第九章人類疾病動(dòng)物模型

第九章人類疾病動(dòng)物模型第一頁，共71頁。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是生命科學(xué)重要的技術(shù)平臺(tái)，比較醫(yī)學(xué)則是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的功不可沒的邊緣學(xué)科，歷史記載了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)無可比擬的功勛。

“比較醫(yī)學(xué)是推動(dòng)人類健康研究的焦點(diǎn)學(xué)科，比較醫(yī)學(xué)家將永遠(yuǎn)站在生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的起跑線上”。

——諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、美國Jackson實(shí)驗(yàn)室的Snell博士

第二頁，共71頁。第一節(jié)人類疾病動(dòng)物模型概述

一、人類疾病動(dòng)物模型的定義人類疾病動(dòng)物模型(Animalmodelsofhumandiseases)是指醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)材料。第三頁，共71頁。動(dòng)物模型的作用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)生命科學(xué)客觀規(guī)律的實(shí)驗(yàn)方法和手段。有意識(shí)地改變那些自然條件下不可能或不容易排除的因素。更加準(zhǔn)確地觀察模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果有助于更方便、更有效地認(rèn)識(shí)人類疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律和研究防治措施。第四頁，共71頁。應(yīng)用動(dòng)物模型的意義避免人體實(shí)驗(yàn)造成的危害利用動(dòng)物模型可研究平時(shí)不易見到的疾病可提供發(fā)病率低，潛伏期和病程長的疾病動(dòng)物模型克服復(fù)雜因素，增加方法學(xué)上的可比性樣品收集方便，實(shí)驗(yàn)結(jié)果易分析有利于全面認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)。第五頁，共71頁。人類疾病動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)原則

(一)相似性原則:人類疾病動(dòng)物模型應(yīng)盡可能地相似于人類疾病，最好是動(dòng)物自發(fā)性的疾病.如：大鼠的自發(fā)性高血壓。

復(fù)制動(dòng)物模型時(shí)，應(yīng)注意動(dòng)物的選擇。

第六頁，共71頁。（二）

重復(fù)性

理想的動(dòng)物模型應(yīng)該是可以重復(fù)的。保證動(dòng)物模型具有重復(fù)性的措施：1、選用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物2、選用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)施3、保證復(fù)制因素的一致性

第七頁，共71頁。

復(fù)制的動(dòng)物模型應(yīng)可靠地反映人類疾病，疾病的主要癥狀和體征明顯，不能出現(xiàn)另外的病變。

注意動(dòng)物的選擇和動(dòng)物的質(zhì)量（三）

可靠性第八頁，共71頁。疾病模型應(yīng)盡量考慮在今后臨床上的應(yīng)用和便于控制其發(fā)展，以利于研究。如：雌激素終止大、小鼠早期妊娠的模型無實(shí)用性。動(dòng)物+制模因子=結(jié)果散發(fā)或死亡無法控制模型的發(fā)展方向和速度，無價(jià)值。

（四）

實(shí)用性和可控性第九頁，共71頁。

復(fù)制動(dòng)物模型應(yīng)盡量做到方法簡單、容易，合乎經(jīng)濟(jì)的原則。（五）

易行性和經(jīng)濟(jì)性第十頁，共71頁。模型設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意的問題模型要盡可能再現(xiàn)所要求的人類疾病注意所選用動(dòng)物的實(shí)用價(jià)值注意環(huán)境因素對(duì)模型動(dòng)物的影響不要盲目使用近交系動(dòng)物，否則會(huì)導(dǎo)致不能控制的因素進(jìn)入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)化的高級(jí)程度并不意味著所有器官和功能接近于人的程度正確地評(píng)估動(dòng)物疾病模型第十一頁，共71頁。1.查找文獻(xiàn)并咨詢動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所需動(dòng)物和條件是否可行，了解前人所積累的經(jīng)驗(yàn)，避免低水平的重復(fù)或缺乏科學(xué)依據(jù)的盲動(dòng)所造成人力物力的浪費(fèi)；2.從動(dòng)物品種品系、年齡、性別、體重、生物學(xué)特點(diǎn)、動(dòng)物微生物污染級(jí)別等方面選取最可比擬的動(dòng)物，不可認(rèn)為選越高級(jí)動(dòng)物可比性越高動(dòng)物模型的制作第十二頁，共71頁。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的分類

