疫苗凍干技術(shù)

PAGEPAGE4疫苗凍干技術(shù)一、冷凍干燥參數(shù)的確定和控制生物制品的冷凍干燥產(chǎn)品要求有一定的物理形態(tài)、均勻的顏色、合格的殘水含量、良好的溶解性、搞的存活率或效價(jià)、長(zhǎng)的保存期。因此不僅要對(duì)原材料的配制和凍干后的密封保存進(jìn)行控制，更重要的是對(duì)凍干過(guò)程每一階段各參數(shù)進(jìn)行全面監(jiān)控，以獲得良好的凍干產(chǎn)品。凍干過(guò)程的參數(shù)主要是溫度、壓強(qiáng)和時(shí)間三要素。在預(yù)凍階段是預(yù)凍溫度、預(yù)凍時(shí)間、預(yù)凍溫度和預(yù)凍時(shí)間的關(guān)系即預(yù)凍速率。升華階段中是產(chǎn)品溫度、板層溫度、凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)、冷凝器溫度、升華時(shí)間。在解吸階段中是產(chǎn)品的最高許可溫度、板層溫度、凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)、冷凝器溫度和解吸時(shí)間。確定冷凍干燥參數(shù)的主要依據(jù)是產(chǎn)品的品種和凍干機(jī)的性能，其次也要考慮到總裝量，每瓶?jī)?nèi)的裝量和厚度，容器的種類，產(chǎn)品是放在盤內(nèi)干燥還是直接放在板層上干燥，瓶口是否帶有塞子等?，F(xiàn)把凍干中的參數(shù)按階段分述如下：（一）預(yù)凍階段1、預(yù)凍溫度：由于冷凍干燥是在真空狀態(tài)下進(jìn)行，因此只有產(chǎn)品全部固化，才能干燥出良好的產(chǎn)品。每種產(chǎn)品有不同的共熔點(diǎn)或固化點(diǎn)，因此不同的產(chǎn)品預(yù)凍的最低溫度也不盡相同。預(yù)凍溫度必須低于該產(chǎn)品的共熔點(diǎn)溫度。產(chǎn)品的共熔點(diǎn)可通過(guò)多種方法來(lái)確定，比較方便和常用方法是電阻法。在凍干過(guò)程中，物質(zhì)狀態(tài)發(fā)生了變化，有液態(tài)逐漸變成了固態(tài)，這一改變從溫度上無(wú)法測(cè)到，但隨著物質(zhì)形態(tài)的改變而同時(shí)發(fā)生的電性能的變化是可以測(cè)量到的，進(jìn)行凍結(jié)過(guò)程中產(chǎn)品電阻的測(cè)量可以知道凍結(jié)實(shí)在進(jìn)行之中，還是已完成了。液體主要靠離子導(dǎo)電，當(dāng)溫度降低時(shí)由于離子逐步被凍結(jié)而固定，液體的電阻將會(huì)逐步增加，當(dāng)液體全部變成固體時(shí)，離子導(dǎo)電突然停止，電阻會(huì)發(fā)生一個(gè)突然增大現(xiàn)象，因此在降溫過(guò)程中同時(shí)對(duì)產(chǎn)品的電阻和溫度進(jìn)行測(cè)量，能確定產(chǎn)品的共熔點(diǎn)溫度。2、預(yù)凍時(shí)間：產(chǎn)品在預(yù)凍中，達(dá)到了規(guī)定預(yù)凍溫度之后，一般還要保持一定時(shí)間，因?yàn)闇y(cè)量產(chǎn)品的預(yù)凍溫度是通過(guò)某一瓶或幾瓶樣品得到的，而樣品溫度不一定能準(zhǔn)確地代表全貌，由于凍干箱的板層之間存在一定的溫度差別，所以為了使全箱產(chǎn)品都真正的固化，需要延長(zhǎng)一些時(shí)間。一般是在樣品達(dá)到的固化溫度之后，再保持1—2小時(shí)左右的時(shí)間，但是，對(duì)于板層溫度差別大的凍干機(jī)，預(yù)凍時(shí)間還要進(jìn)一步延長(zhǎng)?？偠灾A(yù)凍的總時(shí)間與產(chǎn)品的品種、凍干機(jī)的性能、產(chǎn)品的裝量、使用的容器、盤子等有關(guān)。