血管靶向藥物研究進(jìn)展

血管靶向藥物研究新進(jìn)展腫瘤抗血管理論的提出恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外腫瘤的應(yīng)用研究目前一頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)腫瘤抗血管生成理論的提出

JUDAHFOLKMAN目前二頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的治療理念烷化劑、鉑類：結(jié)合各個(gè)階段的DNA使之失活抗癌抗生素：來自微生物，結(jié)合DNA、自由基、金屬離子結(jié)合、膜結(jié)合等抗細(xì)胞增殖作用植物類：干擾微管系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞分裂增殖受阻抗代謝藥：干擾核酸/蛋白質(zhì)的合成/代謝目前三頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)抗細(xì)胞增殖藥物的局限性抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥，缺乏靶向性，難以避免的細(xì)胞毒性腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，乏氧，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng)！腫瘤微環(huán)境的重要性療效瓶頸、易復(fù)發(fā)難控制目前四頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)長(zhǎng)期以來，緩解率(RR=CR+PR)一直被作為評(píng)價(jià)惡性腫瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)但許多腫瘤RR雖然提高，卻因腫瘤復(fù)發(fā)或治療的毒副作用而致生存時(shí)間縮短。對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌，第8周DCR（CR+PR+SD）是比傳統(tǒng)腫瘤緩解率更佳的生存預(yù)測(cè)指標(biāo)腫瘤控制的意義：疾病控制率(DCR)是優(yōu)于傳統(tǒng)腫瘤緩解率(CR+PR)的臨床獲益預(yù)測(cè)指標(biāo)3項(xiàng)含鉑化療方案隨機(jī)試驗(yàn)984例NSCLC患者的數(shù)據(jù)這給我們一個(gè)提示：對(duì)于惡性腫瘤，治療的目的不再只是“破壞”而在乎“控制”，若只是一味的追求腫瘤的緩解率(CR+PR)并不一定能帶來真正的臨床獲益。目前五頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)21世紀(jì)初新一代靶向化療藥物不斷出現(xiàn)，如易瑞沙/特羅凱（EGFRTK酶抑制劑），愛必妥（抗EGFR單克隆抗體）等以腫瘤細(xì)胞特異性的基因/蛋白/激素等為靶點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的過程提高療效，減少副作用抗細(xì)胞增殖藥物的發(fā)展靶向化療藥物的缺陷（局限性）：僅能殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞賴以生長(zhǎng)的微環(huán)境幾乎沒有作用難以長(zhǎng)期穩(wěn)定維持療效（腫瘤易復(fù)發(fā)難控制的難題、耐藥）分子靶向藥物的問世目前六頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)Anti-AngiogenesisplusstrategyAnti-Angiogenesis內(nèi)皮細(xì)胞群（微環(huán)境）腫瘤細(xì)胞群（腫瘤細(xì)胞本身）腫瘤組織抗細(xì)胞增殖治療抗血管生成治療＋腫瘤抗血管生成治療聯(lián)合策略——關(guān)注腫瘤微環(huán)境、全方位打擊目前七頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)8恩度抗血管生成作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，乏氧，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng)腫瘤血管的退化切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給恩度（Endostar）存活血管的正常化血漿滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞送↑抑制新生和再生血管的生長(zhǎng)持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞恩度聯(lián)合化療1＋1>2腫瘤治療的新理念目前八頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)恩度治療實(shí)體瘤應(yīng)用研究新進(jìn)展腫瘤抗血管生成理論提出恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外腫瘤的應(yīng)用研究目前九頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)10ASCO2005—恩度III期臨床試驗(yàn)ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao

目前十頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)患者生存率(%)時(shí)間(月)0361291518

9.9個(gè)月14.87個(gè)月恩度組對(duì)照組↑4.97個(gè)月1.00.80.60.40.20.0OSIII期臨床：恩度聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者OS王金萬，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志2005；8:283-290NP＋恩度NPP值中位生存時(shí)間（月）14.879.900.0000（總?cè)巳?）*總?cè)巳喊[癌和非鱗癌的患者目前十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)12ASCO2010-恩度IV期臨床試驗(yàn)恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期臨床研究目前十二頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)研究設(shè)計(jì)開放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn)晚期NSCLC入組2725例臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均為不能/不愿手術(shù)或放療患者聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初復(fù)治初治：1621例(59.66%)復(fù)治：1096例(40.34%)初復(fù)治比例≈1.48：1主要終點(diǎn):安全性、OS、TTP

