章鎮(zhèn)靜催眠藥詳解演示文稿

章鎮(zhèn)靜催眠藥詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點（優(yōu)選）章鎮(zhèn)靜催眠藥目前二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點睡眠生理學(xué)正常生理性睡眠可分為三種時相（I-V）：

非快動眼睡眠期：NREMS

（non-rapid-eyemovementsleep）快動眼睡眠期（V期）：REMS（做夢）（rapid-eyemovementsleep）慢波睡眠期（深睡眠）：SWS（slowwavesleep）為NREMS的3、4期目前三頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點非快動眼睡眠期：NREMS循環(huán)系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動水平降低，且相當(dāng)穩(wěn)定。全身肌張力明顯下降。血壓下降、心率和呼吸頻率減慢，腦血流減慢，腦代謝降低，機(jī)體總能量消耗減少，而垂體的促分泌激素增多。目前四頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點快動眼睡眠期：REMS全身肌緊張進(jìn)一步下降。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能失調(diào)：呼吸不均勻，心率和心輸出量進(jìn)一步減慢減少，血壓下降、腦血流量增加，有助于兒童腦生長和成人腦修復(fù)。與近期的學(xué)習(xí)能力、記憶和理解尤為密切。目前五頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點慢波睡眠期：SWS生長激素的分泌達(dá)到高峰，而腎上腺類固醇分泌達(dá)到最低。有助于軀體休息和能量儲備，與機(jī)體的合成代謝有關(guān)。有利于機(jī)體的發(fā)育和疲勞的消除。目前六頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點目前七頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點腦電圖清醒：β波休息：β波轉(zhuǎn)變成α波瞌睡：α波轉(zhuǎn)變?yōu)棣炔ㄋ撸害牟壳鞍隧揬總數(shù)五十六頁\編于十六點睡眠是指復(fù)發(fā)的惰性和不反應(yīng)狀態(tài)，睡眠時意識水平降低或消失，大多數(shù)的生理活動和反應(yīng)進(jìn)入惰性狀態(tài)-精神和體力得到恢復(fù)。睡眠障礙是指睡眠量的異常及睡眠質(zhì)的異?；蛟谒邥r發(fā)生某些臨床癥狀，如睡眠減少或睡眠過多，夢行癥等（快節(jié)奏生活）。

睡眠與睡眠障礙

目前九頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點治療的總體目標(biāo)改善睡眠質(zhì)量和/或增加有效睡眠時間恢復(fù)社會功能，提高患者的生活質(zhì)量減少或消除與失眠相關(guān)的軀體疾病或與軀體疾病共病的風(fēng)險避免藥物干預(yù)帶來的負(fù)面效應(yīng)目前十頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點治療的總體目標(biāo)目前十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點失眠的治療原則

1．處理失眠癥要確定失眠原因。2．對慢性失眠采取長期治療的方法，需結(jié)合預(yù)防措施和行為治療。3．心理治療和心理教育，必要時結(jié)合藥物治療。4．藥物治療：注意藥物對睡眠的影響，適當(dāng)調(diào)整，使用期不超過21-28天。目前十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點藥物治療

入睡困難的失眠病人：超短效類藥物，服用后可使病人很快入睡，且第二天起床沒有酒醉感，如司可巴比妥、氯硝安定、三唑侖、唑吡坦片（思諾思）、咪唑安定。維持睡眠困難，噩夢頻頻的失眠病人：短效或中效類藥物，可加深慢波睡眠并縮短其時間，如舒樂安定、唑吡酮（憶夢反）、勞拉西泮（羅拉）。早晨早醒的失眠病人：中效或長效類藥物，可延長總的睡眠時間，如硝基安定等。目前十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點①能快速吸收，快速誘導(dǎo)睡眠；②無明顯不良反應(yīng)；③