氟尿嘧啶大腸癌術(shù)中應用專家共識演示文稿

氟尿嘧啶大腸癌術(shù)中應用專家共識演示文稿目前一頁\總數(shù)四十五頁\編于一點氟尿嘧啶大腸癌術(shù)中應用專家共識目前二頁\總數(shù)四十五頁\編于一點全球結(jié)直腸癌發(fā)病情況結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)約120萬居常見惡性腫瘤發(fā)病率第二位，結(jié)腸癌占60%，男性排第三位，女性排第二位；死亡率排第四位。結(jié)直腸癌的發(fā)病率一直呈上升趨勢，發(fā)展中國家結(jié)腸癌的發(fā)病率上升更明顯WHOIARC2008目前三頁\總數(shù)四十五頁\編于一點中國常見惡性腫瘤新發(fā)病率和死亡率目前四頁\總數(shù)四十五頁\編于一點結(jié)直腸癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的形式2000年日本大腸癌研究會5826例病人統(tǒng)計結(jié)果直腸結(jié)腸目前五頁\總數(shù)四十五頁\編于一點國內(nèi)外研究概況1、腹膜播散的主要形式臨床轉(zhuǎn)移—腹膜癌結(jié)節(jié)（或腹膜種植）亞臨床轉(zhuǎn)移—游離癌細胞目前六頁\總數(shù)四十五頁\編于一點臨床轉(zhuǎn)移—腹膜癌結(jié)節(jié)預后差、終末階段中位存活時間約6個月6months-Chuaetal,Cancer，1989（n=100）5.2months-EVOCATE,Cancer，2000（n=1100）7months-Jayneetal,BrJSurg，2002（n=349）治療手段減瘤手術(shù)腹腔溫熱灌洗及術(shù)后早期腹腔化療全身化療治療效果不佳，中位生存時間無明顯提高目前七頁\總數(shù)四十五頁\編于一點減瘤手術(shù)+術(shù)中腹腔內(nèi)化療或溫熱化療對腹膜癌結(jié)節(jié)的治療作用？

CytoreductiveSurgeryandIntraperitonealChemotherapyforPeritonealCarcinomatosis目前八頁\總數(shù)四十五頁\編于一點SurgicalTreatmentofCarcinomatosis

ofColorectalCaOriginAuthorSourceNMedSurv(months)5yrsurvSugarbakerWordJSurg,19966418-KecmanovicEurJSurgOncol,200514+415-VangeEurJSurgOncol,200048+513-PilatiAnnSurgOncol,2003341847%ShenAnnSurgOncol,200474+31617%目前九頁\總數(shù)四十五頁\編于一點CompletenessofCytoreductionScoreNetherlandsR-1–absenceofresidualtumorR-2a–residualtumor,nonoduleslargerthan2.5mmR-2b–residualtumor>2.5mmSugarbaker目前十頁\總數(shù)四十五頁\編于一點Verwaaletal,JClinOncol2003aggressivecytoreductionincombinationwithHIPEC(MMC,41-42°C)目前十一頁\總數(shù)四十五頁\編于一點Randomization105patientsPalliativeChemotherapy51patientsExperimentalArm54patientsHIPEC49patientsstandardadjuvantchemo33patientsstandardchemotherapy44patientsVerwaaletal,JClinOncol2003目前十二頁\總數(shù)四十五頁\編于一點OverallSurvivalVerwaaletal,JClinOncol2003目前十三頁\總數(shù)四十五頁\編于一點ButThereisToxicity4deaths(8%)withHIPEC–allrelatedtosepsis7(15%)fistulasAllgotJ-tubeVerwaaletal,JClinOncol2003減瘤+術(shù)中腹腔溫熱化療

獲益和風險并存目前十四頁\總數(shù)四十五頁\編于一點獲益大于風險目前十五頁\總數(shù)四十五頁\編于一點亞臨床轉(zhuǎn)移—游離癌細胞亞臨床轉(zhuǎn)移的檢測方法細胞學涂片癌標志物免疫組化方法

RT-PCR癌標志物mRNA水平（定量）：CEA、CK20、MUC1、Laminin、ephrinB4、matrilysin目前十六頁\總數(shù)四十五頁\編于一點例數(shù)（N）Ⅱ期(%)Ⅲ期(%)檢出率(%)評價或結(jié)論Shepherd412425227檢出率與總生存率有關(guān)，46例陽性中有45例腹腔復發(fā)Solomon103475314.6檢出率與術(shù)式有關(guān)Lennon118100013.6檢出率與5年生存率有關(guān)Baskaranathan28163379檢出率與生存時間有關(guān)Keshava66549.950.15.3檢出率與漿膜浸潤有關(guān)Stewart82100022檢出率與5年生存率有關(guān)LancetOncol2009;10:72–79腹腔脫落癌細胞與術(shù)后生存率相關(guān)目前十七頁\總數(shù)四十五頁\編于一點脫落癌細胞腹膜播散的過程目前十八頁\總數(shù)四十五頁\編于一點癌細胞ECC(+)亞臨床轉(zhuǎn)移胃腸漿膜轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)被膜醫(yī)源因素細胞因子→活性↑侵襲力↑粘附分子→粘附力↑

