β-內酰胺類抗生素β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識

β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識一、概述革蘭陰性菌是我國細菌感染性疾病最常見的病原體.近年來，革蘭陰性菌對β-內酰胺類抗生素的耐藥性不斷增加,最重要的耐藥機制是細菌產(chǎn)生各種β-胺酶。β-β—β—內酰胺類抗生素的抗菌活性.因此,β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑在臨床抗感染中的β-內酰胺類抗生素/β—該類合劑的特點了解不夠，臨床不合理使用問題較突出.β-素/β-內酰胺酶抑制劑合劑的臨床應用，延緩其耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，特制定本共識.二、主要β—內酰胺酶及β—內酰胺酶抑制劑β-β—內酰胺類抗生素的一大類酶。β-內酰胺酶種類繁多，有多種分類方法,β—（Bush分類法β-內酰胺酶β-內酰胺酶、頭孢菌素酶和碳青霉烯酶等;根據(jù)—內酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學分類法（Ambler分類法，將β—2種方法建立1。表1：β—內酰胺酶的分類和3種主要酶抑制劑的作用可被抑制功 分能 子主要底物分 分類 型

克 他舒拉 唑 代表性巴維 巴坦酸 坦1 C 頭孢菌素類 - - -

AmpC，ACT—1，CMY—2，F(xiàn)OX—1,MIR—12aA青霉素類+++青霉素酶2bA青霉素類，窄譜頭孢菌素類+++TEM-1,TEM-2，SHV-12beA青霉素類，超廣譜頭孢菌素類，單環(huán)酰胺類+++TEM-3,SHV—2,CTX—M—15,PER-1,VER—12brA青霉素類---TEM—30,SHV—10,TRC—12berA超廣譜頭孢菌素類,單環(huán)酰胺類-—-TEM-502cA青霉素類，羧芐西林+++PSE-1,CARB-32dD青霉素類,氯唑西林±±±OXA—1，OXA-102dfD碳青霉烯類±±±OXA—23,OXA—482eA超廣譜頭孢菌素類+++CepA2fA碳青霉烯類±±±KPC—2,IMI-1，NMC—A，SME—13Bβ-內酰胺類(不包括氨曲南)-—-IMP-1,VIM—1，NDM—1,L1，CcrA（注:“+”示有抑制作用，“±”示抑制作用不明確，“-"示無抑制作用）超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs)是由質粒介導的能水解青霉素類、頭孢菌素及單環(huán)酰胺類等β—內酰胺類抗生素的β—內酰胺酶,其對碳青霉烯類和頭霉素類水β—內酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑ESBLs200ESBLsTEM型、SHV型、CTX-M型、OXA5頭孢菌素酶酶）通常是由染色體介導，對第一、二、三代頭孢菌素水解能力強,但其對碳青酶烯類抗生素和第四代頭孢菌素的水解能力弱，克拉維β-內酰胺類抗生素誘導和選擇.近年來,,可分為CMY—2組、CMY—1組、MIR-1/ACT—1組、DHA-1ACC-1組等。碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類抗生素的一大類β-內酰胺酶，分別屬于AmblerABDAD類為絲氨酸酶,B酶，以鋅離子為活性中心。ASMENMCIMIKPCGESKPC酶是近年來腸桿菌科細菌尤其是肺炎克雷伯菌對包括碳青霉烯類抗生素在內的幾乎所有β—內酰胺類抗生素耐藥的最主要機制,較弱.A類碳青霉烯酶可部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（所抑制。D類碳青霉烯酶（OXA酶）對苯唑西林水解活性強，主要見于不動桿菌屬細菌.OXA—23OXA—24/OXA-40OXA-48OXA-58OXA—51目前臨床應用的酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用，且不同OXA酶對碳青霉烯類抗生素水解活性不同，β-內酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類碳青霉烯酶(金屬酶）能滅活青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生素，但對氨曲南水解活性弱,β-EDTAIMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。β—β—β-內酰胺β—內酰胺環(huán)免遭水解，保護β-β-內酰胺酶抑制劑主要有:β—內酰胺環(huán)結構，為不可逆競爭性抑制劑。β-β—內酰胺類抗生素的耐藥問題（1)。