難治性腎病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

難治性腎病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展第1頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四概述人類疾病譜正在發(fā)生變化，慢性腎臟?。–KD）已呈現(xiàn)流行特征CKD具有患病率高、醫(yī)療費(fèi)用巨大、易合并心血管疾病而導(dǎo)致病死率和致殘率高等特點(diǎn)，目前已成為影響我國國民健康的主要疾病USRDS,2004第2頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個月，伴或不伴有腎小球濾過率（GFR）下降，腎臟病理學(xué)檢查異?；蚰I臟損傷（血、尿成分或影像學(xué)檢查異常）GFR<60ml/min/1.73m2≥3個月，有或無腎臟損傷證據(jù)腎病綜合癥、IgA腎病、腎小管間質(zhì)性疾病及遺傳性腎炎紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝相關(guān)性腎炎糖尿病、高血壓、腎動脈狹窄等引起的腎損害CKD定義第3頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四激素依賴(SD)：對激素治療敏感，但連續(xù)兩次減量或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)者激素耐藥(SR)：指足量激素治療4周無效的腎病綜合征患者，除外感染和遺傳因素，其中包括初治耐藥和復(fù)發(fā)后變?yōu)閷に啬退帲ê笃谀退幷撸┓磸?fù)發(fā)作(FR)：指腎病綜合征患者經(jīng)治療緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次以上者。復(fù)發(fā)是指經(jīng)激素正規(guī)治療完全緩解后7天內(nèi)連續(xù)3天尿蛋白定性≥3＋。日本學(xué)者僅將NS患者用激素和其他免疫抑制劑治療6個月仍無效者，才稱為難治性腎病綜合征難治性腎病定義第4頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四原發(fā)性糖皮質(zhì)激素耐藥性腎病綜合征各種病理類型均可出現(xiàn)，常見的病理類型有：膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）膜性腎?。∕N）局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）系膜增殖性腎小球腎炎（MsPGN）微小病變型（MCNS）微小病變型腎?。∕CNS）只有少部分激素耐藥，免疫熒光以IgM或C1q為主的沉積者易出現(xiàn)激素耐藥難治性腎病病理類型第5頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四既可能是患者本身的疾病性質(zhì)所決定的，也可能是由于治療不規(guī)范所導(dǎo)致的對于腎臟科醫(yī)生而言，當(dāng)接診初治的腎病綜合征患者時，一定要規(guī)范用藥，并做好必要的宣傳教育，使患者能夠接受正規(guī)的治療方案并完成療程，不要半途而廢，盡量減少醫(yī)源性難治性腎病綜合征的發(fā)生率當(dāng)接診難治性腎病綜合征患者時，應(yīng)該認(rèn)真分析和尋找患者出現(xiàn)難治性腎病綜合征的原因，針對其原因進(jìn)行相應(yīng)的處理，最大限度地使難治性腎病綜合征患者的大量蛋白尿得以緩解。非常復(fù)雜難治性腎病病因第6頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四難治性腎病病因糖皮質(zhì)激素受體GR位于胞質(zhì)中GR位于細(xì)胞核，不依賴于配體，無競爭性結(jié)合GRE由于GR含有完整的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)和DNA結(jié)合區(qū)，與GR形成異二聚體，因此，GR極有可能在轉(zhuǎn)錄水平上與GR相互拮抗，通過影響GR的功能而發(fā)揮作用第7頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四既往研究中一直將GR與GR等同視之，直到1995年，Bamberger等才首次提出“GR是一種內(nèi)源性GR效應(yīng)拮抗因子”的觀點(diǎn)。