3、預(yù)凍速率：冷凍會(huì)對(duì)細(xì)胞和生命體產(chǎn)生一定的破壞作用，一般認(rèn)為是由機(jī)械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)而引起的。機(jī)械效應(yīng)是細(xì)胞內(nèi)部冰晶生長(zhǎng)時(shí)產(chǎn)生的機(jī)械力量引起的，特別是對(duì)于有細(xì)胞膜的生命體影響較大。冷凍時(shí)產(chǎn)生的冰晶越大，細(xì)胞膜越易破裂，冰晶小，則機(jī)械損傷也小。緩慢冷凍產(chǎn)生的冰晶較大，快速冷凍產(chǎn)生的冰晶較小。就此而言，緩慢冷凍對(duì)細(xì)胞和生命體的影響較大，快速冷凍對(duì)細(xì)胞和生命體的影響較小。溶質(zhì)效應(yīng)是由于水凍結(jié)使間隙液體逐漸濃縮，從而使電解質(zhì)的濃度增加，而蛋白質(zhì)對(duì)電解質(zhì)是很敏感的，電解質(zhì)濃度的增加會(huì)使蛋白質(zhì)變性引起生命體的死亡；此外，電解質(zhì)濃度的增加還會(huì)使細(xì)胞脫水而死亡。間隙液體的濃度越高，上述原因引起的破壞也越嚴(yán)重。溶質(zhì)效應(yīng)在某一溫度范圍最明顯，這個(gè)溫度范圍在水的冰點(diǎn)和該液體的全部固化溫度之間，若能以較高的速度越過(guò)這一溫度范圍，則溶質(zhì)效應(yīng)產(chǎn)生的后果可以減小。此外，冷凍時(shí)所形成的冰晶大小還會(huì)影響干燥速率和干燥后產(chǎn)品的溶解度。大的冰晶利于升華，小的冰晶不利于升華，但大的冰晶干燥后溶解較慢，小的冰晶溶解較快。冰晶越小，干燥后越能反映出產(chǎn)品的原來(lái)結(jié)構(gòu)。綜上所述，需要試驗(yàn)一最佳冷卻速率，以得到最高的存活率，最好的物理性狀和溶解速度，且有利于升華干燥。（二）升華階段1、產(chǎn)品溫度：產(chǎn)品在升華時(shí)要吸收熱量，1克冰變成汽大約需吸收670卡左右的熱量，因此升華時(shí)必須對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加熱，但加熱時(shí)產(chǎn)品的溫度不能超過(guò)該產(chǎn)品的共熔點(diǎn)溫度。如果低于共熔點(diǎn)溫度過(guò)多，則升華的速率降低，升華階段的時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)，如果高于共熔點(diǎn)溫度，則產(chǎn)品會(huì)發(fā)生熔化，使凍干失敗，因此升華時(shí)產(chǎn)品的溫度要求接近共熔點(diǎn)溫度，但又不能超過(guò)共熔點(diǎn)溫度。由于產(chǎn)品升華時(shí)，升華面不是固定的，而是在不斷變化的，并且隨著升華的進(jìn)步凍結(jié)產(chǎn)品越來(lái)越小，因此產(chǎn)品溫度的測(cè)量比較困難，利用溫度探頭測(cè)量會(huì)產(chǎn)生一定的誤差，為此可以利用氣壓測(cè)量法來(lái)確定升華時(shí)產(chǎn)品的溫度，即把凍干箱和冷凝器之間的閥門迅速地關(guān)閉，然后又打開(kāi)，關(guān)閉的時(shí)間約1—2秒鐘，切不可太長(zhǎng)，觀察凍干箱內(nèi)壓力的升高，根據(jù)壓力的升高數(shù)值，從冰的不同溫度的飽和蒸汽壓曲線或表上可以查出相應(yīng)的溫度，這就是升華時(shí)產(chǎn)品的溫度。產(chǎn)品的溫度也能通過(guò)對(duì)升華產(chǎn)品電阻的監(jiān)測(cè)來(lái)判斷，如果測(cè)得產(chǎn)品的電阻大于共熔點(diǎn)時(shí)的數(shù)值，則說(shuō)明產(chǎn)品的溫度在共熔點(diǎn)溫度以下，如果測(cè)得產(chǎn)品的電阻接近共熔點(diǎn)時(shí)的數(shù)值，則說(shuō)明產(chǎn)品的溫度已接近或達(dá)到共熔點(diǎn)溫度。