神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展專家講座

神經(jīng)病理性疼痛診療和治療進展

中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科羅愛倫神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第1頁概念

神經(jīng)病理性疼痛是與各種周圍神經(jīng)障礙相關聯(lián)一組共同表現(xiàn)癥狀。包含糖尿病（Diabeticneuropathy

,

DN）、甲狀腺功效低下、尿毒癥、營養(yǎng)缺乏和化療以及格-巴二氏綜合征（Guiillain-Barresyndrome,GBS）、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpeticneuralgia,

PHN）、進行性神經(jīng)病性肌萎縮（Charcot-Marie-Tooth,

CMT）病、復合性局部疼痛綜合征Ⅰ型（Complexregionpainsyndrome-Ⅰ,CRPS-Ⅰ）和缺血性神經(jīng)病變等。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第2頁神經(jīng)病理性疼痛一直是困擾醫(yī)學界難題:發(fā)病機理不清楚,阿片類藥品治療效果不佳,患者非常痛苦。近年來伴隨分子生物學和電生理技術(shù)發(fā)展，人們逐步窺視神經(jīng)病理性疼痛機理,為治療提供思緒和方法。非阿片類藥品（抗癲癇、抗抑郁等）應用為病人帶來福音。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第3頁最正確治療要求臨床醫(yī)生充分熟悉各種治療方法、熟悉藥品劑量滴定方法。給予病人充分信心和了解。病人接收適當治療后，大多數(shù)病人疼痛減輕和生活質(zhì)量顯著提升。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第4頁診斷診療相對簡單，經(jīng)過病史和物理檢驗普通能夠作出診療。要求病人仔細描述所經(jīng)歷疼痛，利用描述符號而不要單純問詢病人“從1到10刻度，請說出疼痛程度”。病人描述疼痛通常使用語言比如電擊樣、壓榨樣、深部疼痛、刺痛、碎玻璃樣、抽筋樣和痙攣痛等。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第5頁診斷神經(jīng)病理性疼痛量表（Neuropathicpainscale,NPS）包含10項疼痛描述符號（猛烈、尖銳、灼熱、鈍樣、嚴寒、敏感、不舒適、瘙癢、深部和體表），是準確有效評定工具。NPS為臨床醫(yī)師提供了評定疼痛程度工具，還能夠用來評價治療效果。定量感覺測量（Quantitativesensorytesting，QST）：經(jīng)過對冷和冷/痛以及熱和熱/痛域值檢測評定C纖維功效。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第6頁診斷異常性疼痛(allodynia)和痛覺過敏(Hyperalgesia)是對神經(jīng)病理性疼痛病人進行物理檢驗所見兩項主要癥狀?？偤?Summation)和感覺后效應(Aftersensation)：開始時病人可能不能感覺到針刺（感覺缺失），不過在針刺幾次后，感覺變得尤其疼痛，這種現(xiàn)象成為總和。假如針刺停頓后疼痛感覺仍存留幾秒鐘到幾分鐘，這種現(xiàn)象稱為感覺后。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第7頁診斷依據(jù)病史和物理檢驗。NPS疼痛性質(zhì)。感覺異常、疼痛過敏、總和和感覺后效應。QST評定C纖維功效。即可診療。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第8頁神經(jīng)病理性疼痛機制患周圍神經(jīng)系統(tǒng)（Peripheralnervoussystem，PNS）疾病時，各種病理生理過程都可產(chǎn)生和維持疼痛癥狀。從概念上講沒有一個機制是疾病特異性，每種疾病可能存在與之相關幾個經(jīng)典機制。一旦產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛，神經(jīng)系統(tǒng)多個層面（包含周圍神經(jīng)、中樞神經(jīng)和自主神經(jīng)）在產(chǎn)生和維持疼痛方面都發(fā)揮主要作用。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第9頁神經(jīng)病理性疼痛機制

