膽堿受體藥物

膽堿受體藥物1第1頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四問題回顧1．阿司匹林中毒的解救方法中常用到“口服大劑量碳酸氫鈉（5g，每2小時(shí)1次）或靜脈滴注4%～5%碳酸氫鈉溶液（以0.2g/kg計(jì)），并靜脈滴注5%葡萄糖生理鹽水，直至尿液呈堿性為止。為什么？2．什么是首過效應(yīng)。3．什么是肝腸循環(huán)。2第2頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四課前復(fù)習(xí)3第3頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四課前提問傳出神經(jīng)系統(tǒng)組成？1.自主神經(jīng)系統(tǒng):交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)2.運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)根據(jù)釋放遞質(zhì)不同，傳出神經(jīng)可分為？膽堿能神經(jīng)(cholinergicnerve)和去甲腎上腺素能神經(jīng)(noradrenergicnerve)

4第4頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四課前提問膽堿受體分為哪些亞型？分別分布在哪兒？M1：腦M2：心M3：平滑肌、腺體N1：神經(jīng)節(jié)，腎上腺髓質(zhì)N2：骨骼肌M樣作用？N樣作用？M樣作用：（-）心臟，血管擴(kuò)張，血壓降低，平滑肌收縮，腺體分泌增加，縮瞳等N樣作用：腎上腺髓質(zhì)分泌增加、骨骼肌收縮

5第5頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四本堂重點(diǎn)代表藥物毛果蕓香堿新斯的明有機(jī)磷酸脂類碘解磷定阿托品

作用于膽堿受體藥物6第6頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)擬膽堿藥（cholinergicdrugs）一、膽堿受體激動藥定義：與膽堿受體結(jié)合，激動受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)乙酰膽堿相似的作用。按其對不同膽堿受體亞型的選擇性，可分為：二、抗膽堿酯酶藥1.M,N受體激動藥(膽堿酯類)：乙酰膽堿2.M受體激動藥(生物堿類)：毛果蕓香堿3.N受體激動藥：尼古丁1.易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明2.難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷3.膽堿酯酶復(fù)活藥解磷定7第7頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四（一）M、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，現(xiàn)已能人工合成?；瘜W(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解。8第8頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四乙酰膽堿的臨床應(yīng)用乙酰膽堿的藥理作用過于廣泛，選擇性差，且在體內(nèi)迅速被膽堿酯酶水解，故無臨床應(yīng)用價(jià)值，僅作為醫(yī)學(xué)研究用的工具藥

9第9頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四毛果蕓香堿（二）M膽堿受體激動藥是從毛果蕓香屬植物中提出的生物堿，為叔胺類化合物，水溶液穩(wěn)定，現(xiàn)已能人工合成

重點(diǎn)10第10頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四毛果蕓香堿的藥理作用毛果蕓香堿能選擇性激動Ｍ膽堿受體，產(chǎn)生Ｍ樣作用，其對眼和腺體的作用最為明顯

11第11頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四1.對眼睛的作用(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。12第12頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四(2)降眼壓房水產(chǎn)生及回流房水的生成：由睫狀肌分泌和靜脈滲出經(jīng)瞳孔到前房間隙經(jīng)濾簾到鞏膜靜脈竇體循環(huán)13第13頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四14第14頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

晶狀體15第15頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四毛果蕓香堿的藥理作用眼縮瞳降低眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)痙攣激動Ｍ受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小使前房角間隙擴(kuò)大，房水易于通過鞏膜靜脈而進(jìn)入循環(huán)，降低眼壓懸韌帶松弛，晶狀體因彈性回縮而變凸屈光度增加

16第16頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四腺體毛果蕓香堿能激動腺體的Ｍ受體而增加其分泌，以汗腺和唾液腺最為明顯

毛果蕓香堿的藥理作用17第17頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四

1、主要用于治療青光眼，開角、閉角均有效2、虹膜炎，滴眼時(shí)應(yīng)緊壓內(nèi)眥以防吸收3、全身給藥可用于阿托品等抗膽堿藥中毒的解救

毛果蕓香堿的臨床用途P4618第18頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四[不良反應(yīng)]眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?。[注意]滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。