何慶南等研究認(rèn)為INS患兒外周血單個核細(xì)胞內(nèi)GR與GR表達(dá)比例失調(diào)，GR表達(dá)亢進(jìn)，是導(dǎo)致繼發(fā)性激素抵抗的一個重要因素。近年來GR基因NR3C1與GC耐藥的關(guān)系受到重視，陸續(xù)有報道NR3C1基因突變可導(dǎo)致家族性GC耐藥或獲得性GC耐藥。GR是一種內(nèi)源性GR效應(yīng)拮抗因子難治性腎病病因第8頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四難治性腎病病因熱休克蛋白(HSP)是一組在正常狀態(tài)下含量極低或無結(jié)構(gòu)高度保守的蛋白龐大的家族，根據(jù)其功能和分子量的不同分為三族：HSP90族、HSP70族、HSP低分子族HSP90是GR的重要伴侶蛋白，過量的HSP90可使HSP90與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的反應(yīng)曲線右移，造成糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物的穩(wěn)定性減低，從而使有效的糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目減少HSP90/GR比例失衡時，可能影響整個GR在核內(nèi)外的循環(huán)過程，造成GR在多個環(huán)節(jié)上的功能發(fā)揮障礙，從而造成GC與GR結(jié)合障礙，而影響GC的治療效果HSP90在一定程度上決定著組織對GC的敏感性第9頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四11-羥基類固醇脫氫酶(11-HSD)是GC代謝酶，體內(nèi)有11-HSD1和11-HSD2兩種類型，其中11-HSD2為單一氧化酶，通過催化皮質(zhì)醇的氧化反應(yīng)將其失活為可的松。研究顯示：11-HSD2表達(dá)水平和活性增加，能使GC失活，引發(fā)GC耐藥現(xiàn)象。難治性腎病病因11-脫氫皮質(zhì)酮／可的松皮質(zhì)醇HSD2HSD1第10頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四腎活檢表現(xiàn)為重度系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、膜增生性腎炎等病理類型的腎病綜合征，往往對激素的反應(yīng)差，易成為難治性腎病綜合征繼發(fā)性腎病綜合征，如糖尿病腎病、脂蛋白腎病、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、艾滋病毒相關(guān)性腎炎、腫瘤合并的腎病綜合征，多為難治性腎病綜合征病理類型難治性腎病病因第11頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四激素治療不規(guī)范激素劑量不足：對于原發(fā)性腎病綜合征，首選治療藥物是激素。在腎病綜合征治療過程中，尤其是在誘導(dǎo)緩解階段，必須給予足量激素。激素劑量不足有可能使腎病綜合征患者對激素不敏感；激素劑量過大，除了藥物浪費(fèi)外，將導(dǎo)致過多的激素不良反應(yīng)，除非有激素沖擊治療的指征，應(yīng)盡量避免。激素減量過快：臨床上常見到腎病綜合征患者激素治療有效后，由于醫(yī)生指導(dǎo)不力，或患者害怕激素的不良反應(yīng)，或個別“中醫(yī)”誤導(dǎo)，患者激素減量過快，導(dǎo)致腎病綜合征復(fù)發(fā)，甚至成為難治性腎病綜合征。難治性腎病病因第12頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四并發(fā)癥感染：NS患者本身易于感染，使用激素更易感染。激素還可以掩蓋癥狀而使之不易察覺。因此，激素療效不好的患者，應(yīng)注意查找口腔、肺部、泌尿道、皮膚癤癰等感染。深靜脈血栓：深靜脈血栓是腎病綜合征的常見并發(fā)癥，尤其多見于膜性腎病和血漿清蛋白低于20g/L的患者，深靜脈血栓形成后，會影響腎臟的血液循環(huán)，即使激素和其他免疫抑制劑的血漿濃度不低，但到達(dá)腎臟組織的藥物有限，而出現(xiàn)難治性腎病綜合征。難治性腎病病因第13頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四并發(fā)癥繼發(fā)性甲狀腺功能減退：腎病綜合征患者由于甲狀腺素結(jié)合蛋白的大量丟失，常出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退，在予以甲狀腺素糾正甲狀腺功能后，激素療效常有明顯的改觀。蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂：嚴(yán)重的低蛋白血癥，會使腎組織局部高度水腫，影響腎臟的血液循環(huán)和藥物的療效。嚴(yán)重的高血脂癥，加重腎組織的損傷，影響腎臟的微循環(huán)，降低藥物的療效。急性腎功能衰竭：腎病綜合征患者發(fā)生急性腎功能衰竭后，腎臟的血液循環(huán)急劇下降，腎組織無法得到治療藥物。難治性腎病病因第14頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四遺傳因素難治性腎病病因一些最初在家族性或先天性腎病綜合征病例中被確定的致病基因，如NPHS1、NPHS2、ACTN4、WT1、CD2AP等，近年來發(fā)現(xiàn)這些單基因突變可導(dǎo)致非家族性/先天性即所謂散發(fā)性SRNS，其中對于NPHS2基因、WT1基因與散發(fā)性SRNS的研究相對較多第15頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四NPHS2基因突變散發(fā)性SRNS患兒中NPHS2基因突變發(fā)生率可達(dá)30%，而SSNS患兒未檢測到突變在歐美國家，大樣本SRNS患兒進(jìn)行了NPHS2基因突變分析，在152例散發(fā)性SRNS患兒中檢出了29例具有NPHS2基因突變；在172例散發(fā)性SRNS患兒中檢出了18例具有NPHS2基因突變在我國，丁潔教授曾對23例散發(fā)性FSGS患兒進(jìn)行了NPHS2基因突變分析，發(fā)現(xiàn)1例存在突變，突變發(fā)生率為4.3%臨床無典型特征：發(fā)病年齡變異較大，從新生兒-36歲；病理改變除FSGS和MCNS外，還有MsPGN、IgM腎病、彌漫性系膜硬化等，其中FSGS占多數(shù)；其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A治療效果不佳；腎移植后不再復(fù)發(fā)在SRNS開始免疫抑制劑治療前，應(yīng)先進(jìn)行NPHS2基因突變分析第16頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四2003年Lowik等分析了10例散發(fā)性SRNS病理表現(xiàn)為FSGS的患兒，發(fā)現(xiàn)1例女孩存在基因內(nèi)含子9的突變。2004年Ruf等對115例散發(fā)性SRNS患者進(jìn)行了基因突變分析，發(fā)現(xiàn)8例存在突變，其中男性發(fā)生率為3/60，女性發(fā)生率為5/55，其中1例女性合并Willm’s瘤，4例女性表現(xiàn)為孤立性SRNS，2例男性合并有泌尿生殖系統(tǒng)畸形，1例男性表現(xiàn)為女性表型。WT1基因突變第17頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四日本學(xué)者曾對6例SRNS患者(FSGS和MCNS)進(jìn)行7個療程的低密度脂蛋白提取法治療，發(fā)現(xiàn)：4例患者獲得完全緩解，1例不完全緩解脂質(zhì)代謝INS，尤其是SRNS患兒常有嚴(yán)重而持久的脂質(zhì)代謝紊亂載脂蛋白apoE基因的多態(tài)性與SRNS有一定的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)SRNS患兒apoE基因的2等位基因頻率明顯高于SSNS患兒和對照組高脂血癥可能是導(dǎo)致SRNS的重要機(jī)制之一難治性腎病病因第18頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四激素耐藥型FSGS患兒血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)D等位基因頻率明顯高于對照組。SRNS患兒腎組織ACEmRNA的表達(dá)增高腎素血管緊張素系統(tǒng)難治性腎病病因第19頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四難治性腎病病因其他重度浮腫：重度浮腫患者，胃腸道也高度浮腫，此時口服潑尼松后，胃腸道的吸收利用度顯著下降，達(dá)不到有效的血藥濃度，影響激素的效果肝功能不好：強(qiáng)的松本身無治療作用，需在肝臟加氫轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后，才具有生物學(xué)效應(yīng)。