南華大學(xué) 藥物化學(xué)第七章-抗腫瘤藥

藥物化學(xué)MedicinalChemistry2021/10/101第一節(jié)生物烷化劑第七章抗腫瘤藥第二節(jié).抗代謝藥物

第三節(jié).抗腫瘤抗生素第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物2021/10/102一、概述

腫瘤(cancer)可以分為良性腫瘤：細(xì)胞增殖慢，包在夾膜內(nèi)，不轉(zhuǎn)移；惡性腫瘤：細(xì)胞增殖異常迅速，不包在夾膜內(nèi)，能侵入周圍組織而轉(zhuǎn)移，具潛在的危險性。

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抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。癌癥的死亡率僅次于心腦血管疾病，居第二位。目前腫瘤的治療有手術(shù)，放療和化療。

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全世界癌癥總?cè)藬?shù)約超過600萬。我國，每年新增120萬，死亡約90萬。發(fā)病最高的是胃癌，依次為肺癌，肝癌和乳腺癌等。

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目前對腫瘤的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，也無特效藥物，但上述三種方法聯(lián)合使用，有些腫瘤可以治愈。

2021/10/10650年代烷化劑和抗代謝物；

60-70年代抗生素，生物堿，金屬絡(luò)合物

80年代之后，生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑如白細(xì)胞介素，多肽，多糖和單抗等。2021/10/107第一節(jié)生物烷化劑了解烷化劑類藥物的發(fā)展；掌握烷化劑類藥物的結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)理；掌握鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺、順鉑的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及作用特點(diǎn)；熟悉塞替派、卡莫司汀、白消安的結(jié)構(gòu)及臨床應(yīng)用；了解金屬鉑配合物的發(fā)展及構(gòu)效關(guān)系；熟悉環(huán)磷酰胺、卡莫司汀的合成方法。2021/10/108烷化劑(Alkylating)共價鍵與DNA交聯(lián)，干擾DNA合成或轉(zhuǎn)錄。所以又叫生物烷化劑(Bioalkylatingagents)。它除對DNA外，對酶系統(tǒng)及糖代謝也有影響。導(dǎo)致細(xì)胞因復(fù)制受阻而死亡。2021/10/109生物烷化劑作用于迅速分裂的腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞強(qiáng)得多，所以烷化劑可以控制腫瘤。屬于細(xì)胞毒類。一般對造血及免疫功能毒性大。2021/10/1010

作用：大多數(shù)是通過和DNA上的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基，產(chǎn)生DNA鏈內(nèi)，鏈間相聯(lián)或交聯(lián)，或者DNA與蛋白質(zhì)交聯(lián)而抑制DNA合成，阻止細(xì)胞分裂。

2021/10/1011烷化劑的種類：

氮芥類

乙撐亞胺類

磺酸酯及多元醇類

亞硝基脲類等。2021/10/1012氮芥類(NitrogenMustards)硫芥用于戰(zhàn)爭，后發(fā)現(xiàn)毒性較小的氮芥可以作為藥物。分子結(jié)構(gòu)可以分為載體和藥效團(tuán)兩部分。2021/10/10132021/10/1014載體部分用以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布和提高藥物的穩(wěn)定性，對藥物選擇性，活性，降低副作用關(guān)系很大。2021/10/1015氮芥類普通氮芥，選擇性差，毒性大?？紤]做成甾體藥物或插入天然產(chǎn)物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(腫瘤細(xì)胞存在甾體激素受體)等。所以氮芥類藥物可以分為脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和雜環(huán)氮芥等。2021/10/1016脂肪氮芥的作用機(jī)理：為SN2親核取代反應(yīng)，DNA等是親核試劑，烷化劑的α-碳是親核中心。反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核試劑的濃度。由于N的堿性強(qiáng),這類藥物是強(qiáng)烷化劑，作用強(qiáng)，但選擇性也差。2021/10/10172021/10/1018芳香氮芥的作用機(jī)理：氮原子的堿性減弱，導(dǎo)致第一步反應(yīng)速度變慢，為SN1親核取代反應(yīng)，反應(yīng)速度取決于親核試劑的濃度。2021/10/10192021/10/1020

發(fā)展：最早應(yīng)用于臨床的叫氮芥，活性強(qiáng)，毒性也大。氮芥在堿性水溶液中水解失活（P208）。只對淋巴瘤有效，不能口服。結(jié)構(gòu)修飾的方向是減少N原子上的電子云密度，降低活性來提高其選擇性，減少毒性。2021/10/1021雙β氯乙氨基形成一個高度活潑的乙撐亞胺離子。2021/10/1022氮氧化物(氧氮芥)可還原成氮芥。2021/10/1023另一種修飾法是對R進(jìn)行變換。R與N上的電子形成共軛，減弱N的堿性。

