原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告

原 料 藥 穩(wěn) 定 性 試 驗(yàn) 報(bào) 告ThismanuscriptwasrevisedonNovember28,2020L - 告、概述L-L-肉堿生產(chǎn)過程中的第步中間體（第二步中間體：L-肉堿粗品；第三步中間體：L-肉堿潮品），由于L-肉堿生產(chǎn)工藝為間歇操作，即每生產(chǎn)步中間體，生產(chǎn)完畢并出具合格檢測庫，以備下L-肉堿產(chǎn)品的整個(gè)生產(chǎn)周期，L-4（28）。以此周期為時(shí)間依據(jù)制了L-方案，用于證L-在再期限內(nèi)的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)數(shù)據(jù)的L-的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，此次28ICH指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)制L-的可操作。二、證日期2010113----2010210三、證方案樣品儲(chǔ)存和包裝：L-今后的貯藏、使用過程，本次用于的樣品L-的包裝和放置條件相同。儲(chǔ)存地點(diǎn)儲(chǔ)存地點(diǎn)儲(chǔ)存溫度儲(chǔ)存包裝模擬生產(chǎn)包裝，即內(nèi)包裝為聚乙塑料中間體倉庫 室溫袋，外套編織袋樣品批次選擇：此次最終規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的合成路線和生產(chǎn)工藝相同樣品批次正常批號(hào)回收批號(hào)，以確保L-樣品批次正常批號(hào)回收批號(hào)檢測項(xiàng)目：根據(jù)L-的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)，此次的檢測項(xiàng)目共五項(xiàng)，分別為外觀、氯含量、熔點(diǎn)、比旋度、干燥失重。這些指28%235℃Ch.PVII-22.0~-28.0°Ch.PVIE干燥失重5.0%Ch.PVIIIL*試樣來源抽樣：L-102產(chǎn)經(jīng)合格后于間體倉庫本次穩(wěn)試驗(yàn)L-均取自于該間體倉庫抽樣抽樣L-抽樣案進(jìn)行抽樣抽樣完畢后直接進(jìn)行分析并對結(jié)果進(jìn)行登記保作為穩(wěn)數(shù)據(jù)評(píng)估依據(jù)。四、穩(wěn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)趨勢分析及評(píng)估通L-穩(wěn)試驗(yàn)對理、學(xué)面穩(wěn)資料進(jìn)行評(píng)價(jià)旨建立未來相似情況下大規(guī)模產(chǎn)出L-現(xiàn)再試驗(yàn)期（28）批號(hào)間是否未來產(chǎn)L-再試驗(yàn)期內(nèi)是否仍符合規(guī)范本次試驗(yàn)數(shù)據(jù)以表格、圖解形式給出L-穩(wěn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。批號(hào)抽樣頻率批號(hào)抽樣頻率批號(hào)抽樣頻率批號(hào)抽樣頻率0天7天14天21天28天0天7天14天21天28天0天7天14天21天28天L-L-率 0天7天14天21天2828%21.6% 21.7% 21.8% 22.2% 22.0%率 0天7天14天21天2828%21.1% 21.0% 20.8% 21.1% 20.9%率 0天7天14天21天2828%20.1% 20.2% 19.8% 19.6% 19.9%L-19.622.20天7天14天21天28天240.3-240.5-240.5-240.2-240.5-235℃）242.1℃241.9℃242.0℃241.8℃242.0℃由于區(qū)值故做表格0天7天14天21天28天240.5-240.8-241.0-240.8-241.0-235℃）242.0℃242.5℃242.5℃242.0℃242.0℃00天7天14天21天28天241.7-241.0-240.5-240.5-240.8-235℃）243.0℃242.9℃241.8℃241.5℃242.0℃評(píng)估：從表格上來看，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小，可以明顯看出在所制定的再試驗(yàn)期是合理的?？