第十章甾類激素藥物演示文稿

第十章甾類激素藥物演示文稿1目前一頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)優(yōu)選第十章甾類激素藥物目前二頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)3雌甾烷雄甾烷孕甾烷

13-CH310-CH310-CH3

13-CH313-CH3

17-C2H5

181918181920212.甾體激素藥物的分類與藥理作用（1）從化學(xué)角度分類目前三頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)4（2）根據(jù)生理活性分類（觀點(diǎn)1）

2.甾體激素藥物的分類與藥理作用目前四頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)5甾體激素性激素腎上腺皮質(zhì)激素雌性激素雄性激素孕激素雄性激素蛋白同化激素糖代謝皮質(zhì)激素鹽代謝皮質(zhì)激素雌甾烷雄甾烷孕甾烷（2）根據(jù)生理活性分類（觀點(diǎn)2）

目前五頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)6結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：雄甾烷母核（10，13位角甲基）

17β-OH4-烯-3-酮（）（UV吸收）雄激素睪丸素性激素：

作用：刺激副性特征器官的發(fā)育與成熟，增進(jìn)兩性生殖細(xì)胞的結(jié)合與孕育能力，調(diào)節(jié)代謝、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松癥等。

目前六頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)7雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇A環(huán)芳構(gòu)化:3-酚羥基具有弱酸性

3位羥基與17位羥基共平面,距離0.855nm不穩(wěn)定，易代謝，口服無效用途：治療卵巢功能不全所引起的疾病雌二醇雌激素目前七頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)8酚羥基：可以溶于NaOH水溶液乙炔基：乙醇溶液溶液遇硝酸銀試液產(chǎn)生白色炔雌醇銀沉淀17α位引入乙炔基，17β－羥基代謝受阻（口服活性是雌二醇的10~20倍）用途：與孕激素合用有抑制排卵作用，和減輕突發(fā)性出血等副作用，可以和炔諾酮，或甲地孕酮配伍制成口服避孕藥炔雌醇孕激素目前八頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)9睪酮類

妊娠素炔諾酮左炔諾孕酮目前九頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)10抗孕激素藥物

----孕激素受體拮抗劑

孕激素拮抗劑結(jié)構(gòu)：11β-二甲氨基苯基（活性反轉(zhuǎn)）

17α-丙炔基（口服，穩(wěn)定）半衰期為34小時(shí)，血藥峰值與劑量無關(guān)代謝為N-去甲基，N-去雙甲基和丙炔醇用途：競爭性作用于孕激素受體和皮質(zhì)激素受體與前列腺素類藥物合用，抗早孕米非司酮目前十頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)11蛋白同化激素作用：①促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和抑制蛋白質(zhì)異化②加速骨組織鈣化和生長③刺激骨髓造血功能④促進(jìn)組織新生和肉芽形成⑤降低血膽甾醇苯丙酸諾龍17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮-17-苯丙酸酯目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)12腎上腺皮質(zhì)激素類藥物結(jié)構(gòu)：孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羥糖皮質(zhì)激素：11和17位均有含氧基團(tuán)取代鹽皮質(zhì)激素：11和17位僅有其一，或均沒有含氧基團(tuán)用途：糖皮質(zhì)激素：可的松、氫化可的松等，主要影響人體糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝；抗炎；抗過敏。鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮等，主要影響水鹽代謝，促進(jìn)鈉離子重吸收，鉀離子排泄，可治療阿猶森病、低血鈉病目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)13糖皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)修飾的目的：糖，鹽活性分離21位羥基酯化1）延效，2）增加水溶性C1位引入雙鍵，A環(huán)變?yōu)榇?，抗炎引?F，9α-F，抗炎同時(shí)引入9α-F和16羥基或16甲基皮質(zhì)激素藥物的重要基團(tuán)或結(jié)構(gòu)①C17具有2個(gè)C原子側(cè)鏈②

