非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥（NSAIDs）

non-steroidalanti-inflammatorydrugs

2021/10/101第一節(jié)概述2021/10/102定義：結(jié)構(gòu)及作用機制均不同于腎上腺皮質(zhì)激素類的具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用藥物。2021/10/103炎癥介質(zhì)1.細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)（1）血管活性胺（vascularamines）組胺、5-羥色胺（2）花生四烯酸代謝產(chǎn)物前列腺素（prostaglandin,PGs）、白三烯（leukotrienes,LTs）2021/10/104細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸（AA）白三烯類（LTs）(LTB4,LTC4,LTD4,)PGG2PGE2血栓素A2TXA2前列環(huán)素

PGI2脂氧酶環(huán)氧酶（前列腺素合成酶）血小板中血管內(nèi)皮炎癥發(fā)熱疼痛保護胃粘膜收縮支氣管前列腺素類（PGs）磷脂酶A2PGF2PGD2致痙原PAF血小板活化因子2021/10/105（3）白細(xì)胞產(chǎn)物：①活性氧代謝產(chǎn)物：自由基、羥自由基

②中性粒細(xì)胞溶酶體成分中性粒細(xì)胞蛋白酶等（4）細(xì)胞因子

TNF、IL-1、IL-62021/10/106（5）血小板活化因子

（plateletactivatingfactor,PAF）（6）神經(jīng)肽（neuropeptides）

P（substanceP）物質(zhì)等（7）一氧化氮（NO）NOS：結(jié)構(gòu)型、誘導(dǎo)型2021/10/1072.體液產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)（1）補體系統(tǒng)：C3a、C5a（過敏毒素）（2）激肽系統(tǒng)緩激肽（bradykinin）（3）凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)凝血酶：促進(jìn)白細(xì)胞黏附、成纖維細(xì)胞增殖纖維蛋白多肽：血管通透性↑、白細(xì)胞趨化2021/10/108主要炎癥介質(zhì)的作用功能主要炎癥介質(zhì)種類.血管擴張

組胺、緩激肽、PGI2PGE2PGD2PGF2α、NO血管通透

組胺、緩激肽、C3a、C5a、LTC4LTD4LTE4性增加

PAF、活性氧代謝產(chǎn)物、P物質(zhì)趨化作用

LTB4、C5a、細(xì)菌產(chǎn)物、IL-8、TNF

中性粒細(xì)胞陽離子蛋白發(fā)熱

IL-1、IL-6、TNF、PG疼痛

PGE2、緩激肽組織損傷氧代謝產(chǎn)物、溶酶體酶、NO2021/10/109藥物主要類別：磷脂酶A2抑制劑環(huán)氧酶抑制劑白三烯（LT）抑制劑和受體拮抗劑血小板活化因子（PAF）受體拮抗劑及合成酶抑制劑其他2021/10/1010環(huán)氧酶（cyclooxygenase）COX1：結(jié)構(gòu)型，生理性

產(chǎn)物：PGE2、PGI2

功能：調(diào)節(jié)外周血管阻力、維持腎血流量、保護胃粘膜、調(diào)節(jié)血小板聚集等。COX2：誘導(dǎo)型，病理性

細(xì)胞接觸內(nèi)毒素、脂多糖、致炎因子或細(xì)胞因子后產(chǎn)生產(chǎn)物：致炎性PGE2、PGI2

功能：致炎、致痛2021/10/1011藥物抑酶作用：（IC50表示）對COX-1抑制作用越強，消化道、腎等不良反應(yīng)越大。對COX-2抑制作用越強，抗炎、鎮(zhèn)痛效果越明顯。對COX-1和COX-2的選擇性：

（COX-1/COX-2比值表示）比值大：不良反應(yīng)大2021/10/1012第二節(jié)環(huán)氧酶抑制劑前列腺素合成酶抑制藥Prostaglandinsynthetaseinhibitors,PSI2021/10/1013常用藥物：對COX-1抑制作用較強：

吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康等對COX-2有選擇性抑制作用：

布洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔2021/10/1014共同作用:1.解熱作用體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)熱散熱PG中樞內(nèi)熱原病原體毒素其他體溫相對恒定