按產(chǎn)生原因分類按系統(tǒng)范圍分類按模型種類分類按中醫(yī)藥體系分類

第十三頁，共71頁。*(一)按產(chǎn)生原因分類

1.誘發(fā)性動(dòng)物模型(Experimentalanimalmodel)是指研究者通過使用物理的、化學(xué)的和復(fù)合的致病因素作用于動(dòng)物，造成動(dòng)物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病時(shí)的功能、代謝或形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的病變，即為人工誘發(fā)特定的疾病動(dòng)物模型。（1）物理因素誘發(fā)動(dòng)物模型（2）化學(xué)因素誘發(fā)動(dòng)物模型（3）生物因素誘發(fā)動(dòng)物模型（4）復(fù)合因素誘發(fā)動(dòng)物模型第十四頁，共71頁。2.自發(fā)性動(dòng)物模型(Spontaneousanimalmodel)

指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)任何人工處置，在自然條件下動(dòng)物自然發(fā)生、或由于基因突變的異常表現(xiàn)通過遺傳育種保留下來的動(dòng)物模型。自發(fā)性動(dòng)物模型以腫瘤和遺傳疾病居多，可分為代謝性疾病，分子性疾病和特種蛋白合成異常性疾病等。包括人工培育的突變系和近交系的各種疾病模型。如：無胸腺裸鼠、高血壓大鼠、肥胖癥小鼠等。第十五頁，共71頁。

應(yīng)用自發(fā)性動(dòng)物模型的最大優(yōu)點(diǎn)是：其完全在自然條件下發(fā)生的疾病，排除了人為的因素，疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應(yīng)的疾病很相似，其應(yīng)用價(jià)值很高、如自發(fā)性高血壓大鼠、中國地鼠的自發(fā)性真性糖尿病、小鼠和大鼠各種自發(fā)腫瘤、肥胖癥小鼠、腦中風(fēng)大鼠等。自發(fā)性動(dòng)物模型的優(yōu)點(diǎn)：第十六頁，共71頁。

必須指出，自發(fā)和誘發(fā)動(dòng)物模型各有其優(yōu)缺點(diǎn)。事實(shí)上很多疾病可用不同方式獲得。例如已知有不少自發(fā)性腫瘤模型，也可用各種致癌劑誘發(fā)產(chǎn)生腫瘤模型。值得注意的是它們?cè)诎l(fā)病機(jī)理和疾病內(nèi)在特征方面存在著各自的特點(diǎn)。如自發(fā)性腫瘤和誘發(fā)性腫瘤對(duì)藥物的敏感性有明顯區(qū)別。此外，大部分自發(fā)性動(dòng)物模型是通過人為定向培育而成的，畢竟不同于人類自然發(fā)病情況，因此，自發(fā)和誘發(fā)模型所具有的優(yōu)缺點(diǎn)只是相對(duì)的。對(duì)使用者來說，最重要的是所選擇的模型究竟能否達(dá)到研究目的。第十七頁，共71頁。是指特定的疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生，從而可以用來探討為何這種動(dòng)物對(duì)該疾病有天然的抵抗力。(Negativeanimalmodel)第十八頁，共71頁。4.生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型(Biomedicalanimalmodel)