因此，對于肝功能不好的患者，若需使用激素，最好靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍藥物之間的相互作用：若患者同時服用其他藥物，如利福平、卡馬西平等，這些藥物能增強(qiáng)肝微粒體細(xì)胞色素P450加單氧酶的活性，使激素的排泄速度加快，血藥濃度降低，藥效下降第20頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四難治性腎病治療合并癥的治療對于因激素治療不規(guī)范和激素使用方法不當(dāng)引起的激素不敏感患者，應(yīng)調(diào)整不合理的激素治療方案和給藥途徑，按正規(guī)方法給予激素治療由感染、繼發(fā)性甲減、急性腎功能衰竭等并發(fā)癥引起的難治性腎病綜合征患者，應(yīng)針對性地糾正相應(yīng)的并發(fā)癥，可能會使部分患者對激素敏感第21頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四對癥治療包括利尿消腫、降低血壓、降脂。利尿多選用袢利尿劑與保鉀利尿合用，但要注意低血容量、血栓形成、高尿酸血癥、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)。對于頑固性水腫，應(yīng)給予低分子右旋糖酐等擴(kuò)容后再給予速尿靜脈注射，連續(xù)使用7-10天。必要時可使用人血清清蛋白擴(kuò)容后利尿，也可單超治療。使用人血清清蛋白的指征有：重度水腫，利尿劑無效重度水腫，使用利尿劑后出現(xiàn)頭暈、血壓下降、心率增快等容量不足的表現(xiàn)短期內(nèi)出現(xiàn)少尿、血肌酐增高等腎臟缺血的表現(xiàn)難治性腎病治療第22頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四糖皮質(zhì)激素-強(qiáng)的松誘導(dǎo)緩解階段：2.0mg/Kg.d，最大劑量60mg/d，分次口服，一般足量不少于4周。鞏固維持階段：以原足量兩日量的2/3量，隔日晨頓服4周，余1/3量次日晨頓服，如尿蛋白持續(xù)陰性，以后每2-4周減量2.5~5mg維持，至0.25~0.5mg/Kg維持3個月，以后每2月減量2.5-5mg至停藥。國外學(xué)者根據(jù)Meta分析結(jié)果，建議采用強(qiáng)的松60mg/(m2·d)維持6周，之后改為40mg/(m2·48h)最少再維持6周的治療方案。難治性腎病治療第23頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四糖皮質(zhì)激素-甲強(qiáng)龍沖擊治療

MP沖擊療法誘導(dǎo)緩解快、治療作用強(qiáng)，通常24小時迅速排泄，用藥量及用藥時間大大縮短，減少了激素長期應(yīng)用的副作用。適用于MCNS呈FR或SD和FSGS呈SR者。副作用：繼發(fā)感染、潰瘍活動、血壓升高、神經(jīng)精神病癥等。難治性腎病治療第24頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四甲基強(qiáng)的松龍用量15-30mg/kg/次(總量≤1g)，置于10%GS100ml，1～2h內(nèi)滴入，連用3d為1個療程，沖擊后48h，繼以潑尼松1～2mg/kg.d隔日頓服維持，間隔1～2周再使用第2個療程，一般應(yīng)用2～3個療程大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊時需掌握3L原則：不要太晚(Late)使用;不要太低(Low)劑量;不要太長(Long)時限。建議1個療程有效后不必再使用，對CD4與CD8增高者均有效，根據(jù)血白細(xì)胞、CD4、CD8的變化考慮是否需要再使用下一療程下列情況禁止使用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療：①白細(xì)胞<3000/mm3；②CD4細(xì)胞<200/ul；③CD8細(xì)胞<100/ul；④伴活動性感染；⑤高血壓糖皮質(zhì)激素-甲強(qiáng)龍沖擊治療