原發(fā)性神經(jīng)病理性疼痛機制假說：疼痛產(chǎn)生于損傷神經(jīng)軸突和臨近背根神經(jīng)節(jié)傳輸來異位沖動：

Amir研究報道顯示異位沖動是感覺異常、感覺遲鈍和慢性神經(jīng)病理性疼痛主要原因。神經(jīng)損傷部位(比如神經(jīng)瘤、神經(jīng)壓迫帶）和背跟神經(jīng)節(jié)（DRG）→膜上鈉通道密度增加和分布改變→重塑軸突電生理特征→自主和異位放電增加→異常傳入沖動影響中樞，造成感覺異常、感覺遲鈍和疼痛。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第10頁神經(jīng)病理性疼痛機制分子生物學研究顯示神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背跟神經(jīng)節(jié)鈉通道亞單位mRNA改變。經(jīng)傷害性受體傳入沖動增加觸發(fā)和維持“中樞敏化”；C纖維連續(xù)放電產(chǎn)生燒灼疼痛；Aδ和A

β纖維間歇性自主暴發(fā)產(chǎn)生撕裂樣感覺異常、感覺遲鈍另外也有些人認為灶性神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛主要原因。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第11頁神經(jīng)病理性疼痛病理生理包含原發(fā)和繼發(fā)痛覺過敏、外周和中樞敏化和上揚現(xiàn)象（wind-up），在此過程中神經(jīng)遞質(zhì)起關鍵性作用。AMPA（ionotropicalpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionicacid,谷氨酰胺能亞單位）和神經(jīng)激肽引發(fā)細胞去極化消除鎂離子阻滯作用，引發(fā)NMDA(N-methyl-D-aspartate(NMDA)-typeglutamatereceptors)受體上鈣離子釋放，從而起動NMDA受體引發(fā)神經(jīng)細胞鈣離子內(nèi)流入細胞。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第12頁神經(jīng)病理性疼痛病理生理鈣離子作為第二信使開啟蛋白激酶C活化、原癌基因（c-fos，c-jun）表示和產(chǎn)生NO所以NMDA受體活化增加了傷害感受系統(tǒng)興奮性。應用抗癲癇藥品治療神經(jīng)病理性疼痛原理是基于觀察到癲癇和神經(jīng)病理性疼痛模型相同病理生理過程。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第13頁藥物治療

異位放電和灶性神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛主要原因，所以藥品治療也集中于盡力糾正這些異常情況。包含經(jīng)過鈉通道拮抗劑包含膜穩(wěn)定藥品比如利多卡因、美心律和苯妥英鈉等、非鈉通道阻滯性藥品比如加巴噴丁、經(jīng)過抑制脊髓神經(jīng)遞質(zhì)和其它局部藥品等。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第14頁大多數(shù)治療神經(jīng)病理性疼痛藥品是輔助性鎮(zhèn)痛藥:抗癲癇、抗抑郁等藥品。年5月，Pfizer企業(yè)加巴噴丁（gabapentin，Neurontin）獲美國FDA許可用于皰疹后神經(jīng)痛（PHN）治療。

FDA當前仍未同意其它輔助性藥品（包含阿米替林和加巴噴丁）可用于疼痛治療，不過當前臨床已廣為應用?？拱d癇藥品（antiepilepticdrugs，AEDs）和抗抑郁藥品（antidepressants）已成為治療神經(jīng)病理性疼痛主要藥品。

神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第15頁抗癲癇藥物

最近十幾年抗癲癇藥品(AEDs)用來治療非癲癇疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等分為鈉通道阻滯性和非鈉通道阻滯性抗癲癇藥品

神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第16頁抗癲癇藥物作用機制作用機制各不相同：1.經(jīng)過阻滯鈉通道發(fā)揮作用。2.也有經(jīng)過非鈉通道機制發(fā)揮作用:作用于敏感中樞神經(jīng)原，比如對興奮性氨基酸釋放抑制作用、對神經(jīng)原鈣通道阻滯作用、增加中樞GABA遞質(zhì)。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第17頁抗癲癇藥物-鈉通道阻滯性抗癲癇藥品卡馬西平（carbamazepine）是治療三叉神經(jīng)痛一線藥品和唯一被FDA同意用于治療神經(jīng)病理性疼痛抗癲癇藥品。研究顯示卡馬西平治療各種神經(jīng)病理性疼痛有效，開始100mg，2次/日；第二日后每隔一日增加100～200mg，直到疼痛緩解，維持量劑量400-800mg/day