芳香氮芥的構(gòu)效關(guān)系表明，羧基與苯相差3個碳為好，因此開發(fā)了苯丁酸氮芥，對淋巴細(xì)胞白血病，卵巢癌有療效。2021/10/10242021/10/1025

在芳酸側(cè)鏈上可引入天然載體，如氨基酸，尿嘧啶、甾體等，以期提高腫瘤部位的濃度和親和性。開發(fā)了苯丙氨酸氮芥(Melphalan,美法侖，溶肉瘤素)。

2021/10/10262021/10/1027我國又首創(chuàng)其甲?；?，又名氮甲，在稀鹽酸中加茚三酮試劑加熱后顯紅色。2021/10/1028此外，環(huán)磷酰胺(Cyclophospha-mide)，在N處接一吸電子的環(huán)磷酰胺內(nèi)酯，在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織，可被分解成去甲氮芥，選擇性好，毒性小，系前體藥物。2021/10/10292021/10/1030它的同型物異環(huán)磷酰胺(Isosfamide)毒性小于前者。2021/10/1031環(huán)磷酰胺的代謝:

因正常組織酶參與代謝解毒，導(dǎo)致其較高的選擇性。借助于正常組織酶促反應(yīng)去毒作用而實(shí)現(xiàn)。

2021/10/10322021/10/1033環(huán)磷酰胺的合成：

以二乙醇胺為原料，氯化亞砜或三氯氧磷氯化，再與3-丙醇胺縮合，水化得產(chǎn)品。2021/10/1034乙撐亞胺類(Aziridines)受氮芥的作用機(jī)理的啟發(fā)，合成了一系列乙撐亞胺衍生物。在脂肪氮芥的生物轉(zhuǎn)化過程中是通過乙撐亞胺活性中間體發(fā)揮作用的。為降低反應(yīng)性，N上用強(qiáng)的吸電子基團(tuán)。2021/10/1035賽替哌。含有體積較大的硫代磷酰氨基（為降低反應(yīng)性）。賽替哌用于多種腫瘤，副作用小?？梢宰⑸涞侥[瘤組織中，為膀胱腫瘤的首選藥物。代謝成替哌后起作用。2021/10/10361.4亞硝基脲類

具有β-氯乙基亞硝基脲，代表藥物有卡莫司汀，脂溶性好，易通過血腦屏障，用于腦腫瘤。但本品出現(xiàn)骨髓抑制時間很長(6-8w)。由于N-亞硝基的存在，使N-CO鍵不穩(wěn)定。產(chǎn)生親核中心與DNA烷基化。2021/10/1037卡莫司汀2021/10/10382021/10/10392021/10/1040合成：氨基乙醇與脲反應(yīng)，生成α-惡唑烷酮，用氨基乙醇開環(huán)，二氯亞砜氯代，亞硝基化。2021/10/10411.3甲磺酸酯類和鹵代多元醇類

在有機(jī)合成的烷化反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，甲磺酸酯可以使C-O鍵變得活潑。白消安（busulfan）具有4個次甲基，是雙功能（兩側(cè)）烷化劑，具有很強(qiáng)的烷化性質(zhì)，可使DNA中的N交聯(lián)，也可與蛋白質(zhì)或氨基酸的-SH反應(yīng)。2021/10/10422021/10/1043

使S原子雙烷基化，生成環(huán)狀硫化物，分解成四氫噻吩和2-氨基丙烯酸，進(jìn)而分解成3-羥基四氫噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。2021/10/1044白消安在堿性條件下水解成丁二醇，再脫水生成乙醚樣特臭的四氫呋喃?？诜Ч茫瑢β园籽⌒Ч^好。2021/10/1045還有一種鹵代多元醇類。必需在機(jī)體內(nèi)脫HX，轉(zhuǎn)化成活性很強(qiáng)的環(huán)氧化物之后再起作用，可以想象，其作用相對比較柔和。2021/10/10462021/10/10472021/10/1048二溴甘露醇（mitobronitol，DBM），二溴衛(wèi)矛醇（mitolactol，DBD）等。

脫水衛(wèi)矛醇（dianhydrogalactiol，DAG）比二溴衛(wèi)矛醇強(qiáng)三倍，并能通過血腦屏障。2021/10/10492.金屬鉑絡(luò)合物(PlatinumComplexes)