2、板層溫度：升華階段板層溫度的確定與產(chǎn)品溫度、凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)（即真空度）、冷凝器溫度有關(guān)。如果產(chǎn)品溫度低于共熔點(diǎn)溫度，凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)小于真空?qǐng)?bào)警規(guī)定的壓強(qiáng)，冷凝器溫度低于-40℃，則板層的溫度可以繼續(xù)提高。如果板層溫度提高到某一數(shù)值后出現(xiàn)產(chǎn)品溫度已接近共熔點(diǎn)溫度，或者凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)已上升到接近真空?qǐng)?bào)警規(guī)定的壓強(qiáng)，或者冷凝器的溫度回升到接近-40升華時(shí)凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)和冷凝器溫度都是與凍干機(jī)的性能有關(guān)，因此升華時(shí)板層溫度的高低確定也是直接與凍干機(jī)的性能有關(guān)，性能好的凍干機(jī)，板層溫度可以控制得較高些。3、凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)：升華時(shí)凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)過(guò)去認(rèn)為越低越好，但現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為壓強(qiáng)不是越低越好，而是要在一定的范圍之內(nèi)。壓強(qiáng)低按理應(yīng)該有利于產(chǎn)品的升華，但由于壓強(qiáng)太低時(shí)對(duì)熱傳遞不利，試驗(yàn)表明，在壓強(qiáng)低于0.1毫巴時(shí)，氣體的對(duì)流傳熱可忽略不計(jì)，而壓強(qiáng)大于0.1毫巴時(shí)產(chǎn)品容易得到熱量，升華速率反而增加。當(dāng)壓強(qiáng)太高時(shí)，產(chǎn)品升華減慢，產(chǎn)品吸收熱量減少，于是產(chǎn)品本身的溫度上升，當(dāng)高于產(chǎn)品的共熔點(diǎn)溫度時(shí)，產(chǎn)品會(huì)發(fā)生熔化，造成凍干的失敗。凍干的合適壓強(qiáng)一般認(rèn)為是0.1—0.3毫巴，在這個(gè)壓強(qiáng)范圍內(nèi)既利于熱量的傳遞，又利于升華的進(jìn)行。但為了保險(xiǎn)，一般真空?qǐng)?bào)警的設(shè)定壓強(qiáng)為0.25毫巴，即壓強(qiáng)大于此數(shù)值時(shí)，停止對(duì)凍干箱的加熱，甚至啟動(dòng)冷凍機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行降溫以防止產(chǎn)品熔化。有些易凍干的產(chǎn)品，壓強(qiáng)還可再提高一些。凍干機(jī)系統(tǒng)內(nèi)的壓強(qiáng)時(shí)由空氣的分壓強(qiáng)和水蒸汽得分壓強(qiáng)組成的，因此要用測(cè)量全壓的熱真空計(jì)來(lái)測(cè)量，而不能使用只能測(cè)空氣分壓強(qiáng)的麥?zhǔn)险婵沼?jì)，由于水銀蒸氣有害于產(chǎn)品，水銀作介質(zhì)的麥?zhǔn)险婵沼?jì)應(yīng)禁止使用。4、冷凝器溫度：升華階段時(shí)，由于凍干箱內(nèi)的大量水蒸汽流向冷凝器，冷凝器作為水蒸汽的冷阱，使水蒸汽變成冰凝華在冷凝器表面，大量的水蒸汽凝華放出的熱量能使冷凝器的溫度回升，這是正常的現(xiàn)象。