，分次服用；最高量不超出1200mg/day。卡馬西平主要副作用是鎮(zhèn)靜、共濟失調(diào)、肝功效損害、藥品相互作用和罕見再生障礙性貧血，需要不停監(jiān)測血常規(guī)。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第18頁拉莫三秦（lamotrigine）經(jīng)過阻滯電壓依賴性鈉通道和抑制周圍神經(jīng)產(chǎn)生異位沖動，降低中樞興奮性遞質(zhì)谷氨酸和天冬氨酸釋放。300-400mg/day,治療中樞性疼痛以及三叉神經(jīng)痛效果明確。有研究報道拉莫三秦用于治療糖尿病神經(jīng)病變、中樞性疼痛、HIV-相關神經(jīng)病變有效果。拉莫三秦缺點是出疹發(fā)生率相對較高和藥品之間相互作用。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第19頁苯妥英鈉（phenytoin）劑量200-300mg/day。缺點是其復雜代謝、藥品之間相互作用、高劑量神經(jīng)毒作用和對心臟傳導作用影響?，F(xiàn)在已極少使用。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第20頁托吡酯（Topiramate）1996年開始用于癲癇治療；經(jīng)過阻滯電壓依賴鈉通道、增加GABAA受體部位GABA濃度、激動谷氨酸受體kainate亞型降低神經(jīng)原活動。托吡酯缺點鎮(zhèn)靜發(fā)生率較高、精神運動性遲緩、對碳酸脫水酶抑制、腎結(jié)石、藥品之間相互作用。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第21頁抗癲癇藥物-非阻滯鈉通道抗癲癇藥品

包含：加巴噴丁（gabapentin）丙戊酸（valproicacid）神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第22頁加巴噴丁FDA于1995同意加巴噴丁作為治療癲癇輔助藥品，其后發(fā)覺在神經(jīng)病理性疼痛治療中效果明確。加巴噴丁是新AEDs藥品，當前已成為治療神經(jīng)病理性疼痛一線藥品。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第23頁加巴噴丁-藥品特點加巴噴丁是水溶性味苦白色晶體，同GABA結(jié)構(gòu)相同含有環(huán)己烷環(huán)；口服后在小腸經(jīng)過彌散和易化運輸方式吸收。經(jīng)腸道吸收存在飽和轉(zhuǎn)運機制：在腸道結(jié)合一個當前仍未被識別受體進行易化轉(zhuǎn)運。這種載體依賴性轉(zhuǎn)運有飽和性，故其生物利用度依藥品劑量不一樣而改變。加巴噴丁300mg生物利用度為60%，而600mg僅40%，1600mg、3次/日降至35%。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第24頁加巴噴丁分布容積為0.6-0.8L/kg，消除半衰期在4.8-8.7h之間?？诜蝿┝考影蛧姸?00mg,經(jīng)3-3.2h加巴噴丁血漿峰濃度（Cmax）為2.7-2.99mg/L。腦脊液（CSF）濃度是血漿濃度20%，腦組織濃度為血漿80%。加巴噴丁不經(jīng)肝、腎代謝，經(jīng)尿以原形排出，故不會誘導或抑制肝臟微粒體酶。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第25頁加巴噴丁-作用機制當前對加巴噴丁確實切作用機制仍不清楚，可能存在各種作用路徑。加巴噴丁抗異常疼痛作用機制包含：1.對GABA介導傳入通路抑制（這么降低了興奮性傳入信號）引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（有效作用在脊髓和大腦水平）:經(jīng)過增加神經(jīng)末梢釋放GABA、增加谷氨酸脫梭酶活性、或降低GABA降解，發(fā)揮GABA能作用。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第26頁2.NMDA受體拮抗作用:對NMDA受體拮抗作用已經(jīng)有證據(jù)支持。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道拮抗作用和對外周神經(jīng)抑制作用:α2δ結(jié)合亞單位是電壓門控鈣通道亞單位，密集分布于大腦皮層、脊髓背角淺層、小腦、海馬；研究顯示加巴噴丁結(jié)合α2δ產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第27頁加巴噴丁-臨床研究大量臨床隨機、對照、雙盲研究顯示加巴噴丁對治療DN神經(jīng)痛、PHN、三叉神經(jīng)痛和CRPS-Ⅰ等效果明確。下面是一些相關多加巴噴丁多中心、隨機、雙盲、對照研究。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第28頁

