精細(xì)化工生產(chǎn)技術(shù)第9章

九、醫(yī)藥化學(xué)品第一頁(yè)，共七十五頁(yè)。第九章醫(yī)藥化學(xué)品概述39.1醫(yī)藥中間體制備開發(fā)基本知識(shí)和基本原理藥物中間體合成工藝實(shí)例分析39.239.3第二頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.1.2醫(yī)藥化學(xué)品的發(fā)展趨勢(shì)醫(yī)藥化學(xué)品的定義、范疇及分類9.1.19.1概述第三頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.1.1醫(yī)藥化學(xué)品的定義、范疇及分類醫(yī)藥中間體的合成涉及有機(jī)化學(xué)中的各類反且包括天然提出物和生物化工產(chǎn)品。第四頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.1.2醫(yī)藥化學(xué)品的發(fā)展趨勢(shì)今后，我國(guó)藥物中間體除繼續(xù)擴(kuò)大抗生素、解熱鎮(zhèn)痛、維生素和皮質(zhì)激素類藥物中間體的生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)外，還將向新、特、專類藥物發(fā)展。第五頁(yè)，共七十五頁(yè)。色藥中間體開發(fā)的基本過程9.2.2藥物結(jié)構(gòu)和藥理活性9.2.3藥效動(dòng)力學(xué)9.2.19.2醫(yī)藥中間體制備開發(fā)基本知識(shí)和基本原理藥物生產(chǎn)小試工藝優(yōu)化、中試放大研究，確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝9.2.4第六頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.2.1藥效動(dòng)力學(xué)理想藥物應(yīng)具備以下特點(diǎn)：1.自身藥物選擇性較高，無毒性，能避免不良反應(yīng)與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用可增加療效；2.長(zhǎng)期服用不易產(chǎn)生抗藥性；3.具有優(yōu)良的藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)，最好為速效長(zhǎng)效藥；4.性狀穩(wěn)定，不易被酸、堿、光、熱及酶等破壞；5.使用服用方便，價(jià)格低廉。第七頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.2.2藥物結(jié)構(gòu)和藥理活性