但由于冷凝器冷凍機(jī)的制冷能力不夠，冷凝器的內(nèi)表面太小，或?qū)Ξa(chǎn)品提供的熱量過(guò)多等原因，會(huì)引起冷凝器溫度的過(guò)度回升。當(dāng)冷凝器溫度過(guò)度回升時(shí)，凍干箱冷凝器之間的水蒸汽壓力差減小，升華速率減慢，同時(shí)也引起系統(tǒng)內(nèi)水蒸汽分壓的增加，使真空度惡化，從而引起產(chǎn)品升華減慢，吸收熱量減少，產(chǎn)品溫度上升，致使產(chǎn)品熔化造成凍干失敗。因此，為了干燥出良好的產(chǎn)品，保持系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)定的真空度，要求冷凝器的溫度能始終低于-40℃以下的溫度，-405、升華時(shí)間：升華時(shí)間與下列因素有關(guān)。①產(chǎn)品的品種：有些產(chǎn)品容易干燥，有些產(chǎn)品不易干燥，一般共熔點(diǎn)溫度較高的產(chǎn)品容易干燥，升華時(shí)間短些。②產(chǎn)品分裝的厚度：正常的干燥速率大約每小時(shí)干燥1毫米的厚度，因此分裝厚度大時(shí)，升華的時(shí)間較長(zhǎng)。厚度一般不應(yīng)超過(guò)15—18毫米。③升華時(shí)提供的熱量：升華時(shí)若提供的熱量不足時(shí)，則會(huì)減慢升華速度，延長(zhǎng)升華時(shí)間，當(dāng)然，前面講過(guò)，熱量不能過(guò)多提供。④升華時(shí)的壓強(qiáng)：前面已講過(guò)，壓強(qiáng)太低，升華時(shí)間反而增加。⑤凍干機(jī)本身的性能：這包括真空度和冷凝器溫度、冷凝器的吸附面積、幾何形狀等，性能良好的機(jī)器升華時(shí)間較短。（三）解吸階段1、產(chǎn)品溫度：在解吸階段由于產(chǎn)品內(nèi)不再存在凍結(jié)冰，因此產(chǎn)品溫度可以迅速上到該產(chǎn)品的最高容許溫度，并在該溫度一直維持到凍干結(jié)束為止。迅速提高產(chǎn)品溫度，對(duì)降低產(chǎn)品殘余水分和縮短干燥時(shí)間有利。最高許可溫度視產(chǎn)品而定，一般病毒產(chǎn)品為25℃，細(xì)菌產(chǎn)品為30℃，血清和抗菌素可到35—40℃2、板層溫度：由于產(chǎn)品內(nèi)的凍結(jié)冰已升華完畢，產(chǎn)品吸收的熱量明顯減少，為了不使產(chǎn)品溫度超過(guò)最高許可溫度，因此板層的溫度同樣不能超過(guò)產(chǎn)品的最高許可溫度，如果在升華階段板層溫度加的較高，此時(shí)應(yīng)降到規(guī)定溫度。3、凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)：由于產(chǎn)品內(nèi)水分已升華完畢，因此凍干箱內(nèi)的水蒸汽壓強(qiáng)下降，冷凝器吸附水蒸汽的量也減少，冷凝器由于負(fù)荷減少溫度下降，使系統(tǒng)內(nèi)的水蒸汽壓也下降，這是總壓強(qiáng)往往低于0.1毫巴?？倝簭?qiáng)的下降對(duì)凍干箱的傳熱不利，產(chǎn)品的溫度就不容易迅速上升，為此要對(duì)凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)進(jìn)行控制，一般控制在0.20—0.30毫巴之間，有時(shí)可到0.40—0.45毫巴之間。為了對(duì)凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)進(jìn)行控制，可使用如下方法：①校正漏孔法：在凍干機(jī)真空系統(tǒng)安裝一個(gè)人為校正好的漏孔，有一個(gè)電磁閥來(lái)控制，當(dāng)凍干機(jī)壓強(qiáng)下降到低于設(shè)定值時(shí)電磁閥打開(kāi)，通過(guò)漏孔放入干燥無(wú)菌的惰性氣體，于是系統(tǒng)壓強(qiáng)上升，當(dāng)壓強(qiáng)上升到設(shè)定值時(shí)電磁閥關(guān)閉，停止漏孔進(jìn)氣。