主要是鉑絡(luò)合物類。這類藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，水解后呈羥基化物，該化合物與DNA的兩個鳥嘌呤堿基N7絡(luò)合呈五員環(huán)，破壞了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，進(jìn)而喪失復(fù)制能力。2021/10/1050

反式鉑絡(luò)合物無生物活性。

代表藥物：

順鉑(Cisplatin),對睪丸癌和卵巢癌有效。

卡鉑(Carboplatin)等，腹腔給藥。2021/10/10512021/10/1052SAR（略）:

a.中性絡(luò)合物比離子型絡(luò)合物具有更高的活性；

b.(環(huán))伯胺取代氨，可以增加治療指數(shù)；

c.雙齒配體代替單齒配體后，難以異構(gòu)化，活性增加2021/10/1053d.取代配體要有足夠快的水解速

度，但也要兼顧藥物的穩(wěn)定性。

e.中心離子通常采用dsp2(四邊形),

d2sp3(八面體)雜化形式。2021/10/1054第二節(jié)抗代謝藥物

掌握抗代謝藥物的設(shè)計原理及作用機(jī)理；掌握氟尿嘧啶、巰嘌呤的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用；熟悉鹽酸阿糖胞苷和甲氨喋呤的結(jié)構(gòu)及臨床應(yīng)用；熟悉氟尿嘧啶和巰嘌呤的合成方法；了解抗代謝藥物的發(fā)展。2021/10/1055通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞代謝生長快，理論上講不影響正常細(xì)胞，但對增殖較快的骨髓和消化道黏膜有一定毒性。2021/10/10563.1嘧啶類(PyrimidineAntagonists)

首先是尿嘧啶的拮抗物(因摻入較快)，以氟原子代替氫原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又問世了一些衍生物，如卡莫氟(Carmofur)。是5-FU的前體藥物。2021/10/10572021/10/1058嘧啶的拮抗物成為胸腺嘧啶合成酶的抑制劑2021/10/1059

胞嘧啶(Cytosine)衍生物有：鹽酸阿糖胞苷(Cytarabine),系糖的部分發(fā)生改變，以阿拉伯糖代替正常的核糖或去氧核糖。本品口服吸收差，通常靜注連續(xù)給藥。此外，還有環(huán)胞苷(Cyclocytidine),氮雜胞苷(Azacitidine)等。

2021/10/10602021/10/10613.2嘌呤類(PurineAntagonists)

腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體。嘌呤類主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。干擾代謝。2021/10/10622021/10/1063

硫嘌呤(6-Mercaptopurine),耐藥，起效慢，溶解度不好。受合成胰島素啟發(fā)，亞硫酸鈉可以使-S-S-斷裂形成-S-SO3-而合成了磺硫嘌呤鈉(Tisupurine),增加了藥物的水溶性。2021/10/10642021/10/1065腫瘤組織pH低，且?guī)€基化合物含量高。所以磺硫嘌呤鈉遇酸或含巰基化合物發(fā)生分解，生成硫嘌呤,而發(fā)揮藥效，毒性低。2021/10/1066

生成的R-S-SO3Na可被腫瘤細(xì)胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解。釋放出6-MP。2021/10/10672021/10/10683.3葉酸類(FolicacidAntagonists)

葉酸為核酸生物合成的重要代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子，用于抗貧血。葉酸缺乏，白細(xì)胞減少，所以其拮抗劑用于緩解急性白血病。主要有甲氨喋呤(Methotrexate)。

2021/10/10692021/10/1070

不可擬的和二氫葉酸還原酶結(jié)合，使二氫葉酸難以轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響附酶F生成。2021/10/1071第三節(jié)抗腫瘤抗生素熟悉抗腫瘤抗生素的發(fā)展及作用機(jī)理；熟悉米托蒽醌的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、設(shè)計思想及作用。2021/10/1072

作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板的功能。為細(xì)胞周期非特異性藥物。2021/10/1073主要是：

多肽類：博來霉素、平陽霉素

蒽醌類：多柔霉素、米托恩醌2021/10/10745.植物有效成分

主要是天然物及其結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物。

2021/10/1075第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物（自學(xué)）熟悉抗腫瘤植物藥及衍生物的發(fā)展和作用機(jī)理；熟悉喜樹堿類、長春堿類及紫杉烷類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。2021/10/1076

紫杉醇類抗腫瘤作用機(jī)理是通過誘導(dǎo)和促使