種子腹膜損傷臨床轉(zhuǎn)移粘附↓增殖↓結(jié)節(jié)形成土壤多種細胞因子醫(yī)源因素↓間皮細胞脫落↓間皮下基質(zhì)裸露↓腹膜纖維化腹膜種植轉(zhuǎn)移的機理

-----種子土壤學說目前十九頁\總數(shù)四十五頁\編于一點進展期胃癌(漿膜浸潤)、22例CY（+）/663例無肉眼腹膜播散；均根治性切除手術(shù)全腹腔大量沖洗開腹后沖洗，每次1L，共12次-------Cytology

關(guān)腹前沖洗，每次1L，共12次-------RT-PCRforCEA腹腔大量沖洗對游離癌細胞的清除是困難、有限的GastricCancer2002;5:168–72開腹后，在細胞學檢測水平，第7次（7L水）轉(zhuǎn)陰性關(guān)腹前，在RT-PCR檢測水平，第9次（9L水）轉(zhuǎn)陰性目前二十頁\總數(shù)四十五頁\編于一點

無漿膜浸潤進展期胃癌腹腔大量生理鹽水沖洗——切除后每次以生理鹽水100ml，共10次；沖洗部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有動脈周圍，收集每次的沖洗液，檢測CEA+CK20表達量

6th3.8×105cells/100ml

8th2.8cells/100ml9th0cells/100ml10th0cells/100mlClinCancerRes2003；9：678–85腹腔大量沖洗對游離癌細胞的清除是困難、有限的目前二十一頁\總數(shù)四十五頁\編于一點無鹽水腹腔沖洗–作用有限D(zhuǎn)isColonRectum2004;47:2114-9結(jié)直腸癌切除術(shù)后腹腔無鹽水沖洗液滲透壓變化1L/eachtime目前二十二頁\總數(shù)四十五頁\編于一點無鹽水腹腔沖洗–

浸泡32分鐘以上才能裂解全部癌細胞DisColonRectum2004;47:2114-9MeanSurvivingcellnumbersTime(minutes)CONCLUSIONS:Currentdistilledperitoneallavagemethodologyisinadequatebecausecompletecelllysisrequireswaterincubationforlongertimeperiodsthaniscurrentlypracticed.目前二十三頁\總數(shù)四十五頁\編于一點腹腔內(nèi)化療藥物清除途徑腹腔內(nèi)藥物壁層腹膜淋巴系統(tǒng)門靜脈肝臟體循環(huán)目前二十四頁\總數(shù)四十五頁\編于一點腹腔化療藥代動力學優(yōu)勢顯著腹腔液門靜脈股動脈120、240min

腹腔濃度較股靜脈高139、64倍門靜脈較股靜脈高13.3、6.5倍腹腔給藥可明顯提高藥劑的有效濃度，延長作用時間，毒副作用未見增加目前二十五頁\總數(shù)四十五頁\編于一點化療干預的時機須早

a.腹腔化療藥物的穿透力很有限JNatlCancerInst1997;89(7):480-87目前二十六頁\總數(shù)四十五頁\編于一點腫瘤負荷越大，對化療越不敏感，因此，在內(nèi)科治療之前祛除腫瘤巨塊不僅可以減少腫瘤負荷，而且可以減少耐藥腫瘤細胞的比例。手術(shù)后腫瘤負荷降低，可刺激殘存的腫瘤細進入細胞增殖周期，使細胞毒類藥物對增殖期細胞的殺傷作用明顯增強。腹腔化療干預的時機須早

b.術(shù)中及術(shù)后早期是手術(shù)創(chuàng)造的最佳化療機會窗

目前二十七頁\總數(shù)四十五頁\編于一點亞臨床轉(zhuǎn)移灶導致腹膜復發(fā)的實驗依據(jù)腫瘤切除術(shù)后微小殘留癌灶的生物學特征當天殘留癌便呈現(xiàn)加速增殖動力學改變，一周后肉眼可見瘤灶當天比3天后化療對殘留癌細胞動力影響大3天后化療需較高劑量才能達到當天較低劑量的效果（細胞動力學指標）24小時3d7dBernardFisher,etalcancerresearch1983,43(4):1488-1492

目前二十八頁\總數(shù)四十五頁\編于一點化療最佳機會窗短暫，錯過時機腹腔化療難湊效Sugarbaker分析發(fā)現(xiàn)11.KaiumarzS.Sethna,PaulH.Sugarbaker.CancerTherapy.2004,2:79--84