漏孔一般裝在凍干箱處，也可裝在冷凝器或真空泵處。②調(diào)節(jié)凍干箱冷凝器閥門法：當(dāng)凍干箱壓強(qiáng)低于設(shè)定值時(shí)，關(guān)閉凍干箱冷凝器閥門，于是凍干箱內(nèi)的水蒸汽分壓強(qiáng)增加，當(dāng)壓強(qiáng)上升到設(shè)定值時(shí)，凍干箱冷凝器的閥門又打開(kāi)，也可通過(guò)關(guān)小或開(kāi)大閥門來(lái)調(diào)節(jié)壓強(qiáng)。③真空泵間歇運(yùn)轉(zhuǎn)法：當(dāng)凍干箱的壓強(qiáng)下降到設(shè)定值時(shí)，停止真空泵運(yùn)轉(zhuǎn)，當(dāng)壓強(qiáng)上升到設(shè)定值時(shí)，真空泵又繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)。④冷凝器冷凍機(jī)間歇工作法：當(dāng)凍干箱的壓強(qiáng)下降到設(shè)定值時(shí)，冷凝器的冷凍機(jī)又繼續(xù)工作，不過(guò)此方法可能使水蒸汽進(jìn)入真空泵內(nèi)。由于對(duì)壓強(qiáng)進(jìn)行了控制，增加了凍干箱壓強(qiáng)，該善了箱內(nèi)的傳熱，使產(chǎn)品溫度較快地達(dá)到最高許可溫度，縮短了干燥時(shí)間。一旦產(chǎn)品溫度達(dá)到最高許可溫度之后，為了進(jìn)一步降低產(chǎn)品內(nèi)的殘水含量，高真空的建立是十分必要的。因此在產(chǎn)品溫度達(dá)到最高許可溫度之后，上述控制壓強(qiáng)的方法應(yīng)該停止使用，使系統(tǒng)內(nèi)恢復(fù)高真空，并一直維持到凍干結(jié)束為止，已進(jìn)一步降低產(chǎn)品的殘水含量，同時(shí)也為凍干結(jié)束箱內(nèi)真空壓塞做好準(zhǔn)備。4、冷凝器溫度：由于產(chǎn)品已基本干燥，逸出的水蒸汽量減少，冷凝器處于輕負(fù)荷量的工作狀態(tài)，因此冷凝器達(dá)到最低的工作溫度。這個(gè)低的冷凝器溫度對(duì)于產(chǎn)品殘水的進(jìn)一步降低是很有利的，因?yàn)檫@是凍干箱內(nèi)達(dá)到了最高許可溫度。冷凝器達(dá)到最低的溫度之后，一方面促使真空度提高，另一方面使凍干箱和冷凝器之間的水蒸汽壓力差也達(dá)到最大值，這就非常有利于產(chǎn)品殘余水分的進(jìn)一步降低。5、解吸時(shí)間：解吸時(shí)間的長(zhǎng)短取決于下列因素。①產(chǎn)品的品種：產(chǎn)品不同時(shí)，干燥的難易也不相同，最高許可溫度也不相同，最高許可溫度較高的產(chǎn)品，由于維持的溫度高，解吸的時(shí)間可較短。②殘水含量要求：產(chǎn)品的殘水含量應(yīng)有利于該產(chǎn)品長(zhǎng)期存放，抬高或太低均不利，因根據(jù)試驗(yàn)來(lái)定，顯然對(duì)于殘水含量要求越低的產(chǎn)品，需解吸的時(shí)間也就越長(zhǎng)。③是否采用壓力控制：如果在解吸階段采用壓力控制，則改進(jìn)了傳熱，使產(chǎn)品達(dá)最高許可溫度的時(shí)間縮短，則解吸干燥的時(shí)間也縮短。④凍干機(jī)的性能：凍干機(jī)的真空度高，冷凝器能達(dá)到的溫度低，則解吸的時(shí)間能縮短。二、凍干保護(hù)劑在冷凍干燥的液體制品中，除了那些有活性、有生命或有治療效果的組分之外，統(tǒng)稱為凍干保護(hù)劑。它不同于佐劑，佐劑具有治療效果，而保護(hù)劑則無(wú)治療效果。有些液體制品能單獨(dú)地進(jìn)行冷凍干燥，但也有些液體制品進(jìn)行冷凍干燥往往不易成功。