是指利用健康動(dòng)物生物學(xué)特征來提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾病模型。第十九頁，共71頁。(二)按系統(tǒng)范圍分類1、疾病的基本病理過程動(dòng)物模型(Animalmodelofdifferentsystemdisease)是指各種疾病共同性的一些病理變化過程模型。致病因素在一定條件下作用于動(dòng)物，使動(dòng)物組織、器官或全身造成一定病理損傷，出現(xiàn)各種功能，代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)的某些變化，其中有的變化是許多疾病都可能發(fā)生的共有的，不是某種疾病所特有的變化，如發(fā)熱、缺氧、水腫、休克、彌散性血管內(nèi)凝血、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)等，均可稱之為疾病的基本病理過程。第二十頁，共71頁。是指與人類各系統(tǒng)疾病相應(yīng)的人類疾病動(dòng)物模型。各系統(tǒng)疾病模型分為消化系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型、呼吸、心血管、泌尿、神經(jīng)、血液與造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌、骨骼等系統(tǒng)的動(dòng)物模型，還包括按科分類，如：傳染病、婦科病、兒科病、皮膚科病、五官科病、外科病、寄生蟲病、地方病、維生素缺乏病、物理損傷疾病和職業(yè)病等動(dòng)物模型。2、各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型第二十一頁，共71頁。按模型對(duì)象分類整體動(dòng)物離體器官和組織細(xì)胞株數(shù)學(xué)模型第二十二頁，共71頁。(四)按中醫(yī)藥體系分類根據(jù)中醫(yī)證分類，動(dòng)物模型可分為陰虛、陽虛動(dòng)物模型、氣虛動(dòng)物模型、血虛動(dòng)物模型、脾虛和腎虛動(dòng)物模型，厥脫證動(dòng)物模型等。按中藥理論分類，人類疾病動(dòng)物模型包括解表藥動(dòng)物模型，清熱藥、瀉下藥、祛風(fēng)濕藥、溫里藥、止血藥、止咳藥、化痰藥、平喘藥、安神藥、平肝息風(fēng)藥、補(bǔ)益藥、理氣藥、活血化瘀等動(dòng)物模型。第二十三頁，共71頁。*影響動(dòng)物模型的因素致模因素對(duì)動(dòng)物模型的影響動(dòng)物因素對(duì)動(dòng)物模型的影響動(dòng)物種類、品系、年齡、體重、性別、生理狀態(tài)和健康因素實(shí)驗(yàn)技術(shù)因素對(duì)動(dòng)物模型的影響實(shí)驗(yàn)季節(jié)、晝夜不同時(shí)間、麻醉深度、手術(shù)技巧、實(shí)驗(yàn)給藥、對(duì)照組等。環(huán)境和營養(yǎng)因素對(duì)動(dòng)物模型的影響第二十四頁，共71頁。影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的因素人為因素：實(shí)驗(yàn)者的操作熟練程度、責(zé)任心、對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)管理、調(diào)教和實(shí)驗(yàn)處理等。氣候因素：溫度、濕度、光照、噪音、氣流、風(fēng)速、氣味、灰塵等。營養(yǎng)因素：飼料、飲水居住因素：房屋設(shè)施、籠具、墊料、飲水器、給食器化學(xué)因素：空氣中有害氣體（NH3,H2S)、殺蟲劑、消毒劑、其它有毒物質(zhì)生物因素：同種動(dòng)物間的因素：飼養(yǎng)密度、社會(huì)因素和勢(shì)力范圍：（直線型：猴、兔、雞。專制型：小鼠、大鼠、貓）。異種動(dòng)物間的因素：病原體、其它動(dòng)物、人類的飼養(yǎng)管理、試驗(yàn)處理或技術(shù)操作實(shí)驗(yàn)技術(shù)因素：第二十五頁，共71頁。

致模因素對(duì)動(dòng)物模型復(fù)制的影響致模因素的選擇和來源致模因素的作用機(jī)理致模因素的劑量致模因素對(duì)動(dòng)物和人之間是否存在差別第二十六頁，共71頁。動(dòng)物因素對(duì)動(dòng)物模型復(fù)制的影響種屬品系性別：許多實(shí)驗(yàn)證明，不同性別動(dòng)物對(duì)同一藥物的敏感性差異較大，對(duì)各種刺激的反應(yīng)也不盡一致，雌性動(dòng)物性周期不同階段和懷孕、授乳時(shí)的機(jī)體反應(yīng)性有較大的改變，因此，科研工作中一般優(yōu)先選雌性動(dòng)物或雌雄各半做實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物性別對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果不受影響的實(shí)驗(yàn)或一定要選用雌性動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)例外。第二十七頁，共71頁。動(dòng)物種類的影響不同種的動(dòng)物存在許多不同的特點(diǎn)，動(dòng)物種類選擇不當(dāng)將影響動(dòng)物模型的復(fù)制。

如：第二十八頁，共71頁。動(dòng)物品系的影響同種不同品系的動(dòng)物對(duì)致模因素的反應(yīng)不一致。如：DBA/2小鼠聲音100％發(fā)生聽源性痙攣C57小鼠聲音

