第四十五章抗結(jié)核病及抗麻風(fēng)病藥

第四十五章抗結(jié)核病及抗麻風(fēng)病藥使用教材：楊寶峰主編《藥理學(xué)》（六版）(人衛(wèi)版)1第一頁，共四十四頁。目的要求：1.掌握一線抗結(jié)核藥異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺的抗菌作用特點、作用機制、耐藥性、臨床應(yīng)用。2.熟悉一線抗結(jié)核藥的體內(nèi)過程、不良反應(yīng)。3.了解二線抗結(jié)核藥和新一代抗結(jié)核藥的作用特點。3.了解抗結(jié)核病的用藥原則。4.了解抗麻風(fēng)病藥砜類的作用特點。2第二頁，共四十四頁。第一節(jié)

抗結(jié)核病藥（antituberculosisdrugs）3第三頁，共四十四頁。藥物分類：第一線抗結(jié)核藥：

異煙肼、利福平、乙胺丁醇

吡嗪酰胺、鏈霉素等第二線抗結(jié)核藥：

對氨水楊酸、乙硫異煙胺丙硫異煙胺、卷曲霉素卡那霉素、阿米卡星環(huán)絲氨酸、紫霉素等4第四頁，共四十四頁。異煙肼（isoniazid，INH,雷米封,Rimifon）

優(yōu)點：

作用強、療效高、毒性小價廉、口服方便是抗結(jié)核病的首選藥

5第五頁，共四十四頁。【抗菌作用】僅對結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性，抗菌力強，較高濃度對繁殖期細菌有殺菌作用單用時易致耐藥性與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用，能延緩耐藥性發(fā)生，增強療效

6第六頁，共四十四頁?！究咕鷻C制】（尚未完全闡明）

1.是前體藥，經(jīng)活化后抑制結(jié)核桿菌細胞壁分枝菌酸合成：（圖示）2.抑制結(jié)核桿菌DNA的合成3.抑制膜磷脂的合成→結(jié)核菌膜通透性↑→細菌無法生存4.影響糖酵解7第七頁，共四十四頁。

前體藥

活化型藥＋細菌的β酮脂酰載體蛋白合成酶↓復(fù)合體↓抑制分枝菌酸酶活性↓抑制分枝菌酸合成分枝菌酸是結(jié)核桿菌細胞壁特有的重要成分，故異煙肼對其他細菌無作用8第八頁，共四十四頁。【體內(nèi)過程】1.p.o吸收快而完全，1～2h達Cmax2.穿透力強，分布廣3.主經(jīng)肝乙酰化轉(zhuǎn)移酶水解為乙酰異煙肼，異煙酸等

其乙?；俾适苓z傳因素影響，并隨人種及個體差異不同分為兩型：

快代謝型

慢代謝型

9第九頁，共四十四頁。

中國人慢代謝型約占25．6%快代謝型約49．3%中間型約占25．1％

白種人：慢代謝型約占50%－60％慢代謝型者肝中缺少乙?；D(zhuǎn)移酶，服藥后異煙肼血藥濃度較高，t1/2延長，顯效較快快代謝型的t1/21h慢代謝型的t1/23h4.大部分代謝物及小量原形經(jīng)腎排10第十頁，共四十四頁?！九R床應(yīng)用】

全身各個部位、各種類型結(jié)核病

首選藥11第十一頁，共四十四頁?！静涣挤磻?yīng)】1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性：

周圍神經(jīng)炎，同服Vit.B6防治嚴重→中毒性腦病或中毒性精神病

有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用

機制：其結(jié)構(gòu)與Vit.B6相似→Vit.B6

排泄↑→Vit.B6缺乏→GABA↓→中樞過度興奮所致12第十二頁，共四十四頁。2.肝毒性：

以35歲以上及快代謝型患者較多見3.過敏反應(yīng)

：

皮疹、藥熱、狼瘡樣綜和征4.其它

：

胃腸反應(yīng)，粒細胞↓、BPC↓等

13第十三頁，共四十四頁?！舅幬锵嗷プ饔谩?.異煙肼是肝藥酶抑制劑，可抑制苯妥英鈉、香豆素及交感胺等的代謝→血藥濃度↑→作用↑2.與皮質(zhì)激素合用，可降低異煙肼藥效3.飲酒會增加異煙肼的肝炎發(fā)病率；異煙肼與利福平合用，能增加肝毒性14第十四頁，共四十四頁。利福平