次要終點(diǎn)：RR、CBR恩度IV期目前十三頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)14遠(yuǎn)期療效項(xiàng)目PPS95%CIMST（月）17.57[16.51,18.98]1年生存率63.68%2年生存率39.79%

m-TTP（月）7.37[7.01,7.86]17.57月7.37月恩度IV期目前十四頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)腺癌(95%CI)鱗癌(95%CI)TTP7.57[7.04，8.26]7.34[6.74，8.32]恩度IV期試驗(yàn)：鱗癌患者同樣受益ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598目前十五頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)恩度IV期試驗(yàn)：老年患者同樣獲益項(xiàng)目NSurvivalTTPMedian95%CI1yr（SD）2yr(SD)Median95%CI＜65歲170718.32[16.68,19.93]64.58(1.25)39.30(2.09)7.27[6.88,7.86]≥65歲53116.48[14.24,18.29]60.87(2.26)40.81(2.88)7.76[6.97,8.42]項(xiàng)目Hazardratio95%CI≥65歲VS＜65歲1.033[0.884,1.206]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598*總?cè)巳喊[癌和非鱗癌的老年患者（總?cè)巳?）

目前十六頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)恩度突破化療瓶頸，改寫了治療圖景20051990s1980s1970sBSC2-5monthsSingle-agentplatinum：6-8monthsplatinum-baseddoublets：8-10monthsEndostar+NP14.87months單藥順鉑與BSC比較明顯改變病人的生存含鉑類兩藥方案明顯優(yōu)于單藥方案第三代方案生存時(shí)間相似，生存期瓶頸恩度聯(lián)合化療突破晚期NSCLC一年總生存Endostar+platinum-baseddoublets17.57months2010ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598王金萬，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志2005；8:283-290目前十七頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)18200620072008200920102011恩度連續(xù)6年被

NCCN推薦為NSCLC一線治療選擇目前十八頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)恩度治療實(shí)體瘤應(yīng)用研究新進(jìn)展恩度抗血管生成治療機(jī)制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外腫瘤的應(yīng)用研究目前十九頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)恩度治療惡性胸腹腔積液的多中心臨床研究A組：胸腔恩度給藥,

45mg/次，腹腔給藥60mg/次，d1,d4,d7；3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的胸腹部或盆腔惡性腫瘤中等量以上的胸腹腔積液年齡18歲～75周歲；ECOG評(píng)分0～2分；預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月分層因素初治vs.復(fù)治胸腔積液vs.腹腔積液主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：ORR次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：TTP，PFS，EORTC-QLQC3.0和安全性（NCI-CTCV3.0）B組：胸腹腔PDD,均為40mg/次，d1,d4,d7；