19第19頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四二、抗AchE藥及膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶（ChE，真、假-拓展知識）乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程：？抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥作用機(jī)理:與膽堿酯酶親和力大于Ach，結(jié)合物分解慢或者不分解，使酶失活。

20第20頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四（一）可逆性抗膽堿酯酶藥P47新斯的明（neostigmine）作用機(jī)制：新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合后，形成復(fù)合物，此復(fù)合物水解速度慢，導(dǎo)致膽堿酯酶長時(shí)期抑制，無法分解Ach，在相應(yīng)部位出現(xiàn)Ach堆積。間接使得Ach作用放大，且可直接與骨骼肌運(yùn)動終板N受體結(jié)合，加強(qiáng)骨骼肌收縮作用。當(dāng)神經(jīng)末梢損傷不能釋放Ach后，新斯的明還能否起M樣作用？重點(diǎn)21第21頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四（一）可逆性抗膽堿酯酶藥【藥理作用】

產(chǎn)生M及N樣效應(yīng),有相對的選擇性;1.對骨骼肌興奮作用最強(qiáng)。

2.對胃腸道及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)。

3.對腺體、支氣管平滑肌、眼的作用較弱。

原因：

A、抑制膽堿酯酶

B、直接激動N2受體，

C、促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放Ach。22第22頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四臨床應(yīng)用1、治療重癥肌無力：為神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)功能障礙的一種慢性疾病,是一種自身免疫性疾病。體內(nèi)有抗Ach受體抗體，Ach受體數(shù)目減少70-90%發(fā)病年齡：10~40歲，女性>男性。癥狀傾向于進(jìn)行性加重。23第23頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四病因：不明。研究發(fā)現(xiàn)病人體內(nèi)Ach釋放量和chE活性并無異常，而是受體的數(shù)目、敏感性降低.實(shí)驗(yàn)觀察到患者突觸結(jié)構(gòu)中，突觸裂隙的距離變寬，突觸后膜皺折減少，即終板受體總面積減少，從而減少了Ach分子作用于受體的機(jī)會，大部分流失或被神經(jīng)再攝取。臨床上遂出現(xiàn)肌肉的病態(tài)疲勞。24第24頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四臨床表現(xiàn)：眼瞼下垂、肢體無力，咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重者呼吸困難25第25頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四2、腹氣脹和尿潴留

3、陣發(fā)性室上性心動過速(M樣的心血管抑制作用）4、肌松藥的解毒26第26頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四不良反應(yīng)治療量時(shí)副作用較小。過量使用可致“膽堿能危象

禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞、哮喘患者27第27頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四毒扁豆堿（physostigmine）

脂溶性高,易透過血腦屏障,中樞作用明顯,毒性較大.外周作用與新斯的明相似.外用滴眼可降低眼內(nèi)壓，治療青光眼作用強(qiáng)而持久，刺激性大。

其他抗膽堿酯酶藥自學(xué)表2-328第28頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四（二）、難逆性膽堿酯酶抑制藥

——有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷與AchE結(jié)合牢固,酶失活,毒性強(qiáng).主要用作殺蟲劑,亦稱有機(jī)磷農(nóng)藥。分類：

1.劇毒類:如內(nèi)吸磷(1059)和對硫(1605)；

2.強(qiáng)毒類:如敵敵畏；

3.低毒類:如敵百蟲、馬拉硫磷和樂果等。

4.沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大,是神經(jīng)毒氣.用作化學(xué)武器。

重點(diǎn)29第29頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四2005年11月21日上午，汕頭市海門鎮(zhèn)幾十名村民懷疑因吃了當(dāng)?shù)匾徊藞@種植的西洋菜而出現(xiàn)不同程度中毒，吃了西洋菜后才出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、四肢無力、口水增多、大汗等癥狀。病情比較嚴(yán)重的男患者董某據(jù)其親友介紹，當(dāng)天上午他一人吃了將近半公斤西洋菜，中午便出現(xiàn)了上述中毒癥狀，當(dāng)天深夜已神志不清、并且躁動，需要好幾個(gè)人合力才能將他制服，經(jīng)搶救目前大部分中毒者病情已經(jīng)穩(wěn)定。30第30頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四西洋菜放倒數(shù)十人

醫(yī)生懷疑是有機(jī)磷中毒

醫(yī)生在檢查中毒事件中年齡最小的６歲女孩的病情31第31頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四

中毒機(jī)制:有機(jī)磷+AchE酶失活A(yù)ch↑中毒癥狀.中毒數(shù)h.酶“老化”,難復(fù)活.一旦中毒,迅速搶救.

