毛霉菌感染的臨床特征與治療

毛霉菌感染的臨床特征與治療2021/10/101內(nèi)容提要一、概念二、病原學和流行病學三、分類四、診斷五、預(yù)防六、治療七、典型案例2021/10/102一、概念

毛霉菌?。╩ucormycosis）又稱接合菌病(Zygomycosis)，是一種由接合菌亞門、毛霉目、毛霉科中的多種真菌所致的疾病，也是一種發(fā)病急、進展快、病死率高的條件致病性真菌感染。

其發(fā)病有多種易感因素，如高血糖、代謝性酸中毒、大劑量應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素、白細胞減少等。大多數(shù)患者通過吸入空氣中毛霉孢子而感染，其次是食入或外傷致病，肺和鼻竇最常受累。2021/10/103二、病原學：毛霉菌特征毛霉菌（mucor）又叫黑霉、長毛霉。所有的毛霉菌均能在含或者不含抗生素的沙保培養(yǎng)基（Sabouraud’smedium）上良好生長。培養(yǎng)生長的菌絲體可長出孢子柄，末端生有孢子囊孢子。但孢子不多，在組織中主要呈菌絲態(tài)。毛霉菌菌絲較粗大，不規(guī)則形，無隔或稀疏分隔狀，菌絲壁厚，直徑約5～60μm，常呈鈍角或直角分支。在病變組織中檢出形態(tài)特征符合毛霉菌菌絲特點的真菌是確診毛霉菌病的金標準。AB圖A：病例活檢組織中可見大量粗大、無節(jié)、呈直角分支的毛霉菌菌絲。圖B：光鏡下可見粗大、無節(jié)、呈直角分支的菌絲。2021/10/104孢子成熟后孢子囊即破裂并釋放孢子。毛霉在土壤、糞便、禾草及空氣等環(huán)境中存在。在高溫、高濕度以及通風不良的條件下生長良好。2021/10/105二、流行病學由毛霉菌（mucor）引起的疾病，主要菌種為絲生毛霉菌(M.corymbifer)可侵犯血管壁，引起血栓，組織壞死。器官移植患者和惡性腫瘤患者中的發(fā)病率約1%。依據(jù)臨床表現(xiàn)分6種：鼻腦型（39%~75%）、肺型（24%）、播散型（23%）、皮膚型（19%）、胃腸型及單純中樞神經(jīng)系統(tǒng)型少見。2021/10/106三、分類1.鼻腦型：系毛霉菌從鼻腔，付鼻竇沿小血管到達腦部，引起血栓及壞死。鼻腦型70%存在糖尿病，而糖尿病患者中的毛霉菌病66%表現(xiàn)為該型。2.肺型：最常見的基礎(chǔ)疾病史為血液系統(tǒng)惡性腫瘤和使用糖皮質(zhì)激素。影像學：常表現(xiàn)為進行性、均質(zhì)性肺葉或肺段的實變，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，很難與其他血管侵襲性真菌感染（如曲菌）鑒別。有以下特征更傾向于毛霉菌病的診斷：伴鼻竇炎、CT上超過10個肺結(jié)節(jié)、胸腔積液以及預(yù)防性使用伏立康唑。2021/10/107三、分類3.播散型：表現(xiàn)為兩個或以上不相鄰系統(tǒng)受累，腦為最常見的播散部位，常迅速致死。4.皮膚型：切口紅腫不明顯；壞死組織多，呈灰黃色或灰黑色，主要位于腹膜外和肌層并連成片狀；皮下脂肪可見島狀壞死灶；病變進展迅速。5.胃腸道毛霉菌病，多見于回腸末端、盲腸及結(jié)腸、食道及胃亦可累及。2021/10/108組織病理學和影像學特點浸潤、血栓形成和壞死是其特征。鏡下顯示病變呈急性炎癥過程，組織嚴重壞死、化膿，其中可見大量巨噬細胞及中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，間質(zhì)纖維組織增生，毛細血管壁增厚。病變區(qū)域內(nèi)包括壞死區(qū)、血管壁、血管腔和血栓內(nèi)均可見大量菌絲，但是極少見到肉芽腫，是本病的特征性改變。影像學檢查可見單發(fā)或多發(fā)浸潤影或結(jié)節(jié)影，部分呈間質(zhì)性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，可有“暈輪征”、新月征和空洞。