發(fā)熱解熱鎮(zhèn)痛藥體溫恢復(fù)2021/10/1015

發(fā)熱體溫降至正常對正常體溫?zé)o影響

用藥注意：診斷清楚特點：2021/10/10162.鎮(zhèn)痛作用組織損傷炎癥致痛物質(zhì)PG,緩激肽痛覺感受器痛覺釋放解熱鎮(zhèn)痛藥抑制COX局部PG↓增敏緩激肽作用①②2021/10/1017不排除有中樞性作用理由：PG可易化傷害性系統(tǒng)的突觸沖動傳導(dǎo)電刺激腦及脊髓神經(jīng)可引起PG的釋放實驗：在脊髓應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥，可減弱外周應(yīng)用甲醛溶液引起的疼痛反應(yīng)強度。與抑制環(huán)氧化酶的活性成正相關(guān)2021/10/1018

中等程度鎮(zhèn)痛對創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟絞痛無效對慢性鈍痛療效好無欣快感和成癮性特點：2021/10/10193.抗炎和抗風(fēng)濕作用

抑制炎癥時PG的合成，緩解炎癥控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀不能根治其他機制：抑制細(xì)胞黏附及其功能等2021/10/1020阿司匹林（aspirin）

1.解熱鎮(zhèn)痛：

2.抗炎抗風(fēng)濕：

急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（首選）

*控制癥狀、鑒別診斷

3.抗血栓形成：*小劑量：抑制TXA2

生成→抑制血小板聚集用于防止血栓形成：心絞痛、心梗、腦血栓

*大劑量：抑制PGI2合成→不利一、藥理作用及應(yīng)用2021/10/1021

二、不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)：最常見直接刺激胃粘膜高濃度刺激CTZ

惡心、嘔吐、胃出血等

長期：抑制PG合成→胃粘膜屏障受損

——潰瘍潰瘍患者禁用飯后服藥，嚼碎，同服抗酸劑；腸溶片2021/10/1022延長出血時間大劑量，抑制凝血酶原形成；VitK預(yù)防嚴(yán)重肝損傷、低凝血酶原血癥、VitK缺乏等禁用手術(shù)前一周應(yīng)停用

2.凝血障礙2021/10/10233.水楊酸反應(yīng)中毒表現(xiàn)：頭暈、耳鳴、視力障礙堿化尿液4.過敏反應(yīng)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫阿司匹林哮喘哮喘患者禁用5.肝損害：大劑量Rey’s綜合征2021/10/1024三、藥物相互作用

香豆素類（如：華法林），增強抗凝腎上腺皮質(zhì)激素，誘發(fā)潰瘍2021/10/1025一、藥理作用及應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛作用緩和、持久強度似阿司匹林中樞作用強、外周作用弱治療量基本無抗炎作用用于一般的解熱鎮(zhèn)痛不宜使用阿司匹林者對乙酰氨基酚（paracetamol撲熱息痛）2021/10/1026二、體內(nèi)過程及不良反應(yīng)

代謝：非那西丁→對乙酰胺基酚

對乙酰胺基酚毒性產(chǎn)物極少部分無毒代謝物大部分肝損害過量時毒性物高鐵血紅蛋白血癥2021/10/1027

最強的PG合成酶抑制劑之一抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用強不良反應(yīng)多僅用于其他藥物不能耐受或療效不佳者對癌性及其他不易控制的發(fā)熱常有效

一、藥理作用與應(yīng)用吲哚美辛（indomethacin消炎痛）2021/10/1028

1.胃腸反應(yīng)：

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：發(fā)生率最高眩暈、精神失常等

3.造血系統(tǒng)：再障、粒細(xì)胞減少等

4.過敏反應(yīng)：

二、不良反應(yīng)2021/10/1029

一、藥理作用及應(yīng)用抗炎作用突出治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎也可用于一般性解熱鎮(zhèn)痛

布洛芬（ibuprofen）2021/10/1030胃腸反應(yīng)較輕，易耐受少見：過敏、血小板減少、頭暈、視力障礙二、不良反應(yīng)2021/10/1031美洛昔康（meloxicam）