C3具有一個(gè)共軛的酮基③C17α具有一個(gè)α-OH④C21有一個(gè)-OH或者酯基⑤

C11有β-OH或酮基醋酸氫化可的松目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)14醋酸氫化可的松孕甾母核，4-烯-3，20-二酮，11β，17α，21-三羥基，21醋酸酯用途：關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕癥，免疫抑制，抗休克腎上腺皮質(zhì)激素類藥物目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)15醋酸地塞米松16α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯結(jié)構(gòu)：用途：膠原性疾病，過敏性疾病，急性白血病和腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)16二、甾類激素藥物的生產(chǎn)(1)人工合成（全合成）：如雌二醇(2)天然原料結(jié)構(gòu)改造（半合成）：化學(xué)合成微生物轉(zhuǎn)化1.生產(chǎn)方法：目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)172.生產(chǎn)技術(shù)的歷史和現(xiàn)狀1932-1939年：從動(dòng)物是腺體中分離天然甾體激素-雌酮(Estrone)、雌二醇(Estradiol)、皮質(zhì)酮(Corticosterone)等，在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全合成。促進(jìn)了藥物化學(xué)學(xué)科發(fā)展。1940’年代：發(fā)明薯蕷皂苷元(Diosgenin)為甾體激素藥物的原料，合成激素藥物中間體的工業(yè)方法。1949年：

Honch發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素可的松(Cortisone)對(duì)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有顯著療效,促使科學(xué)家們努力去探索甾體藥物的合成。1952年：美國Upjohn藥廠的Peterson和Murray首先發(fā)現(xiàn)黑根霉(Rhizopusnigricans)能使孕酮(Progesterone)一步轉(zhuǎn)化為11α-羥基孕酮(11d-hydroxyprogerone)得率達(dá)到85%以上。1950’后期-1960’初期：發(fā)明了甾體避孕藥物，是人類生育控制劃時(shí)代的成就。消費(fèi)量大幅度增加，促進(jìn)甾體藥物工業(yè)生產(chǎn)水平達(dá)到新的高度。1970’年代：

甾體激素全合成實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。優(yōu)勢領(lǐng)域在孕激素及雌激素。1980’-20世紀(jì)末：甾體激素藥物發(fā)展趨緩。21世紀(jì)初：

發(fā)展進(jìn)入新階段（新品種的發(fā)現(xiàn)、臨床新適應(yīng)癥的發(fā)現(xiàn)等）。市場情況：

1980年產(chǎn)量約9.5噸,銷售額15億美元,占醫(yī)藥產(chǎn)品總銷售額的4.3%；1990年產(chǎn)量增至105噸,銷售額108億美元,年均遞增10.4%;2000年銷售額約200億美元,約占世界醫(yī)藥總銷售額的6%,成為產(chǎn)量僅次于抗生素的第二大類藥物。目前十七頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)181949年人們發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素可的松對(duì)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有顯著療效，促使科學(xué)家們努力去探索甾體藥物的合成，甾體化合物分子中含有幾個(gè)不對(duì)稱的中心，人工合成相當(dāng)困難，后來又探索用化學(xué)方法改造已有的天然甾體化合物生產(chǎn)甾體藥物。但步驟多，收率低，價(jià)格昂貴，難于工業(yè)化生產(chǎn)。以從膽汁中提取的脫氧膽酸(deoxycholicacid)為原料,花費(fèi)了二年時(shí)間,經(jīng)過30余步化學(xué)反應(yīng),最后從1270磅的脫氧膽酸才合成得到938毫克的醋酸可的松(Cortisoneacetate),其中僅將C-12上的氧原子轉(zhuǎn)移到C-11上(C-11上的氧對(duì)抗炎作用是必需的),就需要10步反應(yīng)。

1952年，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)黑根霉能使孕酮一步轉(zhuǎn)化成11α-羥基孕酮，收率達(dá)到85%以上，從此解決了可的松等皮質(zhì)激素類化合物合成中最大的難題，開創(chuàng)了微生物轉(zhuǎn)化甾體化合物的先例。后來生物轉(zhuǎn)化在甾體化合物中的進(jìn)展也開拓了它在其他領(lǐng)域中的應(yīng)用，如維生素、二羥丙酮以及某些氨基酸、生物堿的合成也離不開生物轉(zhuǎn)化，現(xiàn)代微生物的生物轉(zhuǎn)化技術(shù)已廣泛應(yīng)用于化學(xué)和制藥工業(yè)。

目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)19三、微生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)專一性:底物及產(chǎn)物空間結(jié)構(gòu)專一產(chǎn)量高:一個(gè)酶促反應(yīng)可代替幾個(gè)化學(xué)反應(yīng)，收率高反應(yīng)條件溫和:常溫常壓，可改善工人勞動(dòng)條件，避免減少使用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或有毒物質(zhì)可進(jìn)行化學(xué)法難以進(jìn)行的反應(yīng)目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)20四、甾體藥物微生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型