2021/10/109四、診斷確診：真菌病原學和組織病理學。毛霉菌病的最終診斷依賴于病理發(fā)現(xiàn)并經(jīng)培養(yǎng)證實，但培養(yǎng)的假陰性多。組織病理學或涂片常成為診斷的唯一證據(jù)。G試驗、GM試驗等在毛霉菌感染時均為陰性。2021/10/1010五、預(yù)防積極治療原發(fā)病，盡可能保護解剖生理屏障，減少不必要的侵入性操作。已存在解剖生理屏障損傷或進行了必要的有創(chuàng)操作后，應(yīng)注意積極保護并盡早恢復(fù)屏障的完整性。如盡早拔除留置的導管，縮短靜脈營養(yǎng)的應(yīng)用時間，早日轉(zhuǎn)為腸內(nèi)營養(yǎng)等；對有免疫功能抑制的患者，需促進免疫功能的恢復(fù)。加強對于ICU環(huán)境的監(jiān)控，進行分區(qū)管理，建設(shè)隔離病房。嚴格執(zhí)行消毒隔離制度、無菌技術(shù)操作規(guī)程、探視制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。對病房、儀器、管路等進行定期嚴格的消毒，盡可能減少灰塵，避免污水存留。此外，尚需對醫(yī)護人員及病人家屬加強衛(wèi)生宣教力度，開展醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當?shù)氐牟》N及其流行狀況。推薦意見1：預(yù)防侵襲性真菌感染（IFI）首先要治療原發(fā)病，盡可能保護并早期恢復(fù)生理屏障。(推薦級別為E級)推薦意見2：預(yù)防IFI需要加強ICU環(huán)境的監(jiān)控。(推薦級別為E級)1、一般預(yù)防中華內(nèi)科學雜志，2007,46（11）：962-966.2021/10/1011五、預(yù)防對于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防用藥可以減少其尿路真菌感染的發(fā)生，同時呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率也表現(xiàn)出下降趨勢。在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要進行預(yù)防治療，其中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治療的高危腫瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者等。對于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防治療應(yīng)當持續(xù)到完全的免疫抑制治療結(jié)束，或者持續(xù)到免疫抑制已經(jīng)出現(xiàn)緩解。推薦意見3：對于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進行抗真菌藥物的預(yù)防治療。(推薦級別為A級)2、靶向預(yù)防2021/10/1012五、預(yù)防ICU中部分患者，例如機械通氣超過48小時，預(yù)期的ICU停留時間超過72小時；有外科吻合口漏；感染性休克患者等，均為IFI的高危人群，研究顯示，靶向預(yù)防治療能降低真菌感染的發(fā)生率。但2006年的meta分析顯示，預(yù)防性用藥雖然降低了真菌感染的發(fā)生率，但是不改善預(yù)后，同時存在出現(xiàn)耐藥和花費增加的問題。因為IFI的預(yù)防用藥存在有不可避免的副作用，過度使用又會出現(xiàn)耐藥危險，尚需進行更大規(guī)模的實驗來明確預(yù)防用藥的獲益人群。

