阿加曲班心內(nèi)科

（優(yōu)選）阿加曲班心內(nèi)科ppt目前一頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)研究背景及國(guó)外使用情況阿加曲班中國(guó)日本韓國(guó)美國(guó)小分子直接凝血酶抑制劑2005年,SFDA批準(zhǔn)上市急性腦血栓形成、慢性動(dòng)脈閉塞癥、ATⅢ缺乏患者血液透析的抗凝治療等5個(gè)適應(yīng)癥Ⅱ型HIT患者的血栓形成的預(yù)防和治療存在HIT風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行PCI的抗凝治療急性腦血栓形成、慢性動(dòng)脈閉塞癥目前二頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)血栓形成機(jī)制示意圖膠原內(nèi)外源凝血途徑凝血酶血小板激活A(yù)DPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白血小板聚集X因子激活阿司匹林氯吡格雷肝素類(lèi)藥物阿加曲班目前三頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)抑制纖維蛋白生成ⅩⅢⅩⅢa阿加曲班纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯(lián)纖維蛋白凝血酶××抑制纖維蛋白生成，抑制ⅩⅢ活化，促進(jìn)纖溶。目前四頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)阿加曲班的藥代動(dòng)力學(xué)

血藥濃度靜脈用藥后1-3小時(shí)，可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。半衰期較短(終端清除半衰期為39-51min)，停藥后短期APTT或者ACT即可恢復(fù)代謝肝臟代謝，通過(guò)膽汁糞便排出，基本不受年齡、性別和腎功能的影響。肝功能不全時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減量。PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28目前五頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)新型抗凝劑的設(shè)計(jì)理念傳統(tǒng)藥物的局限性：抗凝作用依賴(lài)于內(nèi)源性抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）大分子蛋白質(zhì)類(lèi)藥物，不能深入血栓，存在抗原性作用靶點(diǎn)多，安全性低目前六頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)1.直接抗凝直接與凝血酶催化活性位點(diǎn)結(jié)合，選擇性強(qiáng)。凝血酶阿加曲班凝血酶ATⅢ肝素凝血酶纖維蛋白、肝素結(jié)合部位纖維蛋白原結(jié)合部位催化活性部位MarcelloDiNisio,M.D.,SaskiaMiddeldorp,M.D.,andHarryR.Büller,M.D.,DirectThrombinInhibitors,Thenewenglandjournalofmedicine,2006,11:1028-1040.直接間接目前七頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)ThrombosisandCardiovascularDisease，Volume164,

1984,

pp65-80

隨著動(dòng)脈閉塞癥嚴(yán)重程度的增大，ATⅢ活性隨之下降目前八頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2O11年12月第8卷第24期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者ATⅢ活性顯著低于健康對(duì)照組目前九頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)JournaloftheAmericanCollegeofCardiology1999，Vol.33,No.5PCI術(shù)后次日上午ATⅢ活性降低到70%以下的患者多達(dá)21%目前十頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)2.深入抗凝Blood.1998.92(6):2064-2074.ThrombosisandHaemostasis199574(3)962-8StraitPharmaceuticalournal2006Vol18No6肝素/低分子肝素達(dá)貝血栓中的凝血酶血栓中的纖維蛋白網(wǎng)比較阿加曲班肝素低分子肝素分子量527120005000結(jié)合態(tài)凝血酶是血栓形成的主要刺激物，具有始終保持酶活性、不被循環(huán)中的抑制劑滅活的特性目前十一頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)阿加曲班量效關(guān)系穩(wěn)定，在較寬的劑量范圍內(nèi)不會(huì)引起aPTT的過(guò)度延長(zhǎng)。TamaoY，etal;Jap.J.Pharm.Ther.1986;14:7–123.安全抗凝--量效關(guān)系穩(wěn)定目前十二頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)什么是HIT?中文名：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥英文名：Heparin-InducedThrombocytopenia定義：由肝素類(lèi)藥物引起的血小板減少，是一種抗體介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)，它將導(dǎo)致嚴(yán)重的血栓并發(fā)癥。若同時(shí)并有血栓形成，則稱(chēng)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和血栓形成（HITT）肝素類(lèi)藥物：大分子蛋白質(zhì)類(lèi)藥物阿加曲班：化學(xué)合成的小分子化合物，不會(huì)與肝素類(lèi)抗