（二）、難逆性膽堿酯酶抑制藥32第32頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四【中毒癥狀】

一、急性中毒：經(jīng)皮膚、呼吸、消化吸收

死因:呼吸肌麻痹.

二、慢性中毒與臨床癥狀不平行.藥物一般無效

【中毒治療】

1.一般處理：應(yīng)切斷毒源，終止吸收

2.拮抗M樣癥狀：及早、足量、反復(fù)注射阿托品。

3.膽堿酯酶復(fù)活藥合用治療中度或重度中毒。

1.輕度中毒：M樣癥狀為主2.中度中毒：M+N樣癥狀3.嚴(yán)重毒時(shí)：M+N+中樞癥狀（二）、難逆性膽堿酯酶抑制藥33第33頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四中毒表現(xiàn)1、急性中毒Ｍ、Ｎ1受體激動：口吐白沫、呼吸困難、大汗淋漓、大小便失禁、心律失常、BP(2)N2受體激動:肌束抽搐、震顫、肌無力(3)CNS:先興奮，如不安、驚厥；后抑制，如意識模糊、共濟(jì)失調(diào)、昏迷、呼吸麻痹，最終死亡2、慢性中毒主要癥狀有神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗等。34第34頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四（三）膽堿酯酶復(fù)活藥碘解磷定（pralidoximeiodidePAM）【藥理作用】

1.復(fù)活A(yù)chE，對老化酶復(fù)活效果差。

2.能直接與游離有機(jī)磷結(jié)合,經(jīng)腎排出。

3.恢復(fù)酶活性,能迅速消除肌束顫動,對Ach無對抗作用,故應(yīng)合用阿托品,提高療效.對昏迷也有療效.【臨床應(yīng)用】

肌注、靜注用于中度和重度急性中毒治療,強(qiáng)調(diào)早期、足量及反復(fù)給藥的用藥原則.對慢性中毒病例無效.【不良反應(yīng)】靜注速度過快(每分鐘超過500mg)每次劑量超過2克,可見頭痛、乏力、眩暈、視力模糊、復(fù)視、惡心及心動過速等癥狀.重點(diǎn)35第35頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四有機(jī)磷酸酯類中毒的防治預(yù)防：加強(qiáng)管理，心里溝通急性中毒解救：⑴消除毒物⑵使用解毒藥①及早、足量、反復(fù)使用阿托品②同時(shí)使用ChE復(fù)活劑慢性中毒的治療36第36頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四練習(xí)與思考1．將動眼神經(jīng)睫狀神經(jīng)節(jié)切除（切除瞳孔括約肌上的神經(jīng)支配），問分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？37第37頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四1.毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能。因?yàn)槊苯樱?）瞳孔括約肌上的MR，而毒扁豆堿、新斯的明是通過（-）chE，使Ach增多發(fā)揮作用的，當(dāng)神經(jīng)被切除，Ach無釋放，故不能。38第38頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)膽堿受體阻斷藥

Ｍ膽堿受體阻斷藥代表藥物有阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等，是從茄科植物顛茄、洋金花等提取的生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且具有旋光性。阿托品為消旋莨菪堿，東莨菪堿為左旋品

（一）Ｍ膽堿受體阻斷藥39第39頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四阿托品

作用于膽堿受體藥物重點(diǎn)40第40頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四阿托品的體內(nèi)過程

口服迅速吸收，也可經(jīng)粘膜吸收。主要為組織或肝內(nèi)的酶水解。肌注后80％以上的藥物在1