三、主要β-內酰胺酶的流行情況CHINET8年來我ESBLs50%~60ESBLs基因型90％以上為CTX—M型,各地區(qū)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌CTX-MESBLs/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率均低于15％.肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的ESBLs基因型情況與大腸埃希菌相似，以CTX-M年我國各地區(qū)ESBLs15.9％~46.7％,CHINET16家三甲醫(yī)2013ESBLs318ESBLs胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/6.0％、17。23。5%.2013CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生10.0KPC-2,,流行地區(qū)包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、ftKPC-2的ESBLs和（)AmpC,常表現(xiàn)為廣泛耐藥或全耐藥.CHINET5年數(shù)據(jù)顯示，我國碳青霉烯類抗生素耐藥2008493201362.8％,產(chǎn)碳青霉烯酶OXA—23是介導鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機制。四、主要β-內酰胺酶的檢測及耐藥表型β-β-認酶的類型。ESBLsCLSIESBLs初篩和表型確證試驗,也可采用三維試驗、Etest條、雙紙片協(xié)同試驗、自動化儀器等。ESBLs種類繁多，耐藥表型不一，國內大腸埃希菌和克雷伯菌中主要流行CTX-M常對頭孢噻肟和頭孢曲松耐藥,部分菌株可對頭孢他啶體外敏感，對碳青霉烯類/舒巴坦鈉和哌拉西林/他唑巴坦敏感率高.AmpC酶的檢測:實驗室沒有常規(guī)開展AmpC有頭孢西丁三維試驗、AmpC酶紙片法、頭孢西丁瓊脂法等，也可以硼酸（30ug/ml）為抑制劑，采用類似于美國臨床和試驗標準化委員會（CLSI）推薦ESBLsAmpC酶菌株的典型耐藥表型為頭孢吡肟敏,ESBLs,3。碳青霉烯酶的檢測:碳青霉烯酶的表型檢測方法主要有兩種：改良HodgeEDTAHodge試驗不能區(qū)分碳青霉烯酶類型，主要用于檢測腸桿菌科細菌中的碳青霉烯酶,KPCESBLsAmpCHodge試驗也會出現(xiàn)假陽性.EDTAEDTA作為抑制劑，CLSIESBLs檢測方法和,對目前臨床使用的含酶抑制劑復合制劑、廣譜頭孢菌素也常表現(xiàn)為耐藥。五、β—內酰胺類抗生素/β—內酰胺酶抑制劑合劑的組成原則β-內酰胺類抗生素與/β-內酰胺酶抑制劑組成合劑必須考慮組方和配比的合（1—內酰胺類抗生素與β（2）β—內酰胺類抗生研究結果顯示聯(lián)合后不良反應無明顯增加。(3)母體和酶抑制劑均需適當劑量。β—內酰胺類抗生素與/β—的明顯優(yōu)勢和(或）新配比合劑有特殊適應癥范圍等。目前國內外臨床上應用的主要β-內酰胺類抗生素/β—內酰胺酶抑制劑合劑1）/克拉維酸（514121)（2）克拉維酸(15：1；(3）氨芐西林/舒巴坦（2：1)；(4）頭孢哌酮/舒巴坦（2：11（5哌拉西林/他唑巴坦8:1.數(shù)據(jù)來源于各產(chǎn)品說明書及相關文獻報5學數(shù)據(jù)（2)、詳實的體外藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)及豐富的臨床使用數(shù)據(jù),染治療的重要選擇。表2：β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑藥代動力學參數(shù)藥物劑量(g）血峰濃度清除半衰期蛋白結合腎清除率（ug/ml)（h）率（%）（％)氨芐西林/舒巴坦2/1,靜脈109~150/44～881/0。7528/3875~85/75~85哌拉西林/他唑巴坦4/0.5，靜脈298/340。7~1.2/0.721/2373.8/90替卡西林/克拉維酸3/0。2，靜脈330/161.2/1.045/2560~70/35～45阿莫西林/克拉維酸250/125mg,口服5。6/3.41.4/1.120/3060/50頭孢哌酮/舒巴坦1/1，靜脈236。8/130。21。7/170~90/3825/84頭孢哌酮/舒巴坦1/0.5,肌注64。2/19。01。