不發(fā)生聽源性痙攣第二十九頁，共71頁。同種、同品系，不同性別的動(dòng)物，對(duì)某些反應(yīng)不一致。如：性別因素的影響第三十頁，共71頁。年齡和體重動(dòng)物的解剖生理特征和反應(yīng)性隨年齡而有明顯的變化。一般情況幼年動(dòng)物比成年動(dòng)物為敏感。如用斷奶鼠或仔鼠作實(shí)驗(yàn)其敏感性比成年鼠要高。然而，有時(shí)因?yàn)槊舾卸c成年動(dòng)物的試驗(yàn)結(jié)果不一，所以一般認(rèn)為不能完全取代成年動(dòng)物的試驗(yàn)。老年動(dòng)物的代謝功能低下，反應(yīng)不靈敏，不是特別需要一般不選用。因此，一般動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)選成年動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。一些慢性實(shí)驗(yàn)，觀察時(shí)間較長，可選擇年幼、體重較小的動(dòng)物作實(shí)驗(yàn)。研究性激素對(duì)機(jī)體影響的實(shí)驗(yàn)，一定要用幼年的或新生的動(dòng)物。第三十一頁，共71頁。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物年齡與體重一般是呈正比關(guān)系的，大、小鼠常根據(jù)體重來推算其年齡。因體重和飼養(yǎng)管理有密切關(guān)系，動(dòng)物正確年齡應(yīng)以其出生日期為準(zhǔn)。第三十二頁，共71頁。動(dòng)物的生理狀態(tài)如懷孕、授乳時(shí)，其對(duì)外界環(huán)境因素作用的反應(yīng)性常較不懷孕、不授乳的動(dòng)物有較大差異。因此，在一般實(shí)驗(yàn)研究中不宜采用這種動(dòng)物。但當(dāng)為了某種特定的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，如為了闡明藥物對(duì)妊娠及后代在體內(nèi)、產(chǎn)后的影響時(shí)，就必須選用這類動(dòng)物（為了這種實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，大白鼠及小白鼠是最合用的?shí)驗(yàn)動(dòng)物）。動(dòng)物的生理狀態(tài)第三十三頁，共71頁。又如動(dòng)物所處的功能狀態(tài)不同也常影響對(duì)藥物的反應(yīng)，動(dòng)物在體溫升高的情況下對(duì)解熱藥比較敏感，而體溫不高時(shí)對(duì)解熱藥就不敏感；血壓高時(shí)對(duì)降壓藥比較敏感，而在血壓低時(shí)對(duì)降壓藥敏感性就差，反而可能對(duì)升藥比較敏感。第三十四頁，共71頁。動(dòng)物的健康狀況

健康動(dòng)物對(duì)各種刺激及的耐受性一般比不健康、有病的動(dòng)物要大，實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定，因此一定要選用健康動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，患有疾病或處于衰竭、饑餓、寒冷、炎熱等條件下的動(dòng)物，均會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。所以有病動(dòng)物比較易于中毒死亡。有病或營養(yǎng)條件差的家兔不易復(fù)制成動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型。動(dòng)物發(fā)熱可使代謝增加，體溫升高一度，代謝率一般增加7%左右。第三十五頁，共71頁。動(dòng)物潛在性感染，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響也很大。如觀察肝功能在實(shí)驗(yàn)前后變化時(shí)，必須要排除實(shí)驗(yàn)用的家兔是否患有球蟲病，不然家兔的肝臟上已有很多球蟲囊，肝功能必然發(fā)生變化，所測(cè)結(jié)果波動(dòng)很大。選用的動(dòng)物應(yīng)沒有該動(dòng)物所特有的疾病，如小鼠的脫腳?。ㄊ蠖唬⒉《拘愿窝缀头窝?、傷寒；大鼠的沙門氏菌病、病毒性肺炎、化膿性中耳炎；豚鼠的維生素C缺乏癥、傳染性肺炎，沙門氏菌?。患彝玫那蛳x病、巴氏桿菌??；狗的狂犬病、犬瘟熱；貓的傳染性白細(xì)胞減少癥肺炎、獼猴的結(jié)核病，肺炎、痢疾等。第三十六頁，共71頁。

實(shí)驗(yàn)技術(shù)因素對(duì)動(dòng)物模型

復(fù)制的影響

實(shí)驗(yàn)季節(jié)晝夜不同時(shí)間的影響麻醉深度的影響手術(shù)技巧的影響實(shí)驗(yàn)給藥的影響對(duì)照組對(duì)造模的影響第三十七頁，共71頁。選擇好適合研究需要的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是獲得正確實(shí)驗(yàn)結(jié)果和實(shí)驗(yàn)成功的重要環(huán)節(jié)。高癌品系小鼠：A系、C3H系、AKR系、TA2等低癌品系小鼠：C57BL系、TA1等小鼠C3H/He系經(jīng)產(chǎn)雌鼠有80～100%的自發(fā)性乳腺癌。AKR系8～9月齡小鼠有80～90%自發(fā)性白血病。（一）動(dòng)物選擇第三十八頁，共71頁。（二）實(shí)驗(yàn)季節(jié)