目前二十九頁\總數(shù)四十五頁\編于一點腹腔持續(xù)6天灌注5-FU可降低高危結(jié)腸癌的局部復發(fā)率提高生存率Adjuvantintraperitoneal5-FUinhigh-riskcoloncancer:AmulticenterphaseIIItrial.267例134例133例手術(shù)根治切除+5-Fu1.0g靜脈化療手術(shù)根治切除+5-Fu1.0g靜脈化療+5-FU0.6g/m2/d腹腔化療（4-10天，共6天）結(jié)果：整體5年生存率：74%(IPC)vs69%(Control)II期病例5年生存率：89%(IPC)vs73%結(jié)論：可降低II期病例術(shù)后復發(fā)率AnnSurg,2000;231:449-56目前三十頁\總數(shù)四十五頁\編于一點85%經(jīng)肝臟分解為無活性物質(zhì)穩(wěn)固的三聯(lián)復合物兩個關(guān)鍵酶目前三十一頁\總數(shù)四十五頁\編于一點5-Fu是大腸癌化療的基石目前三十二頁\總數(shù)四十五頁\編于一點5-Fu是細胞周期特異性藥物，靜脈用半衰期僅10-20min22.王波.關(guān)于5-Fu應用者血藥濃度監(jiān)測的研究.實用腫瘤學雜志，1993,8（3）：185-73.ShyuRY,JiangSY,JongYJ,ChengKC.1.CellsTissuesOrgans,2004,177(1):37-464.TakanoriHattori,Burkhardelpap,Peter.CancerRes,1984Nov,44(11):5266-725.YousufN,KhanS,SheikhY,HyamsD.JSurgRes.1991Dec,51(6):457-62目前三十三頁\總數(shù)四十五頁\編于一點緩釋化療作用時間可覆蓋多個細胞周期時間，殺滅殘留癌細胞更有效中人氟安緩釋化療有效作用360-500小時目前三十四頁\總數(shù)四十五頁\編于一點緩釋型5-FU術(shù)中化療是在手術(shù)徹底減負荷的基礎(chǔ)上，長效作用因手術(shù)減負荷而進入化療敏感期的殘留癌細胞目前三十五頁\總數(shù)四十五頁\編于一點氟尿嘧啶植入劑與其它劑型藥代動力學簡單比較組織最低抑瘤濃度0.05μg/g血液最低抑瘤濃度0.1μg/ml

（1）畢建威、魏國等，植入用緩釋氟尿嘧啶犬腹膜和腹主動脈旁植藥實驗研究《中華外科雜志》

2005．5

（2）SchullerJ,CassidyJ,DumontE,etal.Preferentialactivationofcapecitabineintumorfollowingoraladministrationtocolorectalcancerpatients.CancerChemotherharmacol,2000;45:291-297.目前三十六頁\總數(shù)四十五頁\編于一點中人氟安局部藥代動力學目前三十七頁\總數(shù)四十五頁\編于一點21例胃癌患者術(shù)中植入中人氟安總量600mg測腹水藥物濃度1d21例直接抽腹水4d11例直接抽腹水10例注入NS再抽腹水7d6例直接抽腹水15例注入NS再抽腹水10d21例均注入生理鹽水再抽腹水陳彧泮，王天翔.中國實用外科雜志,200929(12)sup(2):33-35第10d所有腹水標本的藥物濃度均高于起效濃度（0.1mg/L）目前三十八頁\總數(shù)四十五頁\編于一點中人氟安術(shù)中區(qū)域性緩釋化療適應癥進展期有高危復發(fā)風險的結(jié)直腸癌患者。腫瘤侵及漿膜或侵及周圍臨近組織、器官者；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；有癌性腹水或腹腔沖洗液細胞學檢查游離癌細胞為陽性或可疑陽性者；腹腔沖洗液CEA、CK20等微轉(zhuǎn)移分子標志物陽性或可疑陽性者；術(shù)中切除腫瘤中瘤體被過度擠壓或瘤體、腸管被分離破裂者，等目前三十九頁\總數(shù)四十五頁\編于一點不推薦使用情況

腫瘤穿孔伴有彌漫性腹膜炎患者；腸梗阻患者；有嚴重的貧血、低蛋白血癥和大量腹水者目前四十頁\總數(shù)四十五頁\編于一點用法、用量

在完成手術(shù)操作、腹腔沖洗后腹腔內(nèi)撒播使用緩釋型氟尿嘧啶，推薦劑量為600-900mg。腹膜返折以上結(jié)直腸癌患者，可均勻撒播在瘤床、腸系膜、盆腔和后腹膜表面等部位；腹膜返折以下直腸癌患者，可均勻撒播在骶前、側(cè)盆壁、腸系膜和后腹膜表面等部位。此外，結(jié)合結(jié)直腸