妊娠期合理用藥2

2023/5/71

妊娠期和哺乳期婦女用藥路橋南方婦產(chǎn)醫(yī)院陳藥師2妊娠期用藥問題受到重視的原因化學合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。據(jù)統(tǒng)計,孕婦妊娠期間90%至少服用過1種藥,40%至少服用過10種藥,平均每人用過8種藥,而經(jīng)醫(yī)師開處方的用藥僅占20%煙、酒、藥癮、放射等因素對子代健康影響的認識逐漸深化。妊娠期中藥的應用也存在隱患。2023/5/7人類對妊娠期用藥經(jīng)歷了從毫無認識到盲目恐懼，再到理性認識的過程。60年代之前，人們普遍認為胎盤是胎兒的天然屏障，妊娠期用藥并沒有特殊的考慮。

如反應停事件、己烯雌酚事件。4典型事例（Ⅰ）Thalidomide反應停(沙利度胺)

：瑞士諾華現(xiàn)用于控制瘤型麻風反應癥鎮(zhèn)靜、催化劑。50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對象之一。澳大利亞首先有一組報導，肢體縮短合并或完全缺失。麥克布雷德《柳葉刀》

德國：1959年報告1例

1960年報告30例

1961年報告154例

2023/5/77典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠時曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性。60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細胞癌。1971年FDA禁止使用。2023/5/7

70年代，恐慌Bendectin：抗組胺藥多西拉敏+vitB6

1950～1960年被美國廣泛用于孕婦惡心、嘔吐妊娠反應。20世紀70年代被起訴有致畸性1982年后從市場上撤回此后沒有一種治療妊娠反應的藥物被美國FDA批準，以至于因妊娠嚴重惡心嘔吐的住院率明顯上升。實際上以后證明孕期應用Bendectin并不增加致畸率。80年代后，理性認識異維A酸，基于應用沙利度胺致畸的經(jīng)歷，醫(yī)藥界認為適當標明致畸藥物將警告人們勿在孕期使用，這樣可有效地防止胎兒暴露于致畸藥物。人類畸形的原因（％）：Wilson（1972）綜合分析了5次國際討論會的資料遺傳因素25血緣遺傳

20

染色體及基因變異

5

環(huán)境因素（母體內(nèi)外環(huán)境、胚體微環(huán)境）10

物理因素：放射、機械性壓迫和損傷

<1

生物因素：感染

2-3

（風疹、巨型細胞病毒，弓形體等）

藥物及化學物質(zhì)

4-5

其他：洶酒、吸煙、缺氧、嚴重營養(yǎng)不良1-2

多因素/不明65如先心病，神經(jīng)管畸形，面裂等

藥物是致畸原，但并非接觸藥物后一定會致畸。11藥物對妊娠的影響受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后2023/5/7“全”或“無”的影響，即自然流產(chǎn)或無影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴重畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功能異常或出生后生存適應不良。藥物12

妊娠期藥代動力學特點

吸收分布代謝排泄2023/5/713妊娠期藥物的吸收胃酸分泌減少，胃排空時間延長、腸蠕動減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。弱酸性藥物口服吸收延緩、減少；弱堿性藥物吸收增多早孕時嘔吐頻繁，臨產(chǎn)時胃排空時間延長，口服吸收受影響，此兩期孕婦不宜口服給藥血容量增加，皮膚、粘膜給藥吸收增加2023/5/714血容量增加，血藥濃度降低。妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％

妊娠期藥物的分布2023/5/7妊娠期白蛋白減少，內(nèi)分泌激素分泌增加，蛋白結(jié)合部位被占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。15妊娠期藥物的代謝妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化.高雌激素水平使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢.2023/5/716妊娠期藥物的排泄孕婦心搏出量和腎血流量增加，腎小球濾過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物

從腎排出的過程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，藥物排泄減慢減少，容易在體內(nèi)蓄積。具體情況要綜合分析，合理用藥2023/5/717

藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運2023/5/718藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運部位藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運部位是血管合體膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)妊娠晚期VSM厚度僅為妊娠早期的10％左右,藥物通過VSM到達胎兒大大增加。2023/5/719胎盤轉(zhuǎn)運藥物的方式簡單擴散作用主動轉(zhuǎn)運

胞飲作用2023/5/720藥物通過胎盤的影響因素藥物的脂溶性脂溶性高進入。藥物分子的大小分子量小易通過胎盤。藥物的離解程度離子化程度低滲透快。與蛋白的結(jié)合力結(jié)合力與通過的藥量成反比。胎盤血流量血流量大藥物多2023/5/721胎兒的藥凱代動力學灘特點藥物在駱胎兒體帽內(nèi)的吸窩收胎兒藥物按分布胎兒的它藥物代飽謝胎兒的藥集物排泄2023雀/4/2擔822藥物在閱胎兒體精內(nèi)的吸腔收胎盤轉(zhuǎn)運藥物的滿主要吸雷收方式，臍Ｖ→肝→胎兒全護身→羊水，劃存在首棋過效應鞭。羊膜轉(zhuǎn)運藥物于暫羊水中納吸收。密羊水中萍蛋白含印量僅為霜母體的1/1登0～1/20，游離兇型藥物脹比例增洽大，經(jīng)暮皮膚吸遞收或胎店兒吞飲閣吸收（菜妊娠第12周后），滴后者形成晨藥物的羊水腸道飲循環(huán)。2023也/4/2踢823胎兒藥物哭的分布血循環(huán)礎(chǔ)量對胎洞兒體內(nèi)揭藥物分肯布影響頃大肝、腦鳥等器官載血流量度大，藥俊物濃度窄較高。迎有60%～80%臍靜脈擔血經(jīng)肝累臟，故回其藥物腥濃度高.胎兒血戲腦屏障克發(fā)育不賤全，藥梨物易進惕入中樞鎖。202糊3/4錄/28靜脈導管剪直接連接腹臍靜脈和荷右心房，休藥物到達禮心臟和中拴樞神經(jīng)系誤統(tǒng)的濃度話提高，故頌對母體直接快卷速靜脈啦注射藥棋物時值得拉注意。胎兒血沃漿蛋白寒含量低買于母體柜，游離磚型藥物跨比例較師高，易志于進入滅組織。24胎兒藥欣物代謝肝臟鹿胎盤呼腎上腺承擔藥面物的代林謝。肝臟代謝妊娠3月起，胎行肝開始具吧有代謝藥鴿物的能力舉并逐漸成匹熟。肝外代賢謝胎盤和腎脂上腺。2023吩/4/2挪825胎兒藥角物的排善泄妊娠11～14周開始胎踢兒腎有砍排泄作蓋用，慢屋。存在棗羊水腸晃道循環(huán)糟。通過胎慈盤屏障幸向母體滅轉(zhuǎn)運是幟最終排膀泄途徑柔。代謝秤后極性繭和水溶傅性均增鹽大的藥漏物，在首胎兒體嫩內(nèi)易蓄聾積。2023過/4/2關(guān)826妊娠期維合理用法藥問題妊娠早逐期用藥中期和零晚期妊璃娠用藥音問題妊娠期用余藥原則2023細/4/2每827妊娠早期丙用藥受精和著其床期:“全”或爸“無”在藥物成的作用插下，受浮損的胚暴胎往往斥引起流產(chǎn)。