動(dòng)物對(duì)化學(xué)物作用的反應(yīng)也受到季節(jié)的影響。例如在春、夏、秋、冬分別給10只大鼠注入一定量的巴比妥納，發(fā)現(xiàn)入睡時(shí)間以春季最短。秋季最長，而睡眠時(shí)間則相反，春季最長，秋季最短。不同實(shí)驗(yàn)季節(jié)，動(dòng)物的機(jī)體反應(yīng)性有一定改變。如不同季節(jié)對(duì)輻射效應(yīng)有影響。家兔的放射敏感性在春夏兩季升高，秋冬兩季降低。在狗的實(shí)驗(yàn)中，在春、夏兩季照射后的死亡率比秋、冬為高。小鼠的放射敏感性，在冬季顯著升高，而夏季則降低。大鼠的放射敏感性則沒有明顯的季節(jié)性波動(dòng)。因此，這種季節(jié)的波動(dòng)在進(jìn)行跨季度的慢性實(shí)驗(yàn)時(shí)必須注意的。第三十九頁，共71頁。不同季節(jié)，動(dòng)物對(duì)某些反應(yīng)可能不一致，對(duì)跨季節(jié)的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)可能產(chǎn)生影響。

第四十頁，共71頁。（三）晝夜過程

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體溫、血糖、基礎(chǔ)代謝率、內(nèi)分泌激素的分泌均發(fā)生晝夜節(jié)律性變化。因此實(shí)驗(yàn)的觀察必須設(shè)有相應(yīng)的對(duì)照，并注意實(shí)驗(yàn)中某種處理的時(shí)間順序結(jié)果的影響。第四十一頁，共71頁。（四）麻醉濃度

麻醉濃度的控制是順利完成實(shí)驗(yàn)獲得正確實(shí)驗(yàn)結(jié)果的保證。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中要求麻醉濃度要適度，而且整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程要保持始終恒定。因?yàn)椴煌穆樽韯┯胁煌乃幚碜饔煤透弊饔茫瑧?yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求與動(dòng)物種類而加以選擇，使用合適。如果麻醉過深，動(dòng)物處于濃度抑制，甚至瀕死狀態(tài)，動(dòng)物各種正常反應(yīng)受到抑制，那是不會(huì)做出可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的。麻醉過淺，在動(dòng)物身上進(jìn)行手術(shù)或?qū)嶒?yàn)，將會(huì)引起強(qiáng)烈的疼痛刺激，使動(dòng)物全身，特別是呼吸，循環(huán)功能發(fā)生改變，消化功能也會(huì)發(fā)生改變，如疼痛刺激會(huì)反射性的長時(shí)間中止胰腺的分泌。第四十二頁，共71頁。所以麻醉濃度必須合適。由此也不難理解在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中保持麻醉濃度的始終一致是如何必要了，因?yàn)槁樽頋舛鹊淖儎?dòng)，會(huì)使實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生前后不一致的變化，給實(shí)驗(yàn)結(jié)果帶來了難以分析的誤差。第四十三頁，共71頁。（五）手術(shù)技巧

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中除了要注意選擇合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，用的試劑要純粹，儀器要靈敏，方法要準(zhǔn)確外，還必須注意手術(shù)技巧，即操作技術(shù)的熟練。手術(shù)熟練可以減少對(duì)動(dòng)物的刺激，動(dòng)物受的創(chuàng)傷、出血等就少，將會(huì)提高實(shí)驗(yàn)成功率和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的正確性。要達(dá)到動(dòng)物手術(shù)操作熟練，必須要了解各種動(dòng)物的特征，組織、器官的位置，神經(jīng)、血管的走行特點(diǎn)，通過在動(dòng)物身上反復(fù)實(shí)踐，即可達(dá)到熟中生巧、操作自如。第四十四頁，共71頁。（六）實(shí)驗(yàn)藥物