根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度及藥物在分子水平上的作用方式不同，可將藥物分為非特異性結(jié)構(gòu)藥物和特異性結(jié)構(gòu)藥物。己烯雌粉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式第八頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.2.3醫(yī)藥中間體開發(fā)的基本過程1.確定目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)2.設(shè)計(jì)合成路線3.制備目標(biāo)化合物4.進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證5.小試工藝優(yōu)化、中試放大研究，確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝6.臨床研究申請(qǐng)與上市生產(chǎn)申請(qǐng)第九頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.2.4藥物生產(chǎn)小試工藝優(yōu)化、中試放大研究1.藥物制備工藝的選擇2.起始原料和試劑的要求（1）起始原料的選擇原則（2）試劑和溶劑的選擇（3）內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)3.中間體的研究及質(zhì)量控制4.工藝數(shù)據(jù)的積累第十頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.2.4藥物生產(chǎn)小試工藝優(yōu)化、中試放大研究5.小試工藝的優(yōu)化與中試及工業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究（1）小試工藝與中試工藝的不同之處①原料來源的不同②設(shè)備材質(zhì)的不同③雜質(zhì)積累的不同④傳遞規(guī)律變化的不同第十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.2.4藥物生產(chǎn)小試工藝優(yōu)化、中試放大研究（2）原料藥制備工藝優(yōu)化與中試工藝研究的主要任務(wù)（3）小試工藝放大成中試或工業(yè)化生產(chǎn)工藝的方法①逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大法②數(shù)學(xué)模型方法第十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.2.4藥物生產(chǎn)小試工藝優(yōu)化、中試放大研究（4）“三廢”的處理①革新工藝②循環(huán)使用和合理套用③回收利用和綜合利用④加強(qiáng)設(shè)備管理，杜絕“跑冒滴漏”（5）工藝的綜合分析第十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.2.4藥物生產(chǎn)小試工藝優(yōu)化、中試放大研究6.雜質(zhì)的分析：原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源，通過對(duì)工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)的研究，藥物研發(fā)者可以對(duì)工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)有全面的認(rèn)識(shí)，能對(duì)原料藥工藝完善的研究具有指導(dǎo)意義，為最終產(chǎn)品的質(zhì)量研究提供信息。第十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。色喹諾酮類抗菌藥物加替沙星的生產(chǎn)工藝研究9.3.2抗凝血藥物氯吡格雷的生產(chǎn)工藝研究9.3.3抗精神病藥物阿立哌唑的生產(chǎn)工藝研究9.3.19.3藥物中間體合成工藝實(shí)例分析解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚的生產(chǎn)工藝研究9.3.4第十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。色喹諾酮類抗菌藥物加替沙星的生產(chǎn)工藝研究9.3.6治療高血壓和心絞痛藥物苯磺酸氨氯地平的生產(chǎn)工藝研究9.3.7咪唑類抗菌藥物伏立康唑的生產(chǎn)工藝研究9.3.59.3藥物中間體合成工藝實(shí)例分析解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚的生產(chǎn)工藝研究9.3.8第十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.1抗精神病藥物阿立哌唑的生產(chǎn)工藝研究1.藥物介紹2.現(xiàn)有生產(chǎn)工藝路線第十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.1抗精神病藥物阿立哌唑的生產(chǎn)工藝研究3.工藝路線確定第十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.1抗精神病藥物阿立哌唑的生產(chǎn)工藝研究4.生產(chǎn)工藝研究（1）3-甲氧基-3-氯丙酰苯胺的合成（2）7-羥基-3，4-二氫喹啉酮的合成（3）7-氯丁氧基喹啉酮的合成（4）2,3-二氯苯基哌嗪鹽酸鹽的合成（5）阿立哌唑的合成第十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.1抗精神病藥物阿立哌唑的生產(chǎn)工藝研究阿立哌唑的合成示意圖第二十頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.1抗精神病藥物阿立哌唑的生產(chǎn)工藝研究5.三廢處理（1）廢氣處理方案（2）廢水處理方案（3）溶劑處理方案（4）廢渣處理方案第二十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.2抗凝血藥物氯吡格雷的生產(chǎn)工藝研究1.概述氯吡格雷結(jié)構(gòu)如圖9-5所示第二十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.2抗凝血藥物氯吡格雷的生產(chǎn)工藝研究2.現(xiàn)有生產(chǎn)工藝路線（1）第一種路線為氯吡格雷的早期合成方法（2）1993年，RPG生命科學(xué)公司發(fā)表的路線是用鄰氯苯甲醛與氰化鈉和羥胺反應(yīng)生成a-氨基（2-氯）苯乙酸，酯化后與對(duì)甲苯磺酸噻吩-2-乙酯反應(yīng)，然后進(jìn)行手性拆分。第二十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.2抗凝血藥物氯吡格雷的生產(chǎn)工藝研究（3）第三種路線是以鄰氯扁桃酸為原料，首先進(jìn)行拆分，甲酯化后與苯磺酰氯反應(yīng)生成具有強(qiáng)的離去基團(tuán)的手性中間體。（4）第四種路線是成都有機(jī)研究所發(fā)明的第二十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.2抗凝血藥物氯吡格雷的生產(chǎn)工藝研究3.工藝路線的確定（1）原料需價(jià)廉易得，反應(yīng)條件要溫和，實(shí)驗(yàn)操作需簡(jiǎn)便，收率要高。（2）合成中必須要進(jìn)行手性拆分，拆分得到的目標(biāo)產(chǎn)物最多僅為原料的一半，另一半一般無其他用途，所以應(yīng)盡早進(jìn)行拆分。第二十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.2抗凝血藥物氯吡格雷的生產(chǎn)工藝研究第二十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.2抗凝血藥物氯吡格雷的生產(chǎn)工藝研究4.實(shí)驗(yàn)室合成工藝研究（1）（+）-a-氨基（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽的合成①消旋體的合成②）（+）-a-氨基（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽的合成第二十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.2抗凝血藥物氯吡格雷的生產(chǎn)工藝研究（2）（+）a-（2-噻吩乙氨基）（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽的合成①對(duì)甲苯磺酸噻吩乙醇合成②2-氯苯基-2-噻吩乙氨基乙酸甲酯鹽酸鹽合成第二十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.2抗凝血藥物氯吡格雷的生產(chǎn)工藝研究（3）氯吡格雷的合成第二十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.3喹諾酮類抗菌藥物加替沙星的生產(chǎn)工藝研究1.概述2.現(xiàn)有生產(chǎn)工藝路線第三十頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.3喹諾酮類抗菌藥物加替沙星的生產(chǎn)工藝研究（1）現(xiàn)有生產(chǎn)工藝路線第三十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.3喹諾酮類抗菌藥物加替沙星的生產(chǎn)工藝研究（2）生產(chǎn)方法二，如圖9-11所示采用此工藝合成加替沙星，合成路線更為簡(jiǎn)便，減少了中間過程中化學(xué)原料的損失，使原子經(jīng)濟(jì)性提高，反應(yīng)條件溫和，容易控制操作，反應(yīng)后處理方便，同時(shí)符合綠色化學(xué)發(fā)展的方向。第三十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.3喹諾酮類抗菌藥物加替沙星的生產(chǎn)工藝研究3.工藝路線的確定第三十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.3喹諾酮類抗菌藥物加替沙星的生產(chǎn)工藝研究第三十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.3喹諾酮類抗菌藥物加替沙星的生產(chǎn)工藝研究4.生產(chǎn)工藝研究（1）制備3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯（2）制備3-甲氧基-2,4,5,-三氟苯甲酰醋酸乙酯（3）制備2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲?；?1-環(huán)丙氨基丙烯酸乙酯（4）制備環(huán)合酯（5）制備加替沙星粗品（6）精制加替沙星第三十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.3喹諾酮類抗菌藥物加替沙星的生產(chǎn)工藝研究5.三廢處理（1）廢氣處理方案第1步酰氯化反應(yīng)中產(chǎn)生HCL和SO2氣體,用堿液將其吸收后的廢液送廢水處理廠。（2）廢氣處理方案①有機(jī)廢液②廢水處理第三十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.3喹諾酮類抗菌藥物加替沙星的生產(chǎn)工藝研究（3）廢渣第三十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.4解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚

（撲熱息痛）的生產(chǎn)工藝研究1.概述2.現(xiàn)有生產(chǎn)工藝路線（1）以對(duì)硝基苯酚或?qū)喯趸椒訛樵系姆椒ǎ?）以硝基苯為原料，通過還原經(jīng)中間體苯基羥胺一步合成對(duì)氨基苯酚的方法。第三十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.4解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚

（撲熱息痛）的生產(chǎn)工藝研究3.工藝路線的確定（1）以苯酚為原料，經(jīng)亞硝化反應(yīng)生成對(duì)亞硝基苯酚，然后繼續(xù)被多硫化鈉溶液還原生成對(duì)氨基苯酚，最后與醋酸或醋酐發(fā)生?；磻?yīng)生成對(duì)乙酰氨基酚，即撲熱息痛。第三十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.4解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚

（撲熱息痛）的生產(chǎn)工藝研究（2）以硝基苯為原料，經(jīng)催化加氫生成苯基羥胺中間體，然后在硫酸的作用下發(fā)生重排反應(yīng)得到對(duì)氨基苯酚，最后發(fā)生?；磻?yīng)得到產(chǎn)物。第四十頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.4解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚

（撲熱息痛）的生產(chǎn)工藝研究4.生產(chǎn)工藝研究（1）以苯酚為原料生成對(duì)氨基苯酚的生產(chǎn)工藝第四十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.4解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚

（撲熱息痛）的生產(chǎn)工藝研究（2）以硝基苯為原料生成對(duì)氨基苯酚的生產(chǎn)工藝第四十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.4解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚

（撲熱息痛）的生產(chǎn)工藝研究

第四十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.4解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚

（撲熱息痛）的生產(chǎn)工藝研究5.三廢處理（1）廢液處理洗滌用廢水可循環(huán)使用，稀醋酸濃縮蒸餾脫水后回收套用。（2）廢氣處理要為硫化氫、二氧化氮等酸性氣體，可采用堿液吸收的方式排除第四十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.5咪唑類抗菌藥物伏立康唑的生產(chǎn)工藝研究1.概述第四十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.5咪唑類抗菌藥物伏立康唑的生產(chǎn)工藝研究2.現(xiàn)有生產(chǎn)工藝路線（1）有關(guān)中間體6-（1-溴乙基）-4-氮-5-氟嘧啶的合成路線一，見圖9-23所示第四十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.5咪唑類抗菌藥物伏立康唑的生產(chǎn)工藝研究（2）有關(guān)中間體6-（2-溴乙基）-4-氮-5-氟嘧啶的合成路線二，見圖9-24所示（3）以6-（1-溴乙基）-4-氮-5-氟嘧啶為中間體繼續(xù)往下反應(yīng)得到伏立康唑的合成路線見圖9-25所示第四十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.5咪唑類抗菌藥物伏立康唑的生產(chǎn)工藝研究第四十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.5咪唑類抗菌藥物伏立康唑的生產(chǎn)工藝研究3.工藝路線的確定第四十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.5咪唑類抗菌藥物伏立康唑的生產(chǎn)工藝研究4.生產(chǎn)工藝研究（1）制備2R-2-（2,4-氟苯基）-3-（4-氯-8-氟嘧啶-6-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丁-3-醇鹽酸鹽（2）制備2R-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基-1-（1H-1,2,4-三唑1-1基）丁33-醇（3）制備2R，2S-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基-1-（1H-1,2,4-三唑1-1基）丁33-醇第五十頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.5咪唑類抗菌藥物伏立康唑的生產(chǎn)工藝研究第五十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.5咪唑類抗菌藥物伏立康唑的生產(chǎn)工藝研究5.三廢處理（1）廢液處理方案有機(jī)廢液：

溶劑回收套用剩余有機(jī)廢液，主要為回收溶劑時(shí)產(chǎn)生的，低沸點(diǎn)餾分以及含有機(jī)物較多的水溶液濃縮后的殘?jiān)鼈兒臍溥秽?、乙酸乙酯、異丙醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、甲醇等、?shù)量比較少，采用焚燒處理工藝流程。第五十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.5咪唑類抗菌藥物伏立康唑的生產(chǎn)工藝研究廢水處理：

產(chǎn)生廢酸水和堿水的濃度較低，經(jīng)過堿、酸處理，出水經(jīng)過濾達(dá)標(biāo)后排放，沉淀池產(chǎn)生的剩余污泥濃縮，加藥凝聚，板框壓濾脫水后送入焚燒爐燒。（2）廢渣處理方案合成過程中產(chǎn)生的廢渣為鋅、鉛、碳和溶劑回收后的殘?jiān)?、鋅、鉛回收套用，剩余經(jīng)焚燒后去除有機(jī)物。第五十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.6治療高血壓和心絞痛藥物苯磺酸氨氯地平的生產(chǎn)工藝研究1.概述第五十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.6治療高血壓和心絞痛藥物苯磺酸氨氯地平的生產(chǎn)工藝研究2.現(xiàn)有生產(chǎn)工藝路線氨氯地平的鹽類產(chǎn)物合成路線見圖9-29所示第五十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.6治療高血壓和心絞痛藥物苯磺酸氨氯地平的生產(chǎn)工藝研究