為了使某些制品能成功地進(jìn)行冷凍干燥，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或使凍干產(chǎn)品有美觀的外形，需要在制品中加入一些附加物質(zhì)，它們就是保護(hù)劑，有時(shí)也稱保護(hù)劑為懸浮介質(zhì)、填充劑、賦形劑、緩沖劑、基礎(chǔ)物等。保護(hù)劑對(duì)于凍干制品必須是化學(xué)惰性的。保護(hù)劑有以下作用：1、細(xì)菌和病毒需要在特定的培養(yǎng)介質(zhì)中生長(zhǎng)繁殖，但這些培養(yǎng)介質(zhì)與細(xì)菌和病毒往往難以分離，他們一般能成功地冷凍干燥在這些培養(yǎng)介質(zhì)中。例如肉湯、脫脂乳、蛋白質(zhì)等。2、有些活性物質(zhì)濃度極小，干物質(zhì)含量極小，在冷凍干燥時(shí)已經(jīng)干燥的物質(zhì)會(huì)被升華的氣流帶走。為了改善濃度，增加干物質(zhì)含量，使凍干后的產(chǎn)品能形成較理想的團(tuán)塊，因此需要加入填充物質(zhì)，使固體物質(zhì)的濃度在4—25%之間，這些填充物或賦形劑是蔗糖、乳糖、脫脂乳、蛋白質(zhì)及水解物、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、葡聚糖、山梨醇等。3、有些活性物質(zhì)特別脆弱，在冷凍和干燥時(shí)由于物理或化學(xué)原因會(huì)受到危害，因此需加入一些保護(hù)劑，以減少在冷凍和干燥時(shí)的損害，例如加入二甲基亞砜、甘油、右旋糖苷（葡聚糖）、糖類、聚乙烯吡咯烷酮等。4、加入某些物質(zhì)可以提高產(chǎn)品的崩解溫度，以得到良好的產(chǎn)品，并容易凍干，它們是甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等。5、為了改變凍干液體制劑的酸堿度，從而改變共熔點(diǎn)以利于凍干，它們是氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。6、為了改變產(chǎn)品貯藏的穩(wěn)定性，提高貯藏溫度，增加貯藏時(shí)間，它們是抗氧化劑類，例如維生素C、維生素E、氨基酸、硫代硫酸鈉、硫脲等。保護(hù)劑的范圍相當(dāng)寬廣，品種繁多，但找不到十分理想的保護(hù)劑，對(duì)于不同的凍干制品也沒(méi)有一個(gè)保護(hù)劑的通用配方，每種產(chǎn)品的適宜保護(hù)劑需通過(guò)反復(fù)的試驗(yàn)才能確定。從保護(hù)劑的組成不同可分為下列幾類：1、復(fù)合物：脫脂乳、明膠、蛋白質(zhì)及水解物、多肽、酵母、肉湯、糊精、甲基纖維素、血清、蛋白胨等。2、糖類：蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、棉子糖、果糖、己糖。3、鹽類：硫酸鈉、乳酸鈣、谷氨酸鈉、氯化納、氯化鉀、硫代硫酸鈉、醋酸氨、氯化銨。4、醇類：山梨醇、乙醇、甘油、甘露醇、肌醇、木糖醇。5、酸類：檸檬酸、磷酸、酒石酸、氨基酸、乙二胺四乙酸。6、堿類：氫氧化鈉、碳酸氫鈉。7、聚合物：葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。8、其他：維生素、硫脲。三、凍干產(chǎn)品的崩解溫度對(duì)于凍干產(chǎn)品的共熔點(diǎn)大家已經(jīng)熟悉了，他就是產(chǎn)品的真正固化點(diǎn)，也就是產(chǎn)品在抽空前必須要冷卻到的那個(gè)溫度點(diǎn)，不然產(chǎn)品在抽空時(shí)將會(huì)起泡，在升華加熱的時(shí)候也不能使產(chǎn)品超過(guò)這個(gè)溫度，不然產(chǎn)品將溶化。因此，共熔點(diǎn)是在預(yù)凍階段和升華階段需要進(jìn)行控制的溫度值?