11缺血-再灌注損傷

患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h急診入院。查體：血壓65/40mmHg，意識(shí)淡漠，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認(rèn)冠心病史。心電圖示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯,右室心肌梗死。給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等擴(kuò)冠治療。于上午10時(shí)用尿激酶靜脈溶栓。10時(shí)40分出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動(dòng)（室顫），立即給予除顫，至11時(shí)20分反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、室顫，共除顫7次，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清楚。冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)：右冠狀動(dòng)脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。ClinicalExample

疑問(wèn)：為什么在溶栓后出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常?

缺血-再灌注損傷Ischemia-reperfusioninjury第十二章1955年Sewel結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈解除結(jié)扎后,部分狗因室顫而死亡40分鐘1967年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死。1960年，Jennings首次提出心肌的缺血再灌注損傷。

實(shí)驗(yàn):

失血性休克大鼠BP30~40mmHg維持1小時(shí)回輸丟失的血液2小時(shí)死亡率??維持3小時(shí)組織缺血恢復(fù)血供和灌流組織器官功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷加重Concept第一節(jié)IRI的原因及條件一、原因

全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血供

某一血管再通如嚴(yán)重休克治療后、心腦肺復(fù)蘇等。

組織器官缺血后血流恢復(fù)如器官移植、斷肢再植以及擠壓傷后。如冠脈搭橋術(shù)、溶栓療法等。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）第二節(jié)IRI的發(fā)生機(jī)制一、自由基的作用二、鈣超載三、白細(xì)胞的作用（一）自由基的概念和分類一、自由基的作用

自由基(freeradical)是外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱。

由氧誘發(fā)的自由基稱為氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)

。氧自由基超氧陰離子：O2·、羥自由基：OH·

活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧化合物，包括氧自由基和非自由基的物質(zhì)，如單線態(tài)氧(1O2)及過(guò)氧化氫(H2O2)。氧自由基的生成e-e-酸脂性自由基

指氧自由基與多價(jià)不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物。多聚不飽和脂肪酸氧自由基烷自由基L·烷氧自由基LO·烷過(guò)氧自由基LOO·其他Cl·

、CH3·

、NO·（二）IRI時(shí)自由基生成增多的機(jī)制黃嘌呤氧化酶形成增多黃嘌呤脫氫酶（XD）以NAD+為電子受體以O(shè)2為電子受體XD和XO存在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)。80％

～90％10％~20%黃嘌呤氧化酶（XO）

是在多種病因作用下凝血過(guò)程被激活，廣泛微血栓形成，同時(shí)繼發(fā)激活纖維蛋白溶解過(guò)程，以出血為主要特征的臨床綜合征。

XDXO正常

81％19％缺血1h66％34％

2h54％46％

3h39％61％鈣泵失靈胞內(nèi)Ca2+中性粒細(xì)胞聚集及激活PMN在呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)時(shí)大量攝取氧，在NADPH、NADH氧化酶作用下產(chǎn)生氧自由基。線粒體功能受損鈣沉積引起功能損傷，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，O2接受1~3個(gè)電子，生成氧自由基。兒茶酚胺增加和氧化缺血缺氧→交感興奮→兒茶酚胺↑→再灌注時(shí)，氧化產(chǎn)生自由基。自由基清除能力下降清除自由基的酶低分子抗氧化劑谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)：清除H2O2過(guò)氧化氫酶(CAT)：清除H2O2超氧化物歧化酶(SOD)：歧化O2·，生成H2O2VitE、VitC：清除O2·、1O2VitA：清除1O2GSH、NADPH：清除H2O2銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin)：抑制OH·生成

缺血缺氧時(shí)細(xì)胞中抗氧化酶活性降低；再灌流時(shí)，自由基大量產(chǎn)生，抗氧化酶類和抗氧化劑被消耗，導(dǎo)致自由基增多。（三）自由基的損傷作用膜脂質(zhì)過(guò)氧化蛋白質(zhì)功能抑制核酸及染色體破壞二、鈣超載（一）概念

細(xì)胞內(nèi)Ca2+主要存在線粒體和肌漿網(wǎng)，胞漿游離鈣低于0.1mol/L。鈣超載(calciumoverload)是指細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量異常增多，鈣超載可導(dǎo)致組織細(xì)胞嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)損傷。Ca2+Ca2+Na+ATPADP＋Pi細(xì)胞鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)和平衡鈣泵Na+/Ca2+交換子正向交換Ca2+Ca2+Na+H+Ca2+（二）