7/170~90/3820~30/90六、主要β-內酰胺類抗生素/β—內酰胺酶抑制劑合劑特點β—內酰胺類抗生素/β—內酰胺酶抑制劑合劑的共同特點：(1）除舒巴β-內酰胺酶抑制劑僅具有微弱的抗菌作（2）β-內酰胺酶抑制劑對多數(shù)質粒介導的β內酰胺酶有較強抑制作用,與阿不被細菌產(chǎn)生的滅活酶水解（3)β內酰胺酶抑制劑不增強與其配伍藥物對敏感β-內酰胺酶的耐藥細菌的抗菌活性;（4）β—內酰胺酶抑制劑合劑的β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑合劑中兩藥的藥代動力學性質相似,具有協(xié)同抗菌作用；(6）兩藥聯(lián)合應用后不良反應無明顯增加.5β—/β—內酰胺酶抑制劑合劑的抗菌活性有一定差異,表現(xiàn)在：(1）//克拉維酸對腸桿菌科細菌抗菌活性總體不如替卡西林///舒巴坦，尤其對非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨芐西林/（2替卡西林///舒巴坦均有較強的抗假單胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦對嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對不動桿菌活性差；(3）哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對腸桿菌屬細菌抗菌活性強，但產(chǎn)染色體介導的頭孢菌素酶的腸桿菌科治療期間可能因選擇出高產(chǎn)AmpC酶菌株二導致耐藥發(fā)生;（4)氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感革蘭陽性菌感染的治療,但替卡西林//酮/,頭孢哌酮/舒巴坦對場球菌無抗菌活性。53.表3：β—內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用細菌氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦鏈球菌+++++++加氧西林敏感金黃色葡萄球菌+++++++腸球菌+++++-卡他莫拉菌+++++流感嗜血桿菌+++++++++++++大腸埃希菌+++++++++++++++++克雷伯菌++++++++++++腸桿菌屬-+++++++銅綠假單胞菌—-+++++++++嗜麥芽窄食單胞菌——++—+++不動桿菌++-—++++（注：“++++"示很強作用，“+++"示強作用，“++”示較強作用，“+”示有作用,“-示”無作用.）七、主要β-內酰胺類抗生素/β—內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用（一)主要酶抑制劑合劑在常見革蘭陰性菌感染治療中的地位CHINET70％為革蘭陰性菌，在革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌分離比例約60％，非發(fā)酵菌比例約40%,菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌。////克拉維酸等對不動桿菌均有潛在的抗菌活性藥敏結果提示敏感時均可以使用。2012CHINET監(jiān)測顯示不動桿菌對頭孢哌酮/33%/58.3%/克拉維酸74。9％，2010CHINET監(jiān)測顯示不動桿菌對氨芐西林/57。1%。頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌存在協(xié)同抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨芐西林/舒巴坦。因舒巴坦存在較強的不動桿菌抗菌活性，對于多重耐藥、廣菌感染時應使用足夠劑量的舒巴坦，我國推薦每天4g，國外推薦對多重耐藥株可加量至每天6~8g,甚至更高劑量。///CHINET監(jiān)測顯示耐藥率分別為17。5％、38.3%、19。8%.臨床使用較多的是哌拉西林他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。對于非多菌感染或重癥患者常需要與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合使用。3。在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用:頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為24。4%和15.9％.對于病情較重的患者常需要聯(lián)合治療，臨床應用的聯(lián)合治療方案通常以SMZ—TMPβ-內酰胺類抗生素/β—胺酶抑制劑合劑（國內多用頭孢哌酮/舒巴坦,國外多用替卡西林/克拉維酸；亦β—內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑。4。在腸桿菌科細菌感染中的作用:β-內酰胺類抗生素/β—內酰胺酶抑制劑合/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦,10.5%84%/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴ESBLs腸桿菌科細菌的治療，對于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林/ESBLs腸桿菌科細菌所致感染，應根據(jù)感染的嚴重程度選用抗菌藥物；輕中度感染（包括尿路感染、肝膿腫、膽道感可結合藥敏結果選用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等，療效不佳時可改為碳青霉烯類抗生素.