3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程C組：胸腔恩度給藥45mg/次，腹腔給藥60mg/次，同時(shí)PDD40mg/次，d1,d4,d7；3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程1:1:1R目前二十頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)療效初步評(píng)價(jià)（基線）樣本量:可評(píng)估共252例患者，其中A組91例，B組78例，C組83例分層分析:完成治療分析完成1療程治療病例：69例完成2療程治療病例:167例脫落病例：16例合計(jì)初治復(fù)治胸水12510124腹水1279235目前二十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)未完成2療程治療原因分析目前二十二頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)療效初步評(píng)價(jià)-全部患者例數(shù)療效評(píng)價(jià)ORRP值CRPRSDPDA組9193634749%AvsB0.0762B組78523341036%C組8353730651%CvsB0.0600目前二十三頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)療效初步評(píng)價(jià)-分層分析（胸水）例數(shù)療效評(píng)價(jià)ORRP值CRPRSDPDA組4332214358%AvsB0.0986B組4031218438%C組4222414162%CvsB0.0473目前二十四頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)療效初步評(píng)價(jià)-分層分析（腹水）例數(shù)療效評(píng)價(jià)ORRP值CRPRSDPDA組4861420442%AvsB0.3365B組3821016632%C組4131313539%CvsB0.4894目前二十五頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)療效初步評(píng)價(jià)-分層分析（初治）例數(shù)療效評(píng)價(jià)ORRP值CRPRSDPDA組6752526645%AvsB0.0475B組6141330828%C組6542922551%CvsB0.0086目前二十六頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)療效初步評(píng)價(jià)-分層分析（復(fù)治）例數(shù)療效評(píng)價(jià)ORRP值CRPRSDPDA組244118163%AvsB0.8851B組171104265%C組18188150%CvsB0.3796目前二十七頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)安全性—AE數(shù)據(jù)AE名稱A組（N=91）B組（N=78）C組（N=83）發(fā)生例數(shù)發(fā)生率%發(fā)生例數(shù)發(fā)生率%發(fā)生例數(shù)發(fā)生率%疼痛33.333.811.2發(fā)熱44.422.689.6咳嗽33.30033.6食欲不振66.645.122.4惡心、嘔吐55.519241214腹痛3.84.433.800腹瀉3.8045.100低白蛋白血癥44.40022.4乏力88.881056白細(xì)胞降低44.422.600中性粒細(xì)胞降低44.411.300血小板下降22.20000尿素氮升高22.233.811.2肌酐升高22.222.622.4電解質(zhì)紊亂11.122.611.2心率失常11.10011.2目前二十八頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)安全性—SAE數(shù)據(jù)中心名稱入組編號(hào)組別隨機(jī)日期SAE日期SAE描述與藥物關(guān)系轉(zhuǎn)歸吉林省腫瘤002C組2011-4-222011-4-28腸梗阻可能有關(guān)癥狀消失032B組2011-9-122011-9-27死亡無關(guān)133A組2012-3-272012-4-30死亡可能有關(guān)275A組2013-3-222013-4-7死亡無關(guān)臨沂腫瘤080C組2011-12-312012-1-9死亡無關(guān)182C組2012-7-282012-8-2腸梗阻無關(guān)癥狀消失哈醫(yī)一院089A組2012-1-162012-2-18死亡無關(guān)安醫(yī)附院107C組2012-2-152012-3-23死亡無關(guān)192B組2012-8-102012-9-25死亡無關(guān)八一醫(yī)院117C組2012-2-222012-3-2呼吸困難無關(guān)死亡復(fù)旦腫瘤144C組2012-4-192012-4-16死亡無關(guān)237C組2012-12-42012-12-11急性腎功能不全可能有關(guān)癥狀消失安徽省立155A組2012-5-102012-6-1死亡無關(guān)唐都醫(yī)院293C組2013-4-222013-4-25死亡可能有關(guān)目前二十九頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)研究的初步結(jié)論恩度單藥治療惡性漿膜腔積液，安全有效；初治患者恩度組和恩度聯(lián)合順鉑組的療效優(yōu)于順鉑單藥組；在胸水中，恩度聯(lián)合順鉑組療效優(yōu)于單用順鉑，恩度單藥組也顯示出較好的療效。目前三十頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)恩度惡性黑色素瘤臨床試驗(yàn)JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)Randomized,double-blind,andmulticenterphaseIItrialofrh-endostatinplusdacarbazineversusdacarbazinealoneasfirst-linetherapyforthepatientswithadvancedmelanoma.(NCT00813449)北京腫瘤醫(yī)院(郭軍)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、云南腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院、天津腫瘤醫(yī)院、解放軍八一醫(yī)院目前三十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)StudyDesignFirstScheduledTumorAssessmenttumorprogressionordose-limitingtoxicityPreviouslyuntreatedmetastaticMelanoma(N=110)RBaselineTumorAssessmentScreeningRepeatedcyclesEndostar7.5mg/m2D1-14q3wPlacebod1-14q3wRepeatedcycles=blindedrandomization(1:1)RDacarbazine250mg/m2d1-5q3wDacarbazine250mg/m2d1-5q3wWk6Wk1Q6wks

ScheduledTumorAssessmentTreatmentscheduleWithoutprogressionordoselimitingtoxicityFollowupJClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)目前三十二頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)恩度治療惡性黑色素瘤臨床試驗(yàn)

