連鎖隱性(X-linkedrecessive，XR)遺傳病?；蛐团c表現(xiàn)型的對應(yīng)關(guān)系：基因型：XAXAXAXa

XaXaXAYXaY表現(xiàn)型：正常正常（攜帶者）患者正?；颊?/p>

第六十六頁，共85頁。43第六十七頁，共85頁。一、XR病的常見婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險估計1:1×××P1:1:1:1F1配子1:1:1:1第六十八頁，共85頁。常見婚配型及其子女再發(fā)風(fēng)險：正常男性×女性攜帶者：兒子患病風(fēng)險為1/2，子女患病總風(fēng)險為1/4。男性患者×女性攜帶者：子女患病風(fēng)險均為1/2。男性患者×正常女性：女兒全部為攜帶者，兒子均正常。正常男性×女性患者：兒子均患病，女兒均為攜帶者。第六十九頁，共85頁。III1與正常女性婚配：

III2與正常男性婚配：

III5與正常男性婚配：

Ⅰ12Ⅱ

123456Ⅲ1234567

其子女的再發(fā)風(fēng)險同群體發(fā)病率

其子女的患病風(fēng)險為1/4，兒子的患病風(fēng)險為1/2

其子女的患病風(fēng)險為1/2×1/4=1/8，其兒子的患病風(fēng)險

為1/2×1/2=1/4，如果III5的第一個孩子為患者，下個孩子

的再發(fā)風(fēng)險為1/4。例題8第七十頁，共85頁。Ⅰ12Ⅱ

123456Ⅲ1234567如果III5的第一個兒子正常，下個兒子的再發(fā)風(fēng)險為多少？第七十一頁，共85頁。從家系可以看出，III5的母親為攜帶者，III5為攜帶者的前概率為1/2，III5生正常兒子越多，其是攜帶者的概率越小。因此，應(yīng)該把III5生的正常兒子作為條件來計算其是攜帶者的后概率：

XAXaXAXA

前概率1/21/2

條件概率1/21

聯(lián)合概率1/41/2

后概率1/32/3

因而，考慮到III5生了一個正常兒子后，她是攜帶者的概率為1/3，其下個孩子的再發(fā)風(fēng)險為：1/3×1/4=1/12