難治性腎病治療第25頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺（CTX）國內(nèi)外學(xué)者仍將CTX作為SRNS的首選細(xì)胞毒藥物，尤其對于SRNS-MCNS患兒更有效。Meta分析結(jié)果表明大劑量CTX與潑尼松(1mg/kg.d)聯(lián)合治療效果最好。CTX對體液免疫的抑制較強(qiáng)，小劑量能抑制Ｂ細(xì)胞增殖；中劑量能抑制Th(CD4)細(xì)胞；大劑量能抑制Ts(CD8)細(xì)胞且作用持久。有檢查條件的單位在使用CTX前查CD4與CD8，如CD8增高選擇大劑量CTX將會獲得更理想的治療效果。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)難治性腎病治療第26頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四為烷基化抗細(xì)胞代謝藥，是目前用于治療SRNS研究最多、應(yīng)用最廣泛的細(xì)胞毒類藥物主要作用于細(xì)胞分裂周期S期，藥理作用與其減少B細(xì)胞分泌抗體有關(guān)，并可干擾DNA的合成，還可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎癥。主要用于常規(guī)激素治療無效或大劑量激素沖擊無效的SD和FR。免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺（CTX）難治性腎病治療第27頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四傳統(tǒng)用法：CTX2-2.5mg/Kg.d，療程8-12周，可延長NS的緩解期，但副作用大。目前常采用沖擊療法CTX劑量500～750mg/m2/次，置于生理鹽水100ml中緩慢靜滴（維持1～2小時），而后需水化療法30～50ml/kg，每隔4周使用1次，連續(xù)應(yīng)用8～10次；或連續(xù)應(yīng)用6次，而后每隔3月再使用1次，連續(xù)應(yīng)用2次，每隔６月再使用1次，連續(xù)應(yīng)用１～２次，總量不超過150mg/kgCTX采用劑量8～12mg/kg.d，加入5%葡萄糖鹽水100～200ml內(nèi)靜滴1～2小時，連續(xù)2天，1次/2周，連用3-4個療程，以后每1-3個月用藥一療程，累積劑量不超過150mg/kg免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺（CTX）難治性腎病治療第28頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四CTX總量不超過150mg/Kg（性腺損害閾值為>300mg/Kg）治療日給予10%葡萄糖25-50ml/Kg水化CTX沖擊過程中輔以潑尼松0.5-1.0mg/Kg隔日頓服，并漸減量。注意事項：如中斷CTX治療而復(fù)發(fā)者，只要CTX累積量不超過前述總量，還可繼續(xù)用藥，治療仍會有效。劑量飽和后仍復(fù)發(fā)，1年內(nèi)禁止再次使用。副作用：近期出現(xiàn)脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、外周血白細(xì)胞下降、感染及血尿等，遠(yuǎn)期對性腺有影響。免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺（CTX）難治性腎病治療第29頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑：環(huán)孢霉素（CsA）CsA是第三代選擇性細(xì)胞免疫抑制劑，通過抑制T細(xì)胞的活化，阻止其釋放細(xì)胞因子，使病變的腎小球基底膜電荷屏障得以恢復(fù)，尿蛋白排泄減少。有檢查條件的單位在使用CsA前查CD4與CD8，如CD4增高選擇CsA將會獲得更理想的治療效果。國外學(xué)者將其廣泛用于SD、FR或不能用激素治療的RNS，其總有效率達(dá)到70-90%。CsA療效受腎臟病理類型的影響，MCNS、MsPGN療效好，適用于激素中毒、影響兒童正常生長發(fā)育、對CTX或其他細(xì)胞毒藥物療效不好者。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)難治性腎病治療第30頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑：環(huán)孢霉素（CsA）初始劑量5mg/kg.d或150mg/(m2·d)，每12小時1次，建議誘導(dǎo)期6個月于服藥后1～2周末查CsA藥物濃度，如CsA濃度低可考慮首先加用鈣通道阻滯劑；或增加環(huán)孢素的劑量，調(diào)整至有效血濃度為100～200μg/L，<100μg/L時應(yīng)增加CsA的劑量1mg/(kg·d)，>200μg/L時減少CsA的劑量0.5～1mg/(kg·d)因進(jìn)食、脂肪食物影響該藥的吸收，空腹服藥平均血濃度幾乎是進(jìn)食時的兩倍。