有些藥淚物在體己內(nèi)潴留收時間較雀長，想懷孕的婦女姨在受精塔前15-碌30天停藥稠，以保紐奉證安全精子的質(zhì)量也嘗是一個重翁要的決定桐因素，在箱受精期間刻，男方服撿用藥物可兼能影響胚胃胎的質(zhì)量各。2023腐/4/2自8受孕3-12周:藥物致畸淋最敏感時鬼期器官形成深期胚胎、胎倆兒各器官成處于高度燈分化、迅胸速發(fā)育階宅段，此期亦用藥可能業(yè)導致某些賓系統(tǒng)和器州官畸形。一些微小納的畸形往其往不被發(fā)細覺，但會庭影響機體邪的功能。有些致畸貌作用是遲內(nèi)發(fā)的，如尿母親在懷味孕期間服博用己烯雌蕉酚，所生惠下的女孩粱到青春發(fā)抄育期時可液出現(xiàn)陰道上皮癌。生長發(fā)育穩(wěn)期：懷孕12周后至出彎生前許多藥駕物可影臉響胎兒處的器官公功能如抗甲殲狀腺藥僵可致新生兒甲狀腺功朱能低下癥；四環(huán)素影厚響骨和牙東的發(fā)育；氨基糖顯苷類可誰致第8對神經(jīng)損磨害；一些可搭致依賴薪性的藥計物引起新生兒藥物依香賴性強烈的前列腺素合成錫抑制藥揪（如吲競哚美辛貫等）在妊娠后迅期可致胎屈兒動脈導捧管早閉等可。妊娠中晚焦期用藥30藥物對胎展兒毒性的癥判斷藥物經(jīng)胎秘盤至胚胎珠或胎兒的鉗量藥物暴露督于胎兒的狹確切時間喝及長度母親、佳胎兒、早胎盤的么生理、撲病理狀北態(tài)如母親發(fā)業(yè)熱或營養(yǎng)互不良，可潤誘導對藥拔物損害的酷易感性母親胎兒室的個體基需本遺傳結(jié)兇構(gòu)對藥物碑的敏感性同時受賣其它化姥學藥物唇的影響相同作恢用相加砍或逆向哭作用減儀弱2023疫/4/2丘831藥物對胎吩兒危害的勿分類標準美國FDA于197另9年，根據(jù)動物實驗剛和臨床實顏踐經(jīng)驗及憂對胎兒的塑不良影響，將藥物環(huán)分為A、B、C、D、X五類。2023搶/4/2單8有些藥半物有兩扶個不同宮的危險死度等級唯，一個食是常用劑偏量的等朽級，另霞一個是浴超常劑粉量等級傳。這說明藥秒物的安全合是建立在補一個允許每量的平臺上的昏。32藥物對救胎兒危萬害的分蘭類標準202殘3/4丈/28A：在有對照載組的早期閉妊娠婦女怎中未顯示蜘對胎兒有危險(并在中、縮慧晚期妊娠鬼中亦無危謙險的證據(jù))，可能對谷胎兒的傷咬害極小。A類等藥物客極少，維域生素屬于軋此類藥物哄，如各種罵維生素B、C等，但戶是在正隸常范圍螺劑量的玩維生素A是A類藥物，罰而大劑量合的維生素A，每日柳劑量2萬IU，即可致良畸（胎兒停顱面發(fā)育殿異常、先額天性心臟平病及神經(jīng)怠系統(tǒng)畸形滲），而成枕為X類藥物含。B：在動稅物生殖醫(yī)試驗中逼并未顯要示對胎陵兒的危照險，但無孕瞞婦的對知照組；刻或?qū)映砦锷嘲櫾囼烇@示有副詳反應，零但在早雞孕婦女漫的對照掃組中并不能肯定怠其副反應(中、晚期帽無危險證捕據(jù))。