第五十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.6治療高血壓和心絞痛藥物苯磺酸氨氯地平的生產(chǎn)工藝研究4.生產(chǎn)工藝研究（1）制備苯二甲酰亞氨基乙醇（2）制備4-﹝2-（苯二甲酰亞氨基）乙氧基﹞乙酰乙酸乙酯（3）制備2-﹝2-苯二甲酰亞氨基乙氧基）甲基﹝-4-（2-氯苯基）-1，4二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-3-乙酯-5-甲酯（4）制備苯磺酸氨氯地平第五十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.6治療高血壓和心絞痛藥物苯磺酸氨氯地平的生產(chǎn)工藝研究5.三廢處理（1）有機(jī)廢液四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、二氯甲烷、無水乙醇回收套用，有機(jī)廢液主要為回收溶劑時(shí)產(chǎn)生的高沸點(diǎn)殘油，處理廠焚燒處理。（2）廢水處理產(chǎn)生的主要為含醋酸的廢水，濃度較低，堿化后排入廢水處理池。（3）廢渣處理產(chǎn)生的廢渣為活性炭和溶劑回收后的殘?jiān)头贌幚韽S第五十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.6治療高血壓和心絞痛藥物苯磺酸氨氯地平的生產(chǎn)工藝研究第五十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.7抗消化系統(tǒng)潰瘍藥奧美拉唑的生產(chǎn)工藝研究1.概述第六十頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.7抗消化系統(tǒng)潰瘍藥奧美拉唑的生產(chǎn)工藝研究2.現(xiàn)有生產(chǎn)工藝路線（1）中間體2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的合成路線第六十一頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.7抗消化系統(tǒng)潰瘍藥奧美拉唑的生產(chǎn)工藝研究（2）中間體5-甲氧基-2〔（3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基〕-1H苯并咪唑氧化第六十二頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.7抗消化系統(tǒng)潰瘍藥奧美拉唑的生產(chǎn)工藝研究3.工藝路線的確定第六十三頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.7抗消化系統(tǒng)潰瘍藥奧美拉唑的生產(chǎn)工藝研究4.生產(chǎn)工藝研究（1）制備對(duì)甲氧基硝基苯（2）制備對(duì)甲氧基苯胺（3）制備對(duì)甲氧基乙酰苯胺（4）制備2-硝基-4-甲氧基苯（5）制備4-甲氧基-鄰苯二胺（6）制備2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑（7）制備2-〔2-（3,5-二甲基-4-甲氧基）吡啶基甲硫基〕-5-甲氧基苯并咪唑第六十四頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.7抗消化系統(tǒng)潰瘍藥奧美拉唑的生產(chǎn)工藝研究（8）制備奧美拉唑第六十五頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.7抗消化系統(tǒng)潰瘍藥奧美拉唑的生產(chǎn)工藝研究5.三廢處理合成工藝中產(chǎn)生的廢氣SO3、NH3用水吸收，產(chǎn)生的廢液中二氯甲烷、甲醇、乙醇、氯仿等廢溶劑，經(jīng)重新蒸餾后回收套用，實(shí)驗(yàn)室少量廢鈀碳可回收，其余殘液，殘?jiān)惺占?，送三廢處理廠處理。第六十六頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.8降血糖藥物格列吡嗪的生產(chǎn)工藝研究1.概述第六十七頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.8降血糖藥物格列吡嗪的生產(chǎn)工藝研究2.現(xiàn)有生產(chǎn)工藝路線第六十八頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.8降血糖藥物格列吡嗪的生產(chǎn)工藝研究2-甲基吡嗪-5-羧酸的合成方法，主要有以下幾種（1）（2）第六十九頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.8降血糖藥物格列吡嗪的生產(chǎn)工藝研究（3）第七十頁(yè)，共七十五頁(yè)。9.3.8降血糖藥物格列吡嗪的生產(chǎn)工藝研究