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給藥的途徑、制劑和劑量是影響實(shí)驗(yàn)的很重要的問題。如有的激素在肝臟內(nèi)破壞，經(jīng)口給藥就會(huì)影響其效果。每天一次給藥的效果就比較弱，如將一天劑量分為八次給藥，則效果將大大加強(qiáng)。藥物的濃度和劑量也是一個(gè)重要問題，太高的濃度，太大的劑量都會(huì)得出錯(cuò)誤的結(jié)果。動(dòng)物和人用藥劑量的換算需要慎重處理。第四十五頁，共71頁。（七）對(duì)照問題

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中忽視或錯(cuò)誤地應(yīng)用對(duì)照問題可能造成實(shí)驗(yàn)失敗。對(duì)照方法很多，有空白對(duì)照、實(shí)驗(yàn)對(duì)照、有效（或標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)照、配對(duì)對(duì)照、組間對(duì)照、歷史對(duì)照以及正常值對(duì)照等。第四十六頁，共71頁。是在不給任何措施情況下觀察動(dòng)物自發(fā)變化的規(guī)律。如兔白細(xì)胞數(shù)每天上下午有周期性生物鐘變化。是采用與實(shí)驗(yàn)相同操作條件的對(duì)照，如給藥實(shí)驗(yàn)中的溶媒、手術(shù)、注射以及觀察撫摸等都可以對(duì)動(dòng)物發(fā)生影響。有人報(bào)導(dǎo)針刺狗人中穴對(duì)休克、心臟血液動(dòng)力學(xué)有改變，但采用空白對(duì)照（不針刺）是不夠的，應(yīng)該還設(shè)有針刺其它部位或穴部的實(shí)驗(yàn)對(duì)照。

第四十七頁，共71頁。3.有效（或標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)照常用于藥物研究。對(duì)一新藥的療效可用一已知的有效藥或能引起標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)的藥物做對(duì)照，這樣既可考核實(shí)驗(yàn)方法的可靠性，又可通過比較了解新藥的療效和特點(diǎn)。是同一個(gè)體在前后不同時(shí)間比較對(duì)照期和實(shí)驗(yàn)期的差異，或同一個(gè)體的左右兩部分作對(duì)照處理和實(shí)驗(yàn)處理的差異，這樣可大大減少抽樣誤差。在實(shí)驗(yàn)中也可用一卵雙胎或同窩動(dòng)物來做。第四十八頁，共71頁。5.組間對(duì)照是將實(shí)驗(yàn)對(duì)象分成兩組或幾組比較其差異。這種對(duì)照個(gè)體差異和抽樣誤差比較大。組間對(duì)照可用交叉對(duì)照方法以減少誤差。如觀察某藥物的療效可用兩組狗先分別做一次實(shí)驗(yàn)和對(duì)照，再互相交換，以原實(shí)驗(yàn)作為對(duì)照組，原對(duì)照組作為實(shí)驗(yàn)組重復(fù)第一次實(shí)驗(yàn)所觀察的療效或影響，而且檢查的指標(biāo)和條件要等同。這種對(duì)照要十分慎重，必須要條件、背景、指標(biāo)、技術(shù)方法相同才可進(jìn)行對(duì)比，否則將會(huì)得出不恰當(dāng)?shù)纳踔铃e(cuò)誤的結(jié)論。

第四十九頁，共71頁。7.實(shí)驗(yàn)重復(fù)和肯定選用動(dòng)物一方面要數(shù)量合適，不造成浪費(fèi)，另一方面也應(yīng)做必要的重復(fù)實(shí)驗(yàn)。有此實(shí)驗(yàn)單做一種動(dòng)物還不夠，應(yīng)當(dāng)重復(fù)做幾種動(dòng)物。這不僅可以比較不同動(dòng)物的差別，而且可以在不同動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)新問題，提供使用不同指標(biāo)的線索。把一種動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推到其它動(dòng)物甚至推論到臨床是不正確的，有時(shí)是十分危險(xiǎn)的。由于不同種屬動(dòng)物有不同的功能和代謝特點(diǎn)，所以在肯定一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果尤其是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果要外推到人的實(shí)驗(yàn)時(shí)，最好采用兩種以上的動(dòng)物進(jìn)行比較觀察，其中一種應(yīng)該是非嚙齒類動(dòng)物。常用的生物序列是小鼠——大鼠——狗（或猴）。第五十頁，共71頁。環(huán)境因素和營養(yǎng)因素對(duì)復(fù)制動(dòng)物