（二）肺炎肺炎的抗菌藥物選擇取決于經(jīng)驗性治療時對病原菌的判斷和目標治療時對（如免疫抑制、粒細胞缺乏、抗菌藥物使用情況、機械通氣）社區(qū)獲得性肺炎：社區(qū)獲得性肺炎的主要病原菌為肺炎鏈球菌，非典型病原體（支原體、衣原體、軍團菌，流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌，金黃色葡萄球/拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內酯類作為沒有銅綠假單胞菌高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫治療。(入院≤5d或機械通氣≤4d）和遲發(fā)性（≥5d或機械通氣＞4d).早發(fā)加氧西林敏感金黃色葡萄球菌等，阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等可以ESBLs的腸桿菌科細菌等，經(jīng)驗性治療常需覆蓋假單胞菌，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦單藥或聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類抗菌藥物是重要的選擇。:驗性治療方案應參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎選擇廣譜抗菌藥物。.但目前醫(yī)院獲得染病學會和胸科學會染適用降階梯治療策略；2012年國際膿毒癥指南將感染患者的病情輕重分為膿院獲得性肺炎患者應強調降階梯治療策略.結構性肺炎:史、90d內或頻繁（≥4次/年)抗菌藥物使用史、病情嚴重［一秒用力呼氣容積（FE）＜30％、糖皮質激素使用(潑尼松＞10mg/d，2周以上）.無銅綠假單胞菌感染高危因素患者可以選擇喹諾酮類、阿莫西林/克拉維酸等作為治療藥物β—內酰胺類抗生素/β—內酰胺酶抑制劑合劑（孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）單藥或聯(lián)合氨基糖苷類、抗假單胞菌的喹諾酮類進行治療。吸入性肺炎:/,隨著住院時間的延長及抗菌藥物的使用,口咽部定植菌中革蘭陰性菌比例、非發(fā)（三）尿路感染.院內尿路感染的病原菌以腸桿菌科細菌和假單胞菌屬細菌為主,革蘭陽性球菌以葡萄球菌屬和腸球菌屬多見。急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎均可選用SMZ/TMP、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢菌素類、多西環(huán)素、喹諾酮類或磷霉素氨丁三醇等治療.住院治療的重度感染患者，可選用氟喹諾酮類、氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±氨基糖苷類、頭孢菌素或抗假單胞菌青霉素等注射劑。如為腸球菌感染選用氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸聯(lián)合氨基糖苷類，必要時給予萬古霉β—酮類或氨基糖苷類，常需聯(lián)合用藥.//舒巴坦等.重度感染和（或）疑為菌血癥者需住院治療,首先根據(jù)尿液涂片革蘭染色結果給予經(jīng)驗治療，選用阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、2周的導尿管，并依據(jù)細菌培養(yǎng)結果及藥敏結果選用抗生素，經(jīng)驗治療方案同復雜性尿路感染。（四）腹腔感染,多數(shù)為革蘭陰性菌、厭氧菌,細菌耐藥性較低，多為輕中度腹.藥菌株在腹腔感染患者中呈明顯上升趨勢.2010對于輕、中度腹腔感染，一般推薦Ⅲ代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑，或β—內酰胺酶抑制劑復合制劑,重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類抗生素或β—內酰胺酶抑制劑復合制劑。——ESBLs菌和厭氧菌的混合感染。美國感染病學會（IDSA）推薦替卡西林/.哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎)等均具有較好的治療效果，臨床可作為社區(qū)獲得性及院內腹腔感染的首選用藥。（五)血流感染血流感染中,革蘭陰性菌占重要地位,包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌等.在高度懷疑菌血癥時，應在第一時間給予經(jīng)驗性抗感染藥物,應結合疾病嚴重程度、流行病學、前期治療