(NCT00813449)censoredcensoredEndostarPlacebomPFS5.0msvs.1.5msLogrankP=0.004No.ofpatientsinfollowupEndostar+DTICPlacebo+DTIC565429182511175124729351404020202020201010101010JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)PFS(lastfollowup2011-11-30)目前三十三頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)恩度聯(lián)合DTIC一線治療惡性黑色素瘤顯著延長(zhǎng)OSEndostar+dacarbazine

Placebo+dacarbazine56

545445

42433139

1934

11271114919

1011810

79

67

6103

2432

1101010PatientsatRisk,nEstimatedSurvivalRate,%Placebo+Dacarbazine

(n=54)Endostar+Dacarbazine

(n=56)Yr122.251.0Yr28.910.2censoredcensoredPlacebo+DacarbazineEndostar+DacarbazineOSMedianOS:16mosvs.7mosP=0.003

Breslowtest

JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)(lastfollowup2011-11-30)目前三十四頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)AdverseEventsPlacobo+Dacarbazine(n=54)Endostar+Dacarbazine(n=56)TotalEventsGrade3/4EventsTotalEventsGrade3/4EventsAllevents900822Drug-relatedevents760802*Treatment-relateddeaths0--0--*Grade?events：increasedtransaminaseandthrombocytopenia

SafetyOverviewJClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)目前三十五頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)SummaryEndostarplusDacarbazineimprovemPFSvs.Dacarbazinealoneasthe1stlinetherapyEstimated1-and2-yrsurvivalrates1yr:22.2%vs.51%，2yr:

8.9%vs.10.2%Mightbeanewregimenfortheuntreatedptswithadvancedmelanoma.JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)目前三十六頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)恩度抗腫瘤血管靶向治療新探索恩度持續(xù)靜脈泵新給藥方法的探索目前三十七頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)恩度給藥方法改進(jìn)的探討恩度目前在臨床應(yīng)用的給藥方法是每天滴注3-4小時(shí)連續(xù)14天，休息7天的方式，由于恩度的半衰期只有10小時(shí)左右，所以這樣會(huì)造成體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)過大，無法維持穩(wěn)態(tài)的濃度。如果采用持續(xù)靜脈泵入的給藥方法，或許可以通過維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，避免每日單次給藥造成的血藥濃度波動(dòng)過大，從而持續(xù)抑制腫瘤血管生成，同時(shí)并不增加藥物的毒性,進(jìn)一步提高恩度的療效和患者的依從性，將給患者帶來更大的獲益。這種設(shè)想是否可行呢？目前三十八頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)持續(xù)給藥的概念是使血漿藥物濃度持續(xù)上升直至藥物消除速度與給藥速度相等臨床前研究表明內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥產(chǎn)生的療效好于相同劑量的短程靜脈給藥。更加廣譜的抗血管新生藥物、低劑量持續(xù)給藥將會(huì)改善預(yù)后--JudahFolkmanCopyright?2011OncologyTimes.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins.內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥將會(huì)改善預(yù)后Goodman,Alice.OncologyTimes.29(2):38-39,January25,2007.目前三十九頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)內(nèi)皮抑素泵持續(xù)給藥提高療效KiskerO,etal.CancerRes,2001,61(20):7669-7674.AnnalsofOncology16:1695–1701,2005廣譜的抗血管新生藥物內(nèi)皮抑素，有效劑量?jī)?nèi)使用微型滲透泵給藥能夠產(chǎn)生更好的抑瘤效果，并且內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥有提高藥物活性的作用。目前四十頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究#評(píng)價(jià)持續(xù)靜脈滴注（CIV）

恩度聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案治療晚期NSCLC的耐受性、安全性及療效揭示恩度CIV時(shí)的人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，是否能夠與IV時(shí)達(dá)到橋接為持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)合培美及卡鉑這一全新的給藥方式及化療方案奠定臨床基礎(chǔ)#持續(xù)靜脈滴注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLCⅠ期臨床研究（NCT01531790）2012BOA南京目前四十一頁\總數(shù)四十六頁\編于點(diǎn)試驗(yàn)流程卡鉑AUC5,培美曲塞500mg/m2

上泵：240ml5天恩度劑量d1d6d7d12d17d22換泵：240ml5天恩度劑量換泵：240ml5天恩度劑量換泵：240ml5天恩度劑量PK采血：0h、1h、2h、4h、8h、24h、48h、