WiffenP.在一項多中心、隨機、雙盲、對照研究中，共有165例糖尿病人（已經(jīng)歷1-5年糖尿病外周神經(jīng)病變性疼痛），其中加巴噴丁組84例和對照組（撫慰劑）81例病人。加巴噴丁3600mg/日，病人可很好耐受；其中加巴噴丁組67%病人藥品用量到達3600mg/day。疼痛評分(11分Likert評分)：加巴噴丁組從6.4下降到3.9；對照組6.5下降到5.1(P<0.0001)。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第29頁Rowbotham在一項歷時8周多中心、隨機、雙盲試驗中對229例帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人進行治療。結(jié)果顯示加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效：加巴噴丁最大量達3600mg/day，疼痛評分(11分Likert評分)顯著下降：加巴噴丁組從6.3下降到4.2），而對照組6.5到6.0（P<0.001）；睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量也顯著提升(P<0.001)。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第30頁加巴噴丁-小結(jié)開始劑量300mg（老人100mg）1次/日；第二天600mg，2次/日；第三天900mg，3次/日；睡覺前服用。假如仍未到達效果，劑量可深入增加。普通900-1200效果顯著；

到達1800-3600mg/d,病人能夠很好耐受，但已經(jīng)有報道4200mg劑量。加巴噴丁常見副作用嗜睡（15.2%)、眩暈(10.9%)、無力(6.0%),最嚴重是驚厥(0.9%)。與傳統(tǒng)AEDs藥品（象卡馬西平、苯妥英鈉和丙戊酸）比較，加巴噴丁副作用顯著小于這些藥品，比如無器官毒性和無藥品相互作用加巴噴丁優(yōu)點是易于監(jiān)測、嚴重副作用發(fā)生率較低以及多項撫慰劑-對照研究顯示治療效果明確。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第31頁丙戊酸（valproicacid）和雙丙戊酸鈉（divalproex）結(jié)構(gòu)與其它抗癲癇藥品不一樣。丙戊酸增加GABA能傳遞、增加腦內(nèi)GABA濃度和改變腦內(nèi)興奮性氨基酸水平。20例患三叉神經(jīng)痛病人給予丙戊酸1200mg/day，結(jié)果9例病人疼痛緩解。鎮(zhèn)靜、胃腸道反應、脫發(fā)、肝功異常、抑制血小板聚集和藥品間相互作用副作用和嚴重毒性反應限制了丙戊酸在慢性疼痛治療中應用。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第32頁抗癲癇藥物之間效果考慮卡馬西平是治療三叉神經(jīng)痛一線藥品,不過對糖尿病神經(jīng)病變效果較差。加巴噴丁對治療DN神經(jīng)痛和PHN效果尤其顯著。拉莫三秦對緩解頑固性三叉神經(jīng)痛、HIV神經(jīng)病變性疼痛和中風后中樞性疼痛有效。另外與其它抗癲癇藥比較，加巴噴丁副作用小。

抗癲癇藥之間療效還需要深入臨床研究。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第33頁

抗抑郁藥物

分為：1.三環(huán)類抗抑郁藥（cyclicantidepressants，TCAs）包含丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）2.選擇性血清素重吸收抑制藥（selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs）比如去甲丙咪嗪(desipramine)

3.選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制藥（SNRI）比如氟西汀(fluoxetine)

4.最近發(fā)覺文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)（抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重吸收）

神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第34頁三環(huán)類抗抑郁藥（cyclicantidepressants，TCAs）包含丙米嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）。作用機制：阻止去甲腎上腺素、5-羥色胺重吸收和鈉通道阻滯作用等。阿米替林開始劑量10-25mg，以后每七天增加10-25mg，多數(shù)病人30-100mg/day能夠減輕疼痛。三環(huán)類抗抑郁藥品副作用比如抗膽堿能作用（口干、視力含糊、尿儲留和腸梗阻）、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、心動過速和房室傳導阻滯，現(xiàn)已極少使用神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第35頁選擇性血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制藥去甲丙咪嗪(desipramine)

（選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制劑）和氟西汀(fluoxetine)