選擇性COX-2抑制劑血漿t1/2長，血漿蛋白結(jié)合率99%

用藥劑量小，每日服用一次治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等抑制凝血功能、胃腸道損傷均低劑量過大、或長期服用：消化道損害選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑2021/10/1032PSI類的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)所有本類藥物都有，程度不同。腎毒性高血壓、氮質(zhì)血癥伴少尿而發(fā)展為腎衰、低鈉血癥、高血鉀、乳頭壞死、腎病綜合征。

因PG（PGA2、PGE2、PGF2α）是維持腎功能所必需的2021/10/1033PSI誘導(dǎo)脂氧化酶代謝產(chǎn)物蓄積

（LTC4，LTD4，LTE4）強大的支氣管收縮及致炎作用等稱為：鎮(zhèn)痛藥不能耐受（analgeticaintolerance）

或假性過敏反應(yīng)（pseudo-allergicreaction）與阿司匹林的過敏反應(yīng)不同臨床表現(xiàn)與IgE介導(dǎo)的Ⅰ性變態(tài)反應(yīng)類似：蕁麻疹、昆克水腫（Quincke’sedema）、鼻炎、支氣管哮喘、心血管反應(yīng)、降壓、休克2021/10/1034PSIs引起的藥物相互作用減弱或抑制利尿藥及抗高血壓藥的作用受影響的藥物：

呋塞米、噻嗪類利尿藥、β受體阻斷劑、

哌唑嗪、卡托普利對高血壓病及伴有水腫的疾?。ㄐ乃ァ⒏斡不?、腎病）同時合用兩類藥物時必須嚴(yán)密觀察藥物的效應(yīng)。2021/10/1035對NSAID的其他認(rèn)識2021/10/1036一、對COX的新認(rèn)識兩種COX在生理及病理上差別不大，活性交錯重疊。COX-2在大多數(shù)組織器官為誘導(dǎo)表達(dá)，但在培養(yǎng)的肺上皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞為結(jié)構(gòu)表達(dá)。結(jié)腸炎上皮細(xì)胞COX-2表達(dá)增加。敲除COX-2基因鼠：腎發(fā)育不良、腎功能不良。大劑量選擇性COX-2抑制劑引起患者尿少、明顯水腫。2021/10/1037二、COX-3假說產(chǎn)生：在慢性炎癥中，選擇性COX-2抑制劑會延緩愈合COX-2可能有炎癥保護作用與傳統(tǒng)認(rèn)識矛盾可能存在COX-3是COX-2的異構(gòu)體2021/10/1038實驗證據(jù)：炎癥早期：選擇性COX-2抑制劑表現(xiàn)出抗炎活性，與COX-2蛋白表達(dá)時間一致。6小時后，抗炎作用消失，但仍有COX-2蛋白大量表達(dá)。（此時給與aa不產(chǎn)生PGE2，而產(chǎn)生抗炎物質(zhì)PGD2和PGF2α）假定為COX-3也有認(rèn)為是COX-1的異構(gòu)體——COX-1b2021/10/1039可能的意義：慢性炎癥性疾病治療中，當(dāng)患者炎癥自然轉(zhuǎn)向緩解期時，停用COX-2抑制劑，可延長正常緩解期，有利于疾病轉(zhuǎn)歸。2021/10/1040三、對NSAID的新認(rèn)識1.防治腫瘤：對結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌等的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生有益影響。機制：引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素C釋放

→激活caspase-3和caspase-9

→DNA斷裂、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等。2021/10/10412.阿斯匹林的其他作用小劑量阿斯匹林增強免疫防治艾滋病延緩角膜組織老化治療角膜炎、白內(nèi)障、葡萄膜炎、鞏膜炎2021/10/1042第四節(jié)其他類一、白三烯抑制劑和受體拮抗劑2021/10/1043（一）酶抑制劑5-LOX選擇性抑制劑齊留通（zileuton,AA861）（鐵配體）

ZD2138（非氧化還原型）

MK-886（5-LOX活化蛋白抑制劑）2021/10/1044谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶抑制劑谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶是LT代謝過程中