（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifampicin）是人工半合成的力復(fù)霉素類衍生物為磚紅色結(jié)晶性粉末優(yōu)點：高效低毒、口服方便等15第十五頁，共四十四頁。【抗菌作用】廣譜，殺菌1.對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌：殺滅2.對多種G＋菌（特別是金葡菌）

G－球菌（如腦膜炎奈瑟菌）

G－桿菌（大腸、變形、流感桿菌）：強大抗菌3.沙眼衣原體和沙眼病毒：抑制16第十六頁，共四十四頁。作用機制：

特異性地抑制敏感菌依賴DNA的RNA多聚酶（β-亞單位）→阻礙mRNA合成對人和動物細胞的RNA多聚酶則無影響17第十七頁，共四十四頁。耐藥性：

單用易致致耐藥性與其它抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性治療結(jié)核病時不宜單用

耐藥機制：

RNA多聚酶的β亞單位基因突變→

利福平不能與之結(jié)合18第十八頁，共四十四頁?！倔w內(nèi)過程】1.p.o吸收好，穿透力強，分布廣2.主要代謝物為脫乙?；Ｆ?，仍具抗菌活性（為利福平的1/10）。經(jīng)膽汁排泄，形成腸肝循環(huán)，t?1.5-5h3.藥物及其代謝物能使尿、糞、唾液、痰、淚和汗呈桔紅色

19第十九頁，共四十四頁?！九R床應(yīng)用】1.主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病及重癥患者2.耐藥性金葡菌及其他敏感菌所致的感染3.預(yù)防腦膜炎奈瑟菌與流感嗜血桿菌腦膜炎4.麻風(fēng)病5.重癥膽道感染6.局部應(yīng)用：沙眼、急性結(jié)膜炎及病毒性角膜炎20第二十頁，共四十四頁?！静涣挤磻?yīng)】

1.肝臟毒性

：常見肝腫大、黃疽，轉(zhuǎn)氨酶一過性升高(無癥狀)，在療程中可自行恢復(fù)2.消化道反應(yīng)

3.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：乏力、嗜睡等4.過敏反應(yīng)

5.“流感樣綜和征”，見于大劑量間歇給藥法，現(xiàn)已不用此法6.可能致畸胎，妊娠期早期禁用21第二十一頁，共四十四頁?！舅幬锵嗷プ饔谩?.誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身和其他藥物代謝：如皮質(zhì)激素、口服抗凝血藥、女性激素、口服避孕藥、口服降糖藥、美沙酮、普荼洛爾、奎尼丁、地高辛、洋地黃毒苷、巴比妥類藥、氟烷（吸入麻醉藥）、茶堿等2.PAS可延緩利福平的吸收3.與異煙肼或PAS合用可增加肝毒性22第二十二頁，共四十四頁。乙胺丁醇（ethambutol)【抗菌作用】

抗結(jié)核作用優(yōu)于PAS

對繁殖期結(jié)核桿菌抑制作用較強23第二十三頁，共四十四頁?？咕?1.與金屬離子Mg2+絡(luò)合，阻止菌體內(nèi)亞精胺（spermidine）與Mg2+結(jié)合，阻止RNA的合成2.可能抑制分枝桿菌菌體內(nèi)阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶，抑制細菌細胞壁的合成耐藥性：單用易產(chǎn)生，但形成緩慢24第二十四頁，共四十四頁?！九R床應(yīng)用】適用于各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核：1.常與異煙肼及利福平合用作為肺結(jié)核初治的常規(guī)用藥2.與利福平及卷曲霉素等合用治療復(fù)治患者在結(jié)核病的間歇療法與短程療法中，乙胺丁醇的應(yīng)用已日益受到重視25第二十五頁，共四十四頁?！静涣挤磻?yīng)】常用量15mg/（kg.d）不良反應(yīng)較少連續(xù)大劑量用2-6個月可致嚴重毒性1.視神經(jīng)毒性－球后視神經(jīng)炎2.偶見胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、高尿酸血癥等26第二十六頁，共四十四頁。鏈霉素(streptomycin)特點：1.作用<異煙肼和利福平2.穿透力差，故對細胞內(nèi)結(jié)核菌無效，不易滲入纖維化、干酪及厚壁空洞病灶3.治療各種類型的活動性結(jié)核病缺點：1.第八對腦神經(jīng)的損害2.易致耐藥性：“一線藥”中最少用27第二十七頁，共四十四頁。吡嗪酰胺(pyrazinamide)特點：①在酸性環(huán)境中抑制或殺滅結(jié)核桿菌②易致耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥③是聯(lián)合用藥的重要成分④主要不良反應(yīng)是肝毒性28第二十八頁，共四十四頁。對氨水楊酸鈉（sodiumpara-aminosalicylate，PAS-Na）特點：①抑制二氫蝶酸合成酶，僅對結(jié)核桿菌有抑制作用③耐藥性產(chǎn)生緩慢，與其他抗結(jié)核藥合用，可延緩耐藥性④最常見的不良反應(yīng)----消化道反應(yīng)

