第五章遺傳性酶病

第二節(jié)

酶蛋白病

(enzymeproteindisease)遺傳性酶病先天性代謝病目前一頁\總數(shù)三十四頁\編于八點酶蛋白病是由于遺傳性酶缺乏或增多而引起的先天性代謝病。絕大多數(shù)遺傳性酶病是由于酶活性降低所致，只有少數(shù)表現(xiàn)為酶的活性增高。遺傳方式以常染色體隱性遺傳多見，AD和XR較少。目前二頁\總數(shù)三十四頁\編于八點遺傳性酶病發(fā)病機理

E1-2E2-3E3-pS1S2S3P

E6-7S6S7E1-2E2-3不同代謝環(huán)節(jié)的酶S1底物

S2S3中間代謝產(chǎn)物

p終產(chǎn)物

S6S7旁路代謝產(chǎn)物目前三頁\總數(shù)三十四頁\編于八點遺傳性酶病分型根據(jù)不同的代謝途徑阻斷的發(fā)病機理分類：1、酶缺乏導致中間代謝產(chǎn)物堆積和排出引起的疾病2、酶缺乏致代謝底物堆積引起的疾病3、酶缺乏致代謝終產(chǎn)物缺乏引起的疾病4、酶缺乏致旁路代謝產(chǎn)物增多引起的疾病5、酶缺乏致反饋抑制減弱引起的疾病6、維生素依賴性遺傳病7、多種酶缺陷引起的疾病8、酶活性增高引起的疾病目前四頁\總數(shù)三十四頁\編于八點乳糖血癥galactosemia半乳糖血癥是半乳糖代謝過程中酶缺乏引起的常染色體隱性遺傳病，男女均可發(fā)病。臨床表現(xiàn)：哺乳后嘔吐、腹瀉，對乳類不能耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力發(fā)育不全等癥狀。半乳糖激酶（GALK）、半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶（GALT）是半乳糖代謝中所涉及的兩個主要的酶，其中任何一個有遺傳性缺乏，均會導致不同亞型的半乳糖血癥。目前五頁\總數(shù)三十四頁\編于八點母乳、牛奶和羊奶中的乳糖是半乳糖的主要來源。乳糖經(jīng)消化道乳糖酶分解為半乳糖和葡萄糖后，進入血循環(huán)。

半乳糖激酶半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶半乳糖半乳糖-1-磷酸葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸↙↘糖原酵解1-磷酸己糖目前六頁\總數(shù)三十四頁\編于八點半乳糖血癥Ⅰ型（經(jīng)典半乳糖血癥）

由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶遺傳性缺乏所引起的。肝:肝功能損害（黃疸、肝腫大、肝功能改變），甚至肝硬化：腦:腦組織受損（顱內(nèi)壓升高、前囟膨隆、嘔吐、表情淡漠），智力障礙；目前七頁\總數(shù)三十四頁\編于八點血中半乳糖升高，使葡萄糖釋出減少，血糖濃度過低，可出現(xiàn)低血糖驚厥；半乳糖在晶狀體內(nèi)增多后，激活醛糖還原酶，在此酶作用下產(chǎn)生不能彌散的半乳糖醇（galactitol），是毒性代謝產(chǎn)物，能改變晶狀體的滲透壓，使水分進入，影響晶狀體的代謝而導致白內(nèi)障。目前八頁\總數(shù)三十四頁\編于八點半乳糖血癥Ⅱ型

由于半乳糖激酶遺傳性缺乏所引起的，又叫半乳糖激酶缺乏性半乳糖血癥。臨床上只表現(xiàn)為半乳糖血癥和半乳糖尿癥，沒有肝和腦損傷的表現(xiàn)。臨床上明顯的特征是早年就發(fā)生嚴重的白內(nèi)障。目前九頁\總數(shù)三十四頁\編于八點

治療：停用乳類食物，改為谷類或代乳粉，另加維生素和無機鹽，飲食療法至少堅持三年以上。目前十頁\總數(shù)三十四頁\編于八點目前十一頁\總數(shù)三十四頁\編于八點糖原累積癥

（glycogenstoragedisease）

是一組表現(xiàn)為糖原代謝障礙引起的遺傳性酶病，涉及到15種以上酶的缺陷。Ⅰ型癥狀嚴重。目前十二頁\總數(shù)三十四頁\編于八點糖原累積癥Ⅰ型（VonGierke?。┦怯捎诨颊吒闻K中缺乏葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）引起的。在正常人，肝糖原在一系列酶的作用下生成葡萄糖，這個反應的每個步驟都是可逆的，主要步驟如下：目前十三頁\總數(shù)三十四頁\編于八點

己糖激酶糖原葡萄糖-1-磷酸酶葡萄糖-6-磷酸酶葡萄糖

G6Pase目前十四頁\總數(shù)三十四頁\編于八點

患者由于缺乏G6Pase，所以G6P不能轉變成G供組織利用，反而逆向合成過多的肝糖原，可以引起以下變化：（1）肝糖原在肝臟中積聚，引起患兒肝腫大；（2）當不進食時極易發(fā)生低血糖；（3）由于動用脂肪可以出現(xiàn)酮血癥；（4）G6P通過無氧酵解生成大量乳酸，導致酸中毒。