1、甾體化合物的微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)位點(diǎn)：2、主要反應(yīng)類型：

氧化、還原、水解、酯化、?；悩?gòu)化、鹵化和A環(huán)開環(huán)反應(yīng)等。氧化反應(yīng)包括：羥基化、環(huán)氧化、脫氫和芳構(gòu)化反應(yīng)等。目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)213、工業(yè)上重要的微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)

羥基化反應(yīng)：最普遍、最重要的氧化反應(yīng)。有11α、11β、16α和19位上的羥基化反應(yīng)。C-1，2脫氫反應(yīng)

環(huán)氧化反應(yīng)

A環(huán)芳構(gòu)化反應(yīng)

還原反應(yīng)

水解反應(yīng)

側(cè)鏈降解

目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)22反應(yīng)類型反應(yīng)底物和產(chǎn)物微生物11α-OH黃體酮→11α-黃體酮黑根霉(Rhizopusnigricans)11β-OH化合物S→氫化可的松新月彎孢霉(Curvularialunata)藍(lán)色犁頭霉(Absidiacoerulea)16α-OH9α-氟氫可的松→9α-氟-16α-羥基氫可的松玫瑰產(chǎn)色鏈霉菌(Stretomycesroseochromogenus)19-OH化合物S→19羥甲基化合物S球墨孢霉(Nigrasporaspherica)芝麻絲核菌(Corticcumsasakii)C1,2–脫氫氫化可的松→氫化潑泥松簡單節(jié)桿菌(Arthrobactersimplex)A環(huán)芳構(gòu)化反應(yīng)19-去甲基睪丸素→雌二醇睪丸素假單孢桿菌(Pseudomonasfestosteronl)水解反應(yīng)21-醋酸妊辰醇酮→去氧皮質(zhì)醇中毛棒桿菌(Corynebacteriummediolanum)邊鏈降解膽甾醇→ADD分枝桿菌(Mycobacteriumspp.)工業(yè)上重要的甾體化合物微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)五、甾體藥物的生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)工藝的一般流程：發(fā)酵工程的基本技術(shù)過程目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)生物反應(yīng)器：發(fā)酵罐，生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)器：酶反應(yīng)器：游離或固定化酶（細(xì)胞）為催化劑反應(yīng)簡單發(fā)酵罐：生物反應(yīng)過程中，伴隨有細(xì)胞的生長、代謝，或者同時(shí)進(jìn)行復(fù)雜酶系的生物催化反應(yīng)發(fā)酵過程細(xì)胞培養(yǎng)過程反應(yīng)復(fù)雜目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)3.生物反應(yīng)器的分類型式多樣按照幾何尺寸或結(jié)構(gòu)分類：釜（罐）式（高徑比1~3）

管式（長徑比>30）塔式（豎立高徑比>10)膜式（內(nèi)一膜件）最常見一般用于連續(xù)操作一般用于連續(xù)操作目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)膜反應(yīng)器：酶膜反應(yīng)器（C)固定化細(xì)胞的中空纖維反應(yīng)器生物反應(yīng)器+膜裝置（反應(yīng)與分離耦合）如：發(fā)酵罐/超濾膜（CSTR/UR)(a,b)酶：游離態(tài)操作方式：間歇/連續(xù)

目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)27

菌種孢子制備種子罐發(fā)酵罐過濾提取液結(jié)晶濾液底物溶解溶料罐濾餅提取液結(jié)晶1、甾體藥物的生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)工藝流程：目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)282、轉(zhuǎn)化方法①一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化法（邊發(fā)酵邊轉(zhuǎn)化），是我國目前甾體醫(yī)藥工業(yè)普遍采用的微生物轉(zhuǎn)化法。②靜息細(xì)胞、干細(xì)胞或孢子懸浮液法；③多菌種協(xié)同轉(zhuǎn)化法；④固定化細(xì)胞或固定化酶轉(zhuǎn)化法

⑤雙水相系統(tǒng)轉(zhuǎn)化法⑥有機(jī)相介質(zhì)轉(zhuǎn)化法目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)29