p.c或加服抗酸藥可減輕29第二十九頁，共四十四頁。

五種藥物的特點比較

藥物

抗菌譜

抗菌力

穿透力

耐藥性

不良反應(yīng)

異煙肼

結(jié)核桿菌

強++++

強

易

外周神經(jīng)炎

(Vit.B6防治)

肝損害

利福平

G-G+菌

強+++

強

較易

肝損害

結(jié)核桿菌(與異煙肼合用易)

鏈霉素

G-G+菌

較強++

弱

易(略)

結(jié)核桿菌

乙胺

結(jié)核桿菌

較強+++

強

較慢

視神經(jīng)炎

丁醇

PAS

結(jié)核桿菌

弱+

弱

不易

多

胃腸道反應(yīng)等30第三十頁，共四十四頁。31第三十一頁，共四十四頁。32第三十二頁，共四十四頁。3.足量、規(guī)律、全程用藥：國際防癆和肺病聯(lián)合會治療委員會推薦：標準6個月方案（即2HRZ/4HR方案）:適用于單純性結(jié)核病的初治強化期2個月：H（異煙肼）＋R（利福平）＋Z（吡嗪酰胺）繼續(xù)期4個月：用H、R療程可長達12個月33第三十三頁，共四十四頁。第二節(jié)

抗麻風(fēng)病藥藥物種類：一、常用抗麻風(fēng)病藥：

氨苯砜（砜類）、利福平、氯法齊明二、其它新的抗麻風(fēng)病藥：（一）氟喹諾酮類藥

：培氟沙星、氧氟沙星、斯帕沙星（二）四環(huán)素類

：米諾環(huán)素（三）大環(huán)內(nèi)酯類

：克拉霉素、羅紅霉素34第三十四頁，共四十四頁。氨苯砜

(dapsone，二氨二苯砜，DDS)【抗菌作用】

對麻風(fēng)桿菌有較強的抑菌作用抗菌機制與磺胺類藥相似

35第三十五頁，共四十四頁?！倔w內(nèi)過程】

1.p.o吸收迅速而完全2.分布廣泛，可潴留于皮膚和肌肉，特別是肝和腎濃度較高，病變皮膚的藥物濃度比正常皮膚約高10倍36第三十六頁，共四十四頁。3.經(jīng)肝乙酰化代謝代謝有遺傳性差異有肝腸循環(huán)，在血循環(huán)及膽汁中持續(xù)時間較長，可周期性地中斷給藥4.消除緩慢，70％～80％經(jīng)尿排泄，故易蓄積，t?10-50h37第三十七頁，共四十四頁?！九R床應(yīng)用】為治療各型麻風(fēng)病的首選藥患者服用3～6月后，癥狀即可改善，粘膜病變好轉(zhuǎn)，細菌逐漸消失，皮膚及神經(jīng)損害恢復(fù)。細菌完全消失需1－3年，瘤型患者細菌消失則需要較長時間，需終生用藥38第三十八頁，共四十四頁。耐藥性：

單用易致耐藥性（稱繼發(fā)性耐藥），

聯(lián)合療法可減少或延緩耐藥性，減少復(fù)發(fā)和較快消除其傳染性對多菌型患者的聯(lián)合療法：采用WHO推薦的方案：氨苯砜100mg/d自服利福平、氯法齊明每月一次分別為600與300mg監(jiān)服39第三十九頁，共四十四頁。對多菌型患者的聯(lián)合療法的療程:二年或查菌陰轉(zhuǎn)后，再繼續(xù)治療一年并隨訪觀察少菌型麻風(fēng)治療方案:氨苯砜100mg/d，自服，利福平600m