模型的影響環(huán)境因素、居住因素、營養(yǎng)因素對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響見第四章、第五章有關(guān)內(nèi)容。居住、飼料、營養(yǎng)、光照、噪音、氨濃度、溫度、濕度、氣流速度等任何一項(xiàng)都不容被忽視。第五十一頁，共71頁。第二節(jié)免疫缺陷動(dòng)物第五十二頁，共71頁。免疫缺陷動(dòng)物的分類及其特點(diǎn)

免疫缺陷動(dòng)物(Immunodeficientanimal)是指由于先天性遺傳突變或用人工方法造成一種或多種免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動(dòng)物。一、裸小鼠(Nudemice)二、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠(Severecombinedimmunodeficientmice,SCID小鼠)第五十三頁，共71頁。第五十四頁，共71頁。第五十五頁，共71頁。一、裸小鼠(Nudemice)

具有兩個(gè)主要的缺陷特征：（1）毛發(fā)生長發(fā)育異常，表現(xiàn)為全身形似無毛，呈裸體外表；（2）無胸腺，僅有胸腺殘跡或異常的胸腺上皮，這種上皮不能使T細(xì)胞正常分化，缺乏成熟T細(xì)胞的輔助、抑制及殺傷功能，因而細(xì)胞免疫力低下，不能執(zhí)行正常T細(xì)胞功能。第五十六頁，共71頁。應(yīng)用：5.在臨床醫(yī)學(xué)方面。第五十七頁，共71頁。二、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠(Severecombinedimmunodeficientmice,SCID小鼠)SCID小鼠在1983年由美國學(xué)者Bosma首先發(fā)現(xiàn)于C.B-17近交系小鼠，是位于第16號(hào)染色體的稱之為scid的單個(gè)隱性突變基因所導(dǎo)致。CB-17的突變系SCID小鼠（C.B-17scid）與BALB/cAnIcr的遺傳背景基本相同，其H-2抗原均為H-2d。此外SCID小鼠外觀與普通小鼠無異，體重發(fā)育正常。但胸腺、脾、淋巴結(jié)的重量一般均不及正常的30%，組織學(xué)上表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞顯著缺乏。第五十八頁，共71頁。人體腫瘤裸鼠移植瘤模型概述一、人體腫瘤裸鼠移植瘤的生物學(xué)特性人體腫瘤裸鼠移植仍然保留原發(fā)腫瘤的病理形態(tài)學(xué)、染色體特征、腫瘤標(biāo)記物等特點(diǎn)。人腫瘤組織的細(xì)胞培養(yǎng)物移植于裸鼠時(shí)，能重現(xiàn)在細(xì)胞培養(yǎng)中消失的原腫瘤結(jié)構(gòu)。傳代的移植腫瘤不僅能保存原來的形態(tài)學(xué)特征，同時(shí)也能保持腫瘤細(xì)胞的機(jī)能。第五十九頁，共71頁。人腫瘤接種于裸鼠以后，可以出現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性。腫瘤移植于裸鼠后還發(fā)生一些性狀的改變，一些腫瘤標(biāo)記物發(fā)生丟失，也可產(chǎn)生在原腫瘤中不一定存在的新的標(biāo)記物。第六十頁，共71頁。

人體腫瘤裸鼠移植瘤模型的建立方法一、人體腫瘤裸鼠移植方法二、人體腫瘤裸鼠移植成功的影響因素第六十一頁，共71頁。一、人體腫瘤裸鼠移植方法

根據(jù)移植腫瘤的處理方式不同，可分為組織塊移植法、懸液移植法、培養(yǎng)細(xì)胞移植等；根據(jù)移植部位及途徑不同，可分為皮下、肌肉、腹腔、腎包膜、原位（常位）移植等；根據(jù)瘤源不同，可分為人腫瘤手術(shù)標(biāo)本移植及腫瘤細(xì)胞系移植。第六十二頁，共71頁。

二、人體腫瘤裸鼠移植成功的影響因素8.其它因素第六十三頁，共71頁。第三節(jié)

腫瘤動(dòng)物模型誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型(Animalmodelofinducedtumor)動(dòng)物自發(fā)性腫瘤及移植瘤株第六十四頁，共