甾體生物轉(zhuǎn)化工藝一般可分為兩個(gè)階段：①菌體生產(chǎn)和產(chǎn)酶階段將菌種接入斜面孢子培養(yǎng)基上，在一定溫度下培養(yǎng)3-5天，然后將成熟孢子接入搖瓶和種子罐沉沒培養(yǎng)。種子培養(yǎng)好后轉(zhuǎn)入發(fā)酵罐，在適當(dāng)培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件（溫度、攪拌、通風(fēng)量、pH）下進(jìn)行培養(yǎng)。細(xì)菌的生長階段一般為12-24小時(shí)，真菌為24-72小時(shí)。在這個(gè)階段重要的是創(chuàng)造各種良好條件使微生物盡快的生長和繁殖，在盡可能短的時(shí)間內(nèi)繁殖大量的菌體并產(chǎn)酶。②甾體轉(zhuǎn)化階段將被轉(zhuǎn)化的物質(zhì)直接加入到培養(yǎng)液中進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，這一階段需要控制好適合轉(zhuǎn)化反應(yīng)的各種條件，如pH、溫度、攪拌和較大的通氣量等，必要時(shí)還可以加入酶激活劑和抑制劑。目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)303.典型甾體藥物的生產(chǎn)工藝

3種典型的腎上腺皮質(zhì)激素藥物的生產(chǎn)步驟

粗線為微生物轉(zhuǎn)化;細(xì)線為化學(xué)合成

以3種典型的腎上腺皮質(zhì)激素藥物氫化可的松,醋酸可的松和醋酸潑尼松的生產(chǎn)為例,說明甾體微生物轉(zhuǎn)化的過程。

目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)31(1)氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理概述氫化可的松（Hydrocortisone)化學(xué)名11,17,21-三羥基孕甾－4-烯－3,20二酮【作用與用途】：腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作用。主要用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的代替治療。【產(chǎn)品】：①原料藥②制劑：a、氫化可的松片；b、氫可軟膏；c、氫可注射液。目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)32①氫化可的松的生產(chǎn)工藝目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)33

②氫化可的松生產(chǎn)工藝流程

以皂素為起始原料，經(jīng)裂解、氧化、水解、環(huán)氧化、沃式氧化、開環(huán)、上溴、碘代、置換等一系列化學(xué)合成，得到甾環(huán)21-醋酸酯（化合物RSA），以化合物RSA作為發(fā)酵的底物，經(jīng)過微生物的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，在甾環(huán)的11β

-位引入羥基后，形成氫化可的松。目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)34③氫化可的松生產(chǎn)工藝流程及主要工藝參數(shù)

茄子瓶

28℃,5d

孢子懸浮液

1%接種量種子培養(yǎng)基種子培養(yǎng)

28℃，0.06MPa250r/min,25M3/h,19-21h

發(fā)酵培養(yǎng)基發(fā)酵培養(yǎng)

10%接種量,28℃，0.06MPa160r/min,40-60M3/h,12-13h底物RSA溶解罐氧化反應(yīng)

28℃，160r/min,周期30-40h,40-150M3/h

離心過濾發(fā)酵液粗品提取醋酸異丁酯(7:1)

氫化可的松粗品分離甲醇和二氯甲烷(14:86)

氫化可的松精品結(jié)晶,精制乙醇,活性炭

干燥氫化可的松成品目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于十點(diǎn)35種子標(biāo)準(zhǔn)：菌絲量1/3-1/2，種齡19-21h，在試管中下沉（5min），呈芝麻粒狀,pH4.1-4.6左右，鏡檢無雜菌發(fā)酵菌體標(biāo)準(zhǔn)：菌絲體積占1/2-2/3，pH3.8，菌齡12-13h，鏡檢菌體生長良好,無雜菌氧化過程：轉(zhuǎn)化周期30-40h，過程檢測放罐標(biāo)準(zhǔn)：，H2SO4顯色<1級(jí)成品標(biāo)準(zhǔn)：外觀白色或幾乎白色，熔點(diǎn)≥208℃，干燥失重≤1.0%，比旋度+162°-169°，含量≥98.5%培養(yǎng)基：種子培養(yǎng)基:玉米漿1.25%,酵母膏0.23%,硫酸銨0.3%,葡萄糖1.05%；發(fā)酵培養(yǎng)基:玉米漿1.20%,酵母膏0.25%,硫酸銨0.5%,葡萄糖底物投料方式：填加有機(jī)溶劑-乙醇RSA:工業(yè)酒精（80%-85%）=1：18注意：回流溶解，加熱過猛不利于底物溶解和生物轉(zhuǎn)化④氫化可的松生物轉(zhuǎn)化工藝主要控制要點(diǎn)目前三十五頁\總數(shù)四