B類藥物亦戀不很多，嶄所有的青作霉素族及貧絕大多數(shù)筋的頭孢菌烘素類藥物剃都是B類藥物午，潔霉枝素、林籃可霉素到、紅霉誓素、呋巷喃妥因聲也是B類藥。甲硝唑柳對嚙齒口類動物燈可以致鑰畸，對頭于人類壟，長時間積累的超大量臨床別資料中證喜實在早期輛妊娠時應恭用并未增加酒胎兒的致獵畸率34202串3/4竭/28C：在動珍物的研溉究中證律實對胎具兒有副予反應(致畸或使胚胎剛致死或其數(shù)他)，但在欠婦女中然無對照組或在婦或女和動物賊研究中無狠可以利用礎(chǔ)的資料。藥物僅歌在權(quán)衡絞對胎兒攤的利大淘于弊時健給予。C類藥物較多，此類敵藥物或養(yǎng)者問世栗時間不疼夠長或者較蔥少在孕齊婦中應生用，主泊要在早饅期妊娠粥對胎兒是否牲會造成卻損害尚匆無報道擾，故難名以有比扮較確切的結(jié)論報。如氧酬氟沙星對C類藥物的澡使用要謹絲式慎，如果羅有可以替聯(lián)代的藥物則選用氧替代的藥輝，否則在抵權(quán)衡利弊尾后，向患者或患丹者家屬蜘說明選紫用該藥炊的理由死。D：對人嘩類胎兒突的危險咳有肯定純的證據(jù)跨，但對罵孕代婦厲疾病肯撐定有利耽。(對生命垂擴危或疾病嚴重而無法構(gòu)應用較往安全的快藥物或太藥物無殿效時可詢用)D類的藥循物在妊坡娠期特馬別是在采早期妊蒼娠階段虛盡可能不用裂。如四環(huán)做素族、氨甩基糖甙類肆、抗腫瘤藥幾乎帳都是D類藥鎮(zhèn)痛藥小端劑量使用烈為B類藥，燒大劑量橋使用則拋為D類藥；鎮(zhèn)靜催眠驢藥、抗癲癇殖藥、利尿劑中不少滋屬D類阿司匹軋林在小勵劑量使粗用時為C類藥，再但長期宅大劑量服用時逢，則對胎性兒不利而撓成為D類藥。X：動物或登人的研究正中證實可察使胎兒異皮常，且該杯藥物應用錦，危險明攀顯地大于哪任何有益控之處。炒該放藥禁用于膀已妊娠或父將妊娠的敏婦女。維生素A大劑量口臨服也可致含畸，也是X類藥物燒，維生素A的衍生洋物維甲酸是一種證治療皮延膚疾病的藥物期，也是X類藥物蹈。在早期還妊娠時酷大量飲延酒，攝賽入大量雙乙醇可泄以使胎兒發(fā)育把不良或發(fā)防育畸形。懇因此，乙響醇在FDA分類中飲丙酒量少黎屬D類，量隨多即歸跳入X類。此外，鎮(zhèn)濫靜藥中氟騾西泮、氟萌硝西泮均魂屬X類藥物悠，抗腫瘤藥臺氨基蝶呤臟也屬X類藥物倆。對動物其實驗致勿畸的努評估問符題所用的藥催量均遠高撞于治療量燈。實驗動堅物的數(shù)大量往往盈有限。不同動物攤對藥物的稠反應不同均。（例如反濃應停）動物可剩發(fā)生致陶畸作用據(jù)而人類零則無。1、所產(chǎn)哈生的畸扶形不是警普通常編見的，采而是比較少號見的、仁奇特的2、母體服貝藥的時間竹和胎兒相花應器官畸慎形的時間桂應該吻漆合3、胎兒畸憶形與母體塔罹患某種撒疾病之間槽有聯(lián)系的錢可能性缸很小，作也就是嚇說，胎稀兒的畸形不仗是由母體買疾病引起殖的4、文獻有潔同樣的資棍料報告，伙也就是說延，其他醫(yī)院敞或地區(qū)也東有發(fā)現(xiàn)類疫似的病例5、動物仙實驗證樓實藥物騎與胎兒命的畸形住有關(guān)。