體產(chǎn)生交叉作用3.安全抗凝--不引起HIT目前十三頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)14HIT發(fā)生率、死亡率Heparin-inducedthrombocytopenia,aprothromboticdisease,HematolOncolClinNorthAmFunctionalcharacterizationofantibodiesagainstheparin-plateletfactor4complexinheparin-inducedthombocytopeniapatientsinAsian-Indians:relevancetoinflammatorymarkers,BloodCoagulationandFibrinolysisTemporalaspectsofheparin-inducedthrombocytopenia,NEnglJMed④ArgatrobanAnticoagulantTherapyinPatientsWithHeparin-InducedThrombocytopenia，Circulation60萬(wàn)1.8萬(wàn)（3%）30萬(wàn)（38%-76%）9萬(wàn)死亡率25%-30％

每年新發(fā)HIT被診斷與救治血栓并發(fā)癥死亡36.4%（美）/27.6%（中）使用肝素后，血小板減少目前十四頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)

達(dá)貝優(yōu)勢(shì)藥理作用機(jī)制先進(jìn)抗凝不受內(nèi)源性因素（ATIII）影響拮抗游離態(tài)及結(jié)合態(tài)凝血酶，全面抑制血栓新生及延長(zhǎng)深入抗凝安全抗凝直接抗凝抗凝作用可控不增加出血風(fēng)險(xiǎn)不引起HIT目前十五頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)達(dá)貝在ACS抗凝治療中的應(yīng)用目前十六頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)達(dá)貝在ACS抗凝治療中的應(yīng)用PCI術(shù)中抗凝術(shù)后預(yù)防再栓塞STEACS輔助溶栓治療NSTEACS抗凝治療阿加曲班目前十七頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)參見(jiàn)《阿加曲班美國(guó)說(shuō)明書(shū)》給藥方法首劑量350μg/kg靜推3～5min維持量25μg/kg/min持續(xù)輸入監(jiān)測(cè)方法給首劑量5～10min后，監(jiān)測(cè)ACT維持在300～450s美國(guó)PCI抗凝目前十八頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)參見(jiàn)2011年5月日本獲批新適應(yīng)癥術(shù)中首劑量100μg/kg靜推3～5min維持量6μg/kg/min持續(xù)輸入，一直給藥至術(shù)后4小時(shí)術(shù)后若仍需抗凝治療的，劑量減為0.7μg/kg/min（6支/Day）日本PCI抗凝目前十九頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)適合中國(guó)的抗凝：301試驗(yàn)簡(jiǎn)介中華心血管病雜志June2013，Vol.41No.6,p480-483目前二十頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)適合中國(guó)的抗凝：301試驗(yàn)簡(jiǎn)介普通肝素組和阿加曲班組300例患者均成功完成冠狀動(dòng)脈造影及PCI，兩組在置入支架的數(shù)量及手術(shù)持續(xù)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義中華心血管病雜志June2013，Vol.41No.6,p480-483普通肝素組阿加曲班組P值每例患者置入支架的數(shù)量(枚)2.14±0.771.92±0.86＞0.05手術(shù)持續(xù)時(shí)間（min）88.9±21.382±19.4＞0.05安全性評(píng)價(jià)普通肝素組阿加曲班組P值血栓事件(例)00＞0.05出血事件(例)30＞0.05目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)給藥后10min給藥后60min手術(shù)結(jié)束普通肝素組343.32±44.70291.26±46.79247.16±41.38阿加曲班組289.60±20.88288.40±21.61278.65±20.51普通肝素組有13例患者因ACT值＜250s，而追加1000u肝素，阿加曲班組有2例患者因ACT值＜250s而追加100μg/kg阿加曲班組手術(shù)期間ACT值無(wú)顯著變化，體現(xiàn)其有效性與穩(wěn)定性?xún)山M患者給藥前后ACT值的變化中華心血管病雜志June2013，Vol.41No.6,p480-483適合中國(guó)的抗凝：301試驗(yàn)簡(jiǎn)介目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)術(shù)前給藥后10min手術(shù)結(jié)束后60min普通肝素組35.68±3.04182.16±4.38169.13±6.35阿加曲班組37.18±3.7281.69±21.4956.21±15.68兩組在ACT均達(dá)標(biāo)的情況下，阿加曲班組的APTT值小于普通肝素組，提示阿加曲班在提供同等預(yù)防接觸性血栓能力的同時(shí)，對(duì)內(nèi)源性凝血通路的影響相對(duì)較小。兩組患者給藥前后APTT值的變化中華心血管病雜志June2013，Vol.41No.6,p480-483適合中國(guó)的抗凝：301試驗(yàn)簡(jiǎn)介目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)PCI術(shù)后抗凝—預(yù)防再狹窄支架置入后，血管內(nèi)皮發(fā)生物理?yè)p傷，內(nèi)皮功能受到破壞，導(dǎo)致凝血酶生成、纖維蛋白聚集等一系列急性損傷；凝血酶在再狹窄過(guò)程中起著重要的作用CircJ2004;68:615–622目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)達(dá)貝在ACS抗凝治療中的應(yīng)用PCI術(shù)中抗凝術(shù)后預(yù)防再栓塞STEACS輔助溶栓治療NSTEACS抗凝治療阿加曲班目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)阿加曲班低劑量(38例)100μg/kg+1μg/kg/min30天內(nèi)臨床終點(diǎn)6h后調(diào)整劑量,目標(biāo)aPTT:50-70s90min,血管造影,TIMI等級(jí)肝素(40例)70U/kg+15U/kg/h阿加曲班高劑量(47例)100μg/kg+3μg/kg/minTPA90min給予100mg125例AMI患者(發(fā)病＜6h)，口服阿司匹林STEACS輔助溶栓治療JournaloftheAmericanCollegeofCardiology.1999;33(7):1879–1885.目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)研究結(jié)果TIMIIII級(jí)比例普通肝素阿加曲班低劑量阿加曲班高劑量發(fā)病0-3小時(shí)56.6%61.9%58.3%發(fā)病3-6小時(shí)20.0%50.0%57.1%*對(duì)發(fā)病在3-6h的患者，高劑量的阿加曲班能顯著增加TIMI達(dá)Ⅲ級(jí)的患者比例(P<0.05)，增強(qiáng)t-PA的血管再通效果。安全性阿加曲班組大出血發(fā)生率較肝素組低。普通肝素阿加曲班低劑量阿加曲班高劑量大出血發(fā)生率10%（4/40）2.6%（1/38）4.3%（2/47）目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)達(dá)貝在ACS抗凝治療中的應(yīng)用PCI術(shù)中抗凝術(shù)后預(yù)防再栓塞STEACS輔助溶栓治療NSTEACS抗凝治療阿加曲班目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)2014AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithNon–ST-Elevation