目前十五頁\總數(shù)三十四頁\編于八點患者的臨床特征是巨大肝伴嚴重低血糖。因此腹部明顯突出，同時發(fā)育不良，消瘦，身材矮小，常有出血傾向。目前十六頁\總數(shù)三十四頁\編于八點目前十七頁\總數(shù)三十四頁\編于八點白化病（albinism）由遺傳決定的黑色素（melanin）形成障礙引起的疾病，分全身性和局部性兩種類型，全身性白化病最為常見。目前十八頁\總數(shù)三十四頁\編于八點

酪氨酸酶酪氨酸酶聚合酪氨酸3，4二羥苯丙氨酸多巴醌黑素蛋白與特異蛋白質結合目前十九頁\總數(shù)三十四頁\編于八點經(jīng)典白化病

根據(jù)酪氨酸酶檢查陽性與否，全身性白化病可分為三個亞型：Ⅰ型，酪氨酸酶陰性型，患者全身黑色素細胞均缺乏黑色素，故皮膚、毛發(fā)呈白色。Ⅱ型，酪氨酸酶陽性型，皮膚顏色變淺。Ⅲ型，開始與第一型相似，但一歲左右，頭發(fā)逐漸變成紅黃色，稱黃變型。目前二十頁\總數(shù)三十四頁\編于八點以上三種類型都有相同的眼睛的改變：虹膜呈淡灰或淡紅，半透明;瞳孔淡紅;視網(wǎng)膜無色素;羞光;眼球震顫等。目前二十一頁\總數(shù)三十四頁\編于八點局部白化病

一種是幼年期開始皮膚局部出現(xiàn)大小不等的白斑，皮損可發(fā)生在身體的任何部分，附近皮膚色素不增多，皮損永不改變。另一種稱為眼白化病，皮膚、毛發(fā)都正常，眼睛除上述改變外，尚有近視、散光和紅色色盲。目前二十二頁\總數(shù)三十四頁\編于八點

全身性白化病為AR，局部白化病是AD，眼白化病是XR（或AR）?，F(xiàn)在認為此病有遺傳異質性，基因定位于11q14-q21，基因全長50kb，含5個外顯子和4個內(nèi)含子，已發(fā)現(xiàn)有20多種點突變。目前二十三頁\總數(shù)三十四頁\編于八點苯丙酮尿癥

（phenylketonuria，PKU）

是以智力發(fā)育不全為主要特征的遺傳性酶病，呈AR。

目前二十四頁\總數(shù)三十四頁\編于八點由苯丙氨酸羥化酶（phenylalaninehydrexylase，PAH）遺傳性缺乏引起。PKU是引起智力低下的最常見的遺傳性酶病，也是遺傳性酶病中研究得最深入的疾病目前二十五頁\總數(shù)三十四頁\編于八點

蛋白質↑↓苯丙氨酸→苯丙酮酸→苯乙酸↓PAH↓酪氨酸苯乳酸↓3，4二羥苯丙氨酸↓黑色素目前二十六頁\總數(shù)三十四頁\編于八點抑制5-羥色胺脫羧酶，使5-羥色胺合成減少。還可以抑制L-谷氨酸脫羧酶，使由谷氨酸脫羧生成的γ–氨基丁酸減少。5-羥色胺和γ–氨基丁酸對嬰兒的腦細胞的發(fā)育和功能有重要的作用，此兩種物質減少對腦發(fā)育造成不同程度的損害，引起智力低下，85%發(fā)展為白癡。由于黑色素生成減少，90%以上患者毛發(fā)和膚色較淺，虹膜顏色較淡，有時骨骼發(fā)育遲緩，門齒稀疏。目前二十七頁\總數(shù)三十四頁\編于八點PAH基因定位于12q24.1，基因全長90Kb，含13個外顯子和12個內(nèi)含子，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有180多種不同的突變類型。我國人群中PAH基因突變位點已查清，發(fā)現(xiàn)有20種點突變，其中常見的有7種，以外顯子7的111位密碼子CGA變?yōu)門GA，使精氨酸變成終止密碼【精111終止（C→T）】最常見。

目前二十八頁\總數(shù)三十四頁\編于八點PKU的治療

原則是盡早（出生后三個月內(nèi)），給患兒低苯丙氨酸飲食，但不宜過少，（因為苯丙氨酸是必需氨基酸）以免影響機體發(fā)育。飲食控制至少堅持到6歲，甚至終生維持這種低苯丙氨酸飲食。目前二十九頁\總數(shù)三十四頁\編于八點新生兒篩查的對象病

（1）有一定的發(fā)病率；（2）早期缺乏特殊癥狀；（3）危害嚴重；（4）可以治療；（5）有可靠的適合大規(guī)模進行的篩查方法。目前三十頁\總數(shù)三十四頁\編于八點自毀容貌綜合征

（Lesch–Nyhan綜合征，LNS）

由于嘌呤代謝過程中，次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT）完全缺乏而致的一種遺傳性代謝病。目前三十一頁\總數(shù)三十四頁\編于八點特征是智力發(fā)育不全、舞蹈樣動作和強迫性自殘行為，并伴有高尿酸血癥、尿酸尿、血尿、尿路結石和痛風?；颊呖梢曰畹?0多歲，多死于感染和腎功能衰竭。目前三十二頁\總數(shù)三十四頁\編于八點

5-磷酸核糖

磷酸核糖焦磷酸（PRPP）（-）（-）

GMP（鳥苷酸）IMP（次黃苷酸）

HGPRT