197結(jié)3年伊藤字士提出殊確定某貫個藥物協(xié)有致畸作用的標題準藥物致畸祖性的評定39藥物致價畸性的培評定經(jīng)臨床實縱踐證明有債致畸作用貍的藥物待：表7-1（P10歉1）乙醇ACEI2023甘/4/2桂840妊娠期用扁藥原則有明確劈燕診斷和過用藥指欄征。權(quán)衡利弊鹿，隨時調(diào)啟整劑量和拖及時停藥喬，小劑量轟有效的避瓜免用大劑糾量。單藥有殘效的避蛾免聯(lián)合宇用藥。必須用角藥時避星免使用朋新藥和靜偏方，在有療效格肯定的宋老藥避新免用尚卡難確定株對胎兒永有無不快良影響蛋的新藥于。根據(jù)孕周莊大小慮用緩藥，早孕期正間避免俘使用C類、D類藥物貴。若病情近急需，沙要使用射肯定對慈胎兒有污危害的英藥物，截則應終種止妊娠壞。2023看/4/2寒841妊娠期常海用藥物抗感染藥偵物強心和抗裕心律失常歷藥抗高血壓溝藥抗驚厥藥平喘藥降血糖藥止吐藥腎上腺席皮質(zhì)激及素性激素擦類藥202形3/4濁/2842抗生素大部分印的抗生拒素屬于A類或B類，對芬胚胎、足胎兒的扔危害小句，可安宅全應用移。青霉素族Peni縣cill偉ins儉B頭孢菌惑素族Cep慌hal厲osp涌ori宅ns可B紅霉素族Ery先thr求omy暴cin懷B(替代青尾霉素耐稍藥)呋喃妥因Nitr討ofur躺anto析in B（泌尿道?。?02數(shù)3/4諒/2843鏈霉素爽、慶大促霉素和亦卡那霉猛素對聽功神經(jīng)有損害??；氯霉素達可導致睛“灰嬰射綜合征踏”；四環(huán)素萍可致乳岡牙色素陰沉著和疼骨骼發(fā)肆育遲緩胃；呋喃妥貌因可能桌導致溶獲血；磺胺類烘藥物致頂核黃疸棗。以下抗生致素須引起擔足夠重視202螺3/4迫/2844應用克霉唑街、制霉數(shù)菌素未見對錢胎兒有腦影響?；尹S霉豬素可致眉連體雙怖胎；酮康唑朝可對動晴物致畸遲，如孕魯婦確有岸應用指絞征，需斑衡量利書弊。酮康唑固可分泌副到乳汁良，增加嘴新生兒丈核黃疸仁的機率閃?？拐婢鷮?02貧3/4外/2845滴蟲性陰銜道炎應用享替硝唑、魄甲硝唑有徑爭議。甲惱硝唑在動則物有致畸梨作用，但旅臨床未得釀到證實，賺孕早期不銅用為宜，彎孕中、晚尤期可選用咳?？汞懺w蟲的奎亦寧致畸專作用較虧肯定應皂禁用；氯喹的裂安全性木相對較令大，在藍瘧疾高釘發(fā)區(qū)使棕用，利妨大于弊劫?？辜纳x慚病藥202肥3/4阻/2846強心和抗柏心律失常嫂藥大多數(shù)殺正常劑乞量的藥數(shù)物對胎布兒無致悅畸作用近年用地妥高辛、洋亂地黃、腺災苷等強心拳藥未見致啟畸的報道氣；奎尼丁則、普魯堪卡因、鴿利多卡們因、美帝西律、好普羅帕宋酮、普釘萘洛爾里、美托肌洛爾、碑索他洛冠爾、維蹈拉帕米讓、地爾誕硫卓等罪治療妊脅娠期心貼動過速責迄今無住致畸的衣報道；202帥3/4太/2847抗高血酬壓藥長期服孕用降壓炒藥可增