AcuteCoronarySyndromes2014年美國(guó)NSTEACS指南

目前三十頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)4.3.2.5.ArgatrobanArgatroban,adirectthrombininhibitor,isindicatedforprophylaxisortreatmentofthrombosisinpatientswithheparin-inducedthrombocytopenia,includingthoseundergoingPCI.Steadystateplasmaconcentrationsareachievedin1to3hoursafterintravenousadministration.Becauseofitshepaticmetabolism,argatrobancanbeusedinpatientswithrenalinsufficiency.Theusualdoseis2mcg/kgperminutebycontinuousintravenousinfusion,adjustedtomaintaintheactivatedpartialthromboplastintimeat1.5to3timesbaseline(butnot>100s).4.3.2.InitialParenteralAnticoagulantTherapyinPatientsWithDefiniteNSTE-ACS直接凝血酶抑制劑阿加曲班用于預(yù)防和治療肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者的血栓形成，也用于PCI；在靜脈給藥1-3小時(shí)后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；因?yàn)榘⒓忧嗍峭ㄟ^(guò)肝臟進(jìn)行代謝，所以能用于腎功能不全患者；通常以2μg/kg/min的劑量持續(xù)靜脈給藥，通過(guò)劑量調(diào)整，使aPTT值維持在基線的1.5-3倍（不超過(guò)100s）。目前三十一頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)NSTEACS抗凝治療301醫(yī)院：20mg（2支），QD小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班在急性冠脈綜合癥中的應(yīng)用，中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009（11）1其它用藥經(jīng)驗(yàn)：10mg（1支），BID阿加曲班組與普通肝素組治療前后血小板（×109/L）變化組別治療前治療后2h治療后4h治療后12h治療后24h治療后48h阿加曲班組150±20151±17154±18148±20150±19147±17肝素組148±20144±21131±21126±20124±25126±21目前三十二頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)與肝素類(lèi)藥物的比較目前三十三頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)新型抗凝劑新在哪里？阿加曲班肝素低分子肝素分子量527120005000作用方式直接不依賴(lài)ATIII間接依賴(lài)ATIII間接依賴(lài)ATIII作用靶點(diǎn)凝血酶凝血酶Xa因子凝血酶（次）Xa因子（主）來(lái)源化學(xué)合成人工提取提取后加工免疫原性無(wú)有有半衰期45min與劑量相關(guān)3.5小時(shí)清除代謝肝臟腎臟、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)腎臟、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)直接抗凝深入抗凝安全抗凝目前三十四頁(yè)\總數(shù)三十六頁(yè)\編于十九點(diǎn)阿加曲班的最新動(dòng)態(tài)新文章RecurringExtracorporealCircuitCl