傇u(píng)估：三L-腈化物的變化在再試驗(yàn)期內(nèi)的變異較小，且都符合檢測標(biāo)準(zhǔn)，從與之間來看，240.3～241.7℃之間，說明在整個(gè)再試驗(yàn)期內(nèi)，現(xiàn)有的貯存方式和貯存條件對影響不大。4）比旋度的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評(píng)估率 0天7天14天21天28比旋度0～--25.5o -25.4o -25.2o -24.9o -25.1o28.0o）率 0天7天14天21天28比旋度0～--26.2o -26.0o -25.8o -25.4o -25.3o28.0o）率 0天7天14天21天28天0o）

-26.2o -26.8o -26.7o -26.4o -26.3oL-9～26.8o率 0天7天14天21天28≤%2 4 9 -由義知降低L-下水揮發(fā)機(jī)溶劑揮發(fā)能L-正常生產(chǎn)工藝研究最終生產(chǎn)L-潮品經(jīng)直接包裝貯其水相高確實(shí)揮發(fā)象而L-生產(chǎn)用原料其中一為三甲胺水溶液甲胺水溶液易揮發(fā)最終生成L-潮品中同著胺揮發(fā)象綜述L隨著貯時(shí)長而降低正常象每時(shí)隔揮發(fā)量固率 0天7天14天21天285.02.43 2.00 1.69 1.86 1.70L隨著貯時(shí)長而降低量較由義知降低L-下水揮發(fā)機(jī)溶劑揮發(fā)能L-正生產(chǎn)工藝的研究最終生產(chǎn)L-潮品經(jīng)直接包裝貯其水相高確實(shí)揮發(fā)象而L-生產(chǎn)用原料其中一為甲胺水溶液甲胺水溶液易揮發(fā)最終生成L-潮品中同著胺揮發(fā)象綜述L干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長而降低是正常現(xiàn)象，且每個(gè)抽樣時(shí)間間隔內(nèi)的揮發(fā)量不固定。第21天抽樣所測干燥失重?cái)?shù)據(jù)輕微異常，偏高，排除貯存方式和貯存條件的變化，在測定過程中存在著一定的人為操作誤差或系統(tǒng)誤差，誤差產(chǎn)生的原因主要有：稱量的誤差樣品未干燥至恒重所產(chǎn)生的誤差。干燥溫度未達(dá)到設(shè)定值所產(chǎn)生的誤差。樣品未冷卻至室溫便進(jìn)行稱量。采取的糾正措施主要為：提高稱量的準(zhǔn)確性，若發(fā)生數(shù)據(jù)異常，則應(yīng)進(jìn)行復(fù)稱測量。嚴(yán)格按照L-腈化物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的條件干燥至恒重。干燥時(shí)應(yīng)檢查干燥溫度有無達(dá)到預(yù)設(shè)值。樣品必需冷卻至室溫再進(jìn)行稱量。批號(hào)批號(hào)抽樣頻率0714天21天28天干燥失重（≤5.0%）4.003.883.072.002.10評(píng)估：從趨勢圖上分析，L-腈化物的干燥失重隨著貯存時(shí)間的變長而降低，且變化量較大，此批次為回收批次，即正常生產(chǎn)出來的 L-腈化物存在質(zhì)量缺陷，對進(jìn)行回收提純后所得到的合格產(chǎn)品，回收工藝中主要使用乙醇為主要溶劑進(jìn)行除雜提純，所以最終產(chǎn)出的 L-腈化物潮品的乙醇?xì)埩袅枯^大，存在揮發(fā)現(xiàn)象。此批所測的干燥失重也隨著貯存時(shí)間的變長而降低。是正?，F(xiàn)象?？傇u(píng)估：通過對三批 L-腈化物干燥失重穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的總體分析，認(rèn)為隨著時(shí)間變長，干燥失重降低是正常的，批與批之間的干燥失重差異性較大，其中回收批的干燥失重相對較高，說明回收乙醇的殘留量也相對較高，但全都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且對下一步L-肉堿中間體生產(chǎn)影響不大。需要說明的是，由于L-腈化物投料時(shí)的投料量是按干燥失重?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行折算后所得，干燥失重發(fā)生變化，其投料量也應(yīng)發(fā)生變化，所在建議在再試驗(yàn)期內(nèi)，如果要提取 L-腈化物進(jìn)行