，F(xiàn)在引入一個(gè)崩解溫度的概念，它是不同于共熔點(diǎn)的另一個(gè)溫度點(diǎn)。一個(gè)正常升華的產(chǎn)品，當(dāng)升華進(jìn)行到一定的時(shí)候，就會(huì)出現(xiàn)上層的干燥層和下層的凍結(jié)層，這二層之間的交界面就是升華面，升華面是隨著升華的進(jìn)行而不斷下降的。已經(jīng)干燥的產(chǎn)品應(yīng)該是疏松多孔，并保持在這一穩(wěn)定的狀態(tài)，以便下層凍結(jié)產(chǎn)品升華出來(lái)的水蒸汽能順利地通過(guò)，使全部產(chǎn)品都能得到良好的干燥。但某些已經(jīng)干燥的產(chǎn)品當(dāng)溫度升高到某一數(shù)值時(shí)，會(huì)失去剛性，變得有粘性，發(fā)生類似塌方的崩解現(xiàn)象，使干燥產(chǎn)品失去疏松多孔的狀態(tài)，封閉了下層凍結(jié)產(chǎn)品水蒸汽的逸出通路，妨礙了升華的繼續(xù)進(jìn)行。于是，升華速率變慢，凍結(jié)產(chǎn)品吸收升華熱也隨之減少，由板層供給的熱量將有多余，這樣便引起凍結(jié)產(chǎn)品的溫度上升，當(dāng)溫度升高到共熔點(diǎn)以上的溫度時(shí)，產(chǎn)品就會(huì)發(fā)生熔化或發(fā)泡現(xiàn)象，致使凍干失敗。發(fā)生崩解時(shí)的溫度叫做該產(chǎn)品的崩解溫度，對(duì)于這樣的產(chǎn)品要獲得良好的干燥，只有保持升華中的干燥產(chǎn)品的溫度在崩解點(diǎn)以下，直到凍結(jié)產(chǎn)品全部升華完畢為止，才能使產(chǎn)品溫度繼續(xù)上升。這時(shí)由于產(chǎn)品中已不存在凍結(jié)冰，干燥產(chǎn)品即使發(fā)生崩解也不會(huì)影響產(chǎn)品的干燥，因?yàn)楫a(chǎn)品已從升華階段轉(zhuǎn)入解吸干燥階段。沒(méi)有發(fā)生崩解的干燥產(chǎn)品與發(fā)生崩解的干燥產(chǎn)品在外觀上用肉眼看不出有什么差別，只有在顯微鏡下才能看到結(jié)構(gòu)上的變化，當(dāng)在顯微鏡下觀察產(chǎn)品的冷凍干燥過(guò)程時(shí)，如果看到發(fā)生崩解現(xiàn)象，那么這時(shí)的溫度便是該產(chǎn)品的崩解溫度。有些產(chǎn)品的崩解溫度高于共熔點(diǎn)溫度，那么升華時(shí)僅需控制產(chǎn)品溫度稍低于共熔點(diǎn)溫度就行了，但有些產(chǎn)品的崩解溫度低于共熔點(diǎn)溫度，那么按照一般的方法控制升華時(shí)溫度就有可能會(huì)發(fā)生崩解現(xiàn)象，這樣的產(chǎn)品只有在較低的溫度下進(jìn)行升華，因此必須延長(zhǎng)凍干時(shí)間，這就必然增加了能耗和成本。產(chǎn)品的共熔點(diǎn)可以通過(guò)電阻法、差示熱分析法和低溫顯微鏡直接觀察法得知，但產(chǎn)品的崩解溫度只有在冷凍干燥顯微鏡下直接觀察才能得知。產(chǎn)品的崩解溫度取決于產(chǎn)品本身的品種和保護(hù)劑的種類，混和物質(zhì)的崩解溫度，取決于各組分的崩解溫度，因此在選擇產(chǎn)品的凍干保護(hù)劑時(shí)，應(yīng)選擇具有較高崩解溫度的材料，使升華干燥能在不很低的溫度下進(jìn)行，以節(jié)省凍干的能耗和時(shí)間，提高生產(chǎn)率。甘氨酸、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、聚乙烯吡咯烷酮和蛋白質(zhì)混和物等保護(hù)劑能提高產(chǎn)品的崩解溫度。一些物質(zhì)的崩解溫度如下：（℃）葡聚糖（右旋糖苷）-9蔗糖-32聚蔗糖-19.5果糖-48右旋果糖-44葡萄糖-40右旋葡萄糖-41.5明膠-8肌醇-27乳糖-32麥芽糖-32甲基纖維素-9味精-50卵清蛋白