鈣超載的發(fā)生機(jī)制Na+/Ca2+交換子反向交換1.Na+/Ca2+交換異常;2.膜通透性增加ATP（二）

鈣超載的發(fā)生機(jī)制3.兒茶酚胺致PKC激活aGqPLCNa+Ca2+Na+H+PIP2DGIP3肌漿網(wǎng)PKCCa2+[Ca2+]i↑IP3R（三）

鈣超載的損傷作用細(xì)胞膜損傷激活磷脂酶，使膜磷脂降解線粒體功能障礙線粒體內(nèi)磷酸鈣沉積，ATP生成↓線粒體肌漿網(wǎng)損傷刺激胞漿Ca2+↑ATP酶ATP↓蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酸內(nèi)切酶染色體損傷激活各種鈣依賴性蛋白酶黃嘌呤氧化酶生成↑引起心律失常

鈣超載時(shí)的一過(guò)性鈣內(nèi)流可導(dǎo)致心肌纖維過(guò)度收縮；心肌細(xì)胞動(dòng)作電位去極化、復(fù)極化異常，易引起快速性心律失常，如室顫。三、白細(xì)胞的作用（一）

白細(xì)胞增多的機(jī)制膜磷脂粘附分子(adhesionmolecule)趨化因子(Chemokine)selectinsintegrins膜磷脂降解（二）

白細(xì)胞的損傷作用微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變：細(xì)胞嵌頓，

無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(no-reflowphenomenon)微血管口徑改變：釋放內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)微血管通透性增加：血液濃縮細(xì)胞損傷釋放自由基、炎癥介質(zhì)、溶酶體酶IRI的主要發(fā)病機(jī)制再灌注中性粒細(xì)胞激活無(wú)復(fù)流促炎因子↑自由基↑鈣超載細(xì)胞膜損傷缺血Na+-Ca2+交換異常蛋白質(zhì)、核酸破壞第三節(jié)機(jī)體功能、代謝變化一、心臟的變化

再灌注性心律失常

心功能變化

心肌舒縮功能降低心肌頓抑（myocardialstunning）鈣超載自由基爆發(fā)性生成

心肌缺血再灌后一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)可逆性舒縮功能降低的現(xiàn)象，稱為心肌頓抑.室性心律失常為主

心肌代謝變化

ATP含量降低ATP合成的前體物質(zhì)不足缺血心肌對(duì)氧利用障礙細(xì)胞膜破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞線粒體損傷心肌超微結(jié)構(gòu)變化二、腦的變化腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過(guò)氧化是腦損傷的主要特征腦能量代謝變化：ATP↓，cAMP↑+環(huán)磷酸腺苷脂質(zhì)過(guò)氧化物↑腦氨基酸代謝變化腦組織學(xué)變化興奮性氨基酸（谷氨酸、天門(mén)冬氨酸）增多，與其受體結(jié)合，致水鈉內(nèi)流、鈣超載。腦水腫腦細(xì)胞壞死三、其它器官的變化

1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷：表現(xiàn)為線粒體的損傷，導(dǎo)致急性腎小管壞死1978年Modry報(bào)道了肺再灌注綜合征：肺氣腫、肺水腫骨骼肌缺血-再灌注損傷：肌肉微血管和細(xì)胞損傷肝缺血-再灌注損傷：肝細(xì)胞壞死、線粒體腫脹腸缺血-再灌注損傷：粘膜損傷，炎細(xì)胞浸潤(rùn)，潰瘍。第四節(jié)IRI防治的病理生理基礎(chǔ)縮短缺血時(shí)間控制再灌注條件采用低壓、低流、低溫、低pH、低鈉、低鈣灌注液可以減輕損傷。清除自由基低分子自由基清除劑：VitE、VitA、VitC、谷胱甘肽等酶性自由基清除劑：SOD、CAT、GSH-Px、銅藍(lán)蛋白等減輕鈣超載鈣通道阻滯劑：維拉帕米；H+-Na+和Na+-Ca2+交換蛋白抑制劑中性粒細(xì)胞抑制劑的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥等改善缺血組織的代謝補(bǔ)充糖酵解底物、外源性ATP、細(xì)胞色素C等++缺血預(yù)適應(yīng)（preconditioning）：短暫、間歇阻斷血供，可減輕后繼長(zhǎng)時(shí)間缺血所造成的損傷。缺血后適應(yīng)（postconditioning）：給缺血組織恢復(fù)血供的頭幾分鐘內(nèi)，多次、短暫阻斷血供，可減輕再灌注所造成的損傷。

患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h急診入院。查體：血壓65/40mmHg，意識(shí)淡漠，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認(rèn)冠心病史。心電圖示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