刊加胎兒請藥物接丟觸量，域而血壓努下降太卷快可導森致胎盤糕灌注減再少硫酸鎂瀉是目前酷產(chǎn)科治測療妊高相血癥的圓首選藥心得安可掀引起胎兒歡宮內(nèi)發(fā)育鎖遲緩、新剩生兒低血悅糖及心動保過緩、胎飯兒低血壓中樞性兔抗高血詳壓藥如裹甲基多泰巴、可亂樂定等胡列為C類藥，拋孕期慎星用；202頌3/4蚊/28硝苯地泄平及肼予屈嗪也粘屬C類藥物；卡托普利可顯著笛降低胎污盤灌注執(zhí)量，造蠢成胎權(quán)兒宮暖內(nèi)缺血遼、缺氧撥不含巰和基的血殿管緊張余素轉(zhuǎn)換商酶抑制秤藥必要撞時孕期拒可慎用沖。利尿藥垂禁用49抗驚厥免藥常用的水處合氯醛，騾未發(fā)現(xiàn)不雀良作用；適量應蠅用硫酸暈鎂治療首妊高癥等；臨床最常款用的抗驚虧厥藥是苯趁妥英鈉，怖使用時要段權(quán)衡利弊擱：一方面逢實驗室司及臨床膝資料均典證明，找長期用忍藥可致冰畸，分掉娩過程觸應用對客新生兒帳有不同鉤程度的嚴抑制作春用；另一方面罩應用此藥津抗驚厥可蠶獲得顯著拾療效。202家3/4敏/2850平喘藥氨茶堿治蔬療哮喘，仁臨床常用往，但應注褲意劑量和原用藥時間儉，屬C類藥；近年應用β擬交感國藥如特忠布他林趕，療效票較滿意色，對胎松兒相對銹安全，音屬B類藥。當急性發(fā)砍作哮喘時割，可皮下表注射腎上王腺素，但赤要及時停封藥，不可鋤長期應用貸。2023民/4/2紫851降血糖鐵藥胰島素使限妊娠合并毯糖尿病的紋圍產(chǎn)嬰兒桶死亡率由60％下降娛至3％。藥物治療宣時，甲苯眾磺丁脲有舞致畸作用悉的報道，企苯乙雙胍價可使新生男兒黃疸加負重，均屬D類藥；第二代窯磺酰脲農(nóng)類口服妄降血糖岡藥孕婦艇禁用。胰島素為B類藥，安屈全性大，旬不能通過洗胎盤，動蹈物試驗無共致畸作用孟，是目前哥最常用的席降血糖藥余。202斷3/4芝/2852止吐藥早孕的妊懲娠嘔吐劇泳烈者需要蠅治療；偶爾短期烈應用危害執(zhí)不大，但垮要選擇用艘藥；D類藥禁用抱，C類藥應委慎用，恨可選用B類藥美克洛尾嗪和塞部克利嗪（動物實氧驗有致畸處，但在人宗類未發(fā)現(xiàn)挪）。202玻3/4碗/2853腎上腺侮皮質(zhì)激吐素孕婦可選憑用B類藥潑尼席松、潑尼喝松龍；地塞米銹松被列曬為C類。2023射/4/2皂854性激素類仔藥妊娠期冶雄性激烏素和女揭性激素棚均應不譽用，因堤可引起摧女嬰男箭性化、證男嬰女辭性化。孕早期用跑乙烯雌酚刺可致女孩找青春期后勉的陰道腺抓癌、透明時細胞癌的敞發(fā)生。習慣性區(qū)流產(chǎn)確株定是孕黑酮不足捷引起者閃，應用輩天然的獲孕激素消黃體酮望。不宜件大劑量亡、長時打間使用短。2023本/4/2倘855抗感染藥細菌感染雜——PG真菌感染偷——盼克霉唑、疲制霉菌素寄生蟲貫感染轟——努甲硝唑漢(?)阿、氯喹強心、抗諒心律失常舞、抗高血尋壓藥大多距安全，但場易致胎兒宮故內(nèi)發(fā)育遲哭緩，嬰兒斜低體重。妊娠期常厲用藥物（涼小結(jié)）202贈3/