因此，要求在進(jìn)食前1ｈ或進(jìn)食后2～3ｈ服藥血脂過高時同樣影響藥物與受體結(jié)合發(fā)揮作用，如高脂血癥患者治療１～２個月以上臨床癥狀與體征未改善時，可考慮加用3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMA-CoA)還原酶抑制劑如他汀類藥物降低血脂水平。誘導(dǎo)緩解階段：難治性腎病治療第31頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑：環(huán)孢霉素（CsA）鞏固治療階段：此階段的血濃度30μg/L時可維持其緩解嚴(yán)格監(jiān)測毒副作用，即服用環(huán)孢素期間在誘導(dǎo)緩解階段每1個月查1次肝腎功能與血常規(guī)，鞏固維持階段每3個月查1次肝腎功能與血常規(guī)每3個月查腎小管功能如NAG酶、C3、α2巨球蛋白，尿蛋白電泳等，如血肌酐上升超過原來水平的30%或伴有腎小管功能異常時，則應(yīng)將劑量減少25%～50%或停藥減量或停藥過程中腎病復(fù)發(fā),可再次增加劑量或恢復(fù)到原劑量。如連續(xù)使用CsA3個月無效即認(rèn)為CsA耐藥,則應(yīng)停用。進(jìn)入維持鞏固治療階段，每3月減25％，減至1mg/kg.d時維持6～12月難治性腎病治療第32頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑：他克莫司（FK506）是一種高效免疫抑制劑，此藥用于移植病例，近年來有試用于RNS者初始劑量0.1mg/kg.d，每12小時1次，有效血濃度維持在5-10ng/ml，誘導(dǎo)期建議6個月，而后逐漸減量維持，每3個月減總量的25%，總療程6～24個月服藥注意事項、監(jiān)測與調(diào)節(jié)藥物濃度要求及減量的方法同CsA減量或停藥過程中腎病復(fù)發(fā),可再次增加劑量或應(yīng)用原劑量；如連續(xù)使用他克莫斯6個月無效即認(rèn)為他克莫斯耐藥難治性腎病治療第33頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑：霉酚酸酯（MMF）

本藥活性成分為霉酚酸，是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）的抑制劑，可選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞DNA合成而發(fā)揮免疫抑制作用。1998年Briggs首次將其用于成人腎小球疾病的治療，取得了良好的療效，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于RNS的治療用法：初始劑量為20-40mg/kg.d或1000-1200mg/m2，MMF的血藥谷濃度在2.5～4mg/L之間其效應(yīng)才能表現(xiàn)出來，建議誘導(dǎo)期6個月；而后每3～6個月減少10mg/(kg·d)維持治療，總療程6～24月如連續(xù)使用MMF6個月無效即認(rèn)為MMF耐藥難治性腎病治療第34頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑：雷公藤多甙雙倍劑量：雷公藤多甙2mg/kg.d，分三次口服，持續(xù)服用4周（不宜超過1個月），減半量(1mg/kg.d)維持2個月，再減為隔日晨起頓服3月，劑量為減量前兩日量的一半(1mg/kg.qod)，除非病情確有需要，再維持3～6月，無復(fù)發(fā)即可停藥。但應(yīng)避免青春期用藥，推薦使用雙倍劑量雷公藤多甙。單倍劑量:雷公藤多甙1mg/kg.d，分三次口服，連續(xù)服用3個月，減半量(1mg/kg.qod)隔日晨起頓服維持3月，除非病情確有需要，再維持3～6月，無復(fù)發(fā)即可停藥。難治性腎病治療第35頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑：利妥昔單抗（Rituximab）利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞的表面，而造血干細(xì)胞、正常漿細(xì)胞或其它正常組織不表達(dá)CD20。抗原抗體結(jié)合后，啟動介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，B細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括：補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC），抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用（ADCC）利妥昔單抗對SRNS–FSGS有效（375mg/m2，單次靜脈滴注，復(fù)發(fā)可靜注第2次或每周1次，連續(xù)使用4次）