推薦意見4：對ICU中無免疫抑制的患者一般不進行抗真菌藥物的預(yù)防治療。(推薦級別為C級)2021/10/1013六、治療首選藥物：脂質(zhì)兩性霉素B或兩性霉素B：劑量迅速增至0.8~1.5mg/kg/d，癥狀改善后改為隔日一次，總劑量通常2.5~3g。

替代藥物：泊沙康唑400mgpobid進餐時，如果不進餐則用200mgpoqid。

控制和治療基礎(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細胞減少對毛霉菌病的治療十分重要。

對于局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。

有研究報道免疫調(diào)節(jié)治療也具有一定的作用。2021/10/1014六、治療1、兩性霉素B：

①適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、毛霉菌等引起的IFI患者；②藥代動力學：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。血漿結(jié)合率高，可通過胎盤屏障、血漿半衰期為24小時。腎臟清除很慢。2021/10/1015六、治療目前有3種制劑，包括兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC），兩性霉素B膠質(zhì)分散體（ABCD）和兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）；因其分布更集中于單核-吞噬細胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低?？拐婢V同上,采用脂質(zhì)體技術(shù)制備，價格較昂貴。

2、兩性霉素B含脂制劑：①適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI患者；無法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者；腎功能嚴重損害，不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者。②藥代動力學：非線性動力學,易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積。2021/10/1016藥物注意事項用法二性霉素B具有嚴重的腎臟毒性，需對患者進行嚴密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測，應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。另外，應(yīng)注意兩性霉素B在輸液中的反應(yīng)，可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛，抗級胺藥和輸液中加用小量糖皮質(zhì)激素靜脈給藥，0.5～1mg/kg，開始先以1～5mg（或0.02～0.10mg/kg）給藥，視耐受情況每日或隔日增加5mg。避光緩慢靜滴（不短于6h）?？汕蕛?nèi)給藥。二性霉素B脂質(zhì)體該藥腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)也大大減少，但仍需監(jiān)測肝、腎功能推薦劑量ABLC為5mg/kg，ABCD為3～4mg/kg，L-AmB為3～5mg/kg。亦主張從低劑量開始逐漸增量，緩慢滴注，如耐受性良好，滴注時間可縮短至1～2h。各種制劑的具體使用要求參見說明書。不可鞘內(nèi)給。2021/10/1017六、治療兩性霉素B脫氧膽酸鹽抗菌譜廣，臨床應(yīng)用廣范，但毒副作用多。使用過程中常出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功能損害等毒性反應(yīng)。兩性霉素B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低，肝毒性無明顯差異。其中兩性霉素B脂質(zhì)體的腎毒性及注射相關(guān)并發(fā)癥最少，但兩性霉素B膽固醇復(fù)合體的腎毒性發(fā)生率較高，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等注射相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也高于兩性霉素B脂質(zhì)體。兩性霉素B對器官功能的影響2021/10/1018六、治療延長兩性霉素B的輸注時間可減少其腎毒性和相關(guān)的寒戰(zhàn)、高熱等毒性反應(yīng)。研究證實24小時持續(xù)靜脈注射或延長兩性霉素B脫氧膽酸鹽的輸注時間，可增加患者對其耐受性，減少低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，并降低腎毒性。另外，兩性霉素B脫氧膽酸鹽價格便宜，因此，24小時持續(xù)靜脈注射兩性霉素B脫氧膽酸鹽仍可作為治療IFI的手段。推薦意見9：延長兩性霉素B脫氧膽酸鹽注射時間可增加患者對藥物的耐受性，減少腎毒性。(推薦級別為C級)器官功能障礙時兩性霉素B的使用2021/10/1019六、治療應(yīng)用兩性霉素B時，應(yīng)盡量避免合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥物。非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢霉素A、他克莫司等具有明顯的腎毒性，與其合用時，可增加腎損害的危險性。另外，應(yīng)盡量避免兩性霉素B與可能存在肝功能影響的藥物同時使用，以免增加肝細胞膜的通透性，出現(xiàn)肝臟損害[98]。在使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽的過程中，如出現(xiàn)腎臟基礎(chǔ)疾病惡化或血肌酐進行性升高(血肌酐＞2.5mg/dL)；使用糖皮質(zhì)激素及抗組胺等藥物仍出現(xiàn)難以耐受的注射相關(guān)副作用；使用藥物總量＞500mg時仍無效時，應(yīng)考慮換藥。2021/10/1020六、治療使用兩性霉素B出現(xiàn)的腎功能損害，在停藥后數(shù)日至數(shù)月后逐漸恢復(fù)，永久性的腎功能衰竭少見。兩性霉素B的腎毒性與給藥劑量呈正相關(guān)。腎功能損害大多發(fā)生在大劑量使用兩性霉素B后(總劑量大于4g)。多項研究顯示，應(yīng)用不同劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體治療IFI，療效并無顯著差異，但兩性霉素B脂質(zhì)體劑量越大，腎功能損害及低鉀血癥的發(fā)生率越高。一般認為兩性霉素B脂質(zhì)體3～5mg/kg/d較為適宜，不宜進一步增加用藥劑量。兩性霉素B含脂制劑蛋白結(jié)合率高，血液濾過時不需調(diào)整劑量。2021/10/1021六、治療藥物名稱CVVHCVVHD或CVVHDF兩性霉素B兩性霉素B脫氧膽酸鹽兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素B脂質(zhì)體0.4～1.0mg/kgq12h0.4～1.0mg/kgq12h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24hCVVH、CVVHD或CVVHDF時兩性霉素B的劑量調(diào)整注：CVVH：連續(xù)靜脈一靜脈血液濾過；CVVHD：連續(xù)靜脈一靜脈血液透析；CVVHDF：連續(xù)靜脈一靜脈血液透析濾過；CVVH、CVVHD或CVVHDF時，置換液、透析液均為1L／h。2021/10/1022六、治療有些IFI的情況尚需進行外科手術(shù)治療，如曲霉腫，外科摘除是明確的治療方法；對于鼻竇感染的治療應(yīng)該聯(lián)合藥物和外科方法，外科清創(chuàng)術(shù)和引流在治療中十分重要；對于心內(nèi)膜炎患者應(yīng)進行心臟瓣膜置換手術(shù)，并且術(shù)后要實施藥物治療；對于IFI患者需要實施外科治療的情況還有很多，如骨髓炎、心包炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引起的顱內(nèi)膿腫的一些病例等。（二）外科治療2021/10/1023六、治療對于IFI的治療還包括免疫調(diào)節(jié)治療。主要包括胸腺肽α1（thymosinα1）、白細胞介素（Interleukins）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細胞輸注等。免疫調(diào)節(jié)治療的目的是增加中性粒細胞、吞噬細胞的數(shù)量，激活中性粒細胞、吞噬細胞和樹突狀細胞的殺真菌活性，增強細胞免疫，縮