（選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑）.神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第36頁當前僅局限于動物試驗，對治療神經(jīng)病理性疼痛臨床經(jīng)驗并不多。大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型中給予去甲丙咪嗪，結(jié)果產(chǎn)生了周圍性抗疼痛過敏作用，而氟西汀則無此作用。其它研究也顯示能夠?qū)⑷ゼ妆溧褐谱鳛槿樗獎┌l(fā)揮外周抗傷害作用；使藥品在感覺神經(jīng)末梢到達更有效濃度，降低全身副作用。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第37頁文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)新型抗抑郁藥品，抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重吸收，與老抗抑郁藥品比較，文拉法辛抗膽堿能副作用更小。Lang在大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型(CCI)研究中發(fā)覺文拉法辛可緩解溫度性痛覺過敏，而且對大鼠無鎮(zhèn)靜作用。

當前人體研究資料較少，一些病歷匯報顯示在一些病人有效。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第38頁抗癲癇和抗抑郁藥物之間效果考慮Morello在糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛研究中比較了加巴噴丁和阿米替林治療效果。采取前展性、隨機、雙盲、交叉研究，交叉前病人經(jīng)過1周洗出階段，病人接收加巴噴丁900mg/day到1800mg/day，或者阿米替林25mg/day到75mg/day，經(jīng)6周時間治療。結(jié)果加巴噴丁組21例病人中11例病人（52%）和阿米替林組21例病人中14例（67%）病人疼痛緩解中等程度以上。兩組間疼痛緩解、平均疼痛評分顯示無統(tǒng)計學差異。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第39頁當前認為加巴噴丁在緩解疼痛方面同抗抑郁藥品（比如阿米替林）效果相當。不過加巴噴丁在藥品相互作用和副作用方面更小，所以應用更安全?？拱d癇和抗抑郁藥物之間臨床效果比較還需要深入臨床研究。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第40頁局麻藥和抗心律失常藥

當前口服藥品只有美西律。利多卡因和其它局麻藥品（包含丁哌卡因、布比卡因）無口服制劑，所以其應用受到限制。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第41頁美西律(Mexiletine)口服局麻藥品，結(jié)構(gòu)同利多卡因相同，也屬于IB類抗心律失常藥品當前用來治療各種神經(jīng)病理性疼痛：糖尿病神經(jīng)病變治療中，給予小劑量美西律450-750mg/day，結(jié)果產(chǎn)生中等程度鎮(zhèn)痛作用。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第42頁在另一項隨機、雙盲、撫慰劑-對照交叉研究中給予美西律治療慢性疼痛性糖尿病神經(jīng)病變，結(jié)果病人疼痛、感覺異常、感覺遲鈍顯著減輕。美西律缺點是心臟禁忌癥、可加重心律不齊、藥品之間相互作用、胃腸道不適、震顫。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第43頁阿片類藥物

阿片類藥品治療急性疼痛效果明確。阿片類藥品治療神經(jīng)病理性疼痛，當前仍有爭議，部分原因是缺乏對神經(jīng)病理性疼痛了解和不清楚其機制。長久給予阿片類藥品引發(fā)副作用也是限制其應用原因之一。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第44頁盡管存在爭議，不過多項隨機、雙盲研究顯示嗎啡、氧可酮和曲馬多等治療神經(jīng)病理性疼痛有效。阿片類藥品劑量需要個體化，長久隨診需監(jiān)測疼痛緩解程度和了解生活質(zhì)量改進情況。反抗癲癇等藥品治療無效病人，仍應該考慮給予長久有效阿片類藥品比如美沙酮、氧可酮、嗎啡和多瑞吉等。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第45頁

局部藥物

包含：利多卡因(Lidocaine)可樂定(Clonidine)辣椒素(Capsaicin)

等。神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第46頁局部藥物-利多卡因貼劑Galer研究比較了局部利多卡因貼劑與撫慰劑對PHN病人鎮(zhèn)痛效果：貼劑組32例病人中25例（78.1%）鎮(zhèn)痛效果顯著，而對照組（撫慰劑組）病人32例中僅有3例（9.4%）有效(P<0.001)。

神經(jīng)病理性疼痛的診療和治療進展第47頁局部藥