難治性腎病治療第36頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四國內(nèi)外學(xué)者仍將環(huán)磷酰胺（CTX）作為SRNS的首選藥物，尤其對于SRNS-MCNS患兒更有效，靜脈CTX沖擊的完全緩解率可達(dá)82.4%；口服CTX8～12周的治療，SRNS-MCNS患兒緩解率70%，靜脈CTX沖擊治療較口服效果更優(yōu)環(huán)孢素（CsA）在SRNS-MCNS的應(yīng)用,其完全緩解率約50%。SRNS–MCNS對常規(guī)劑量的皮質(zhì)激素不敏感，但甲基潑尼松龍沖擊治療可能有效免疫抑制劑的選擇：MCNS循證醫(yī)學(xué)證據(jù)兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，2008，西安第37頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四FSGS不是一種單一的疾病，而是一個由各種病因引起的臨床病理診斷，是導(dǎo)致兒童慢性腎功能衰竭的最主要的病理類型，約25%～30%的FSGS兒童在起病5年后發(fā)展到慢性腎衰，而最初是否對免疫抑制劑有效對其預(yù)后影響很大。因而，理想的免疫抑制劑選擇甚為重要。主要的治療方案為他克莫司（TAC）、CsA、大劑量CTX沖擊療法、大劑量激素沖擊療法加用烷化劑、長春新堿。免疫抑制劑的選擇：FSGSTAC對激素耐藥性腎病完全緩解率為84%CsA對SRNS-FSGS57%的患兒有改善,其中36%完全緩解用CTX沖擊治療27-42.9%有效，6次后延長其使用時間可使緩解率到25-60%，但口服CTX的較大樣本的研究卻為陰性。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，2008，西安第38頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑的選擇：FSGS甲基潑尼松龍沖擊繼用潑尼松和烷化劑,治療1年后,至少60%有明顯改善,43%獲完全緩解長春新堿（VCR）沖擊治療對SRNS-FSGS可能有效（2/8完全緩解，1/8部分緩解，2/8無效，3/8腎移植利妥昔單抗（Rituximab）對SRNS-FSGS有效MMF對SRNS-FSGS無效，但有學(xué)者研究報道可能有效，尚待遠(yuǎn)期療效觀察；口服CTX在SRNS-FSGS也是無效的。在此病理類型免疫免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上加用血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ拮抗劑（ARB）有降低蛋白尿與保護(hù)腎功能的作用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，2008，西安第39頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑的選擇：MsPGN治療首選靜脈CTX沖擊或CsA或TAC循證醫(yī)學(xué)證據(jù)兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，2008，西安第40頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑的選擇：MPGN是一種逐漸進(jìn)展，約80%～100%病人對激素耐藥，最終發(fā)展為終末期的腎小球疾病(6～11年中有50%的病人進(jìn)入終末期腎衰，20年中90%病人進(jìn)入終末期腎衰)首選甲基強(qiáng)的松龍（MP）聯(lián)合CTX沖擊，CsA或TAC或MMF可能有效。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)兒童原發(fā)性腎病綜合征診斷和治療指南，2008，西安第41頁，共48頁，2023年，2月20日，星期四免疫抑制劑的選擇：MN一般20%～30%的患者可部分或完全自發(fā)緩解，20%～30%的患者隨訪10年后發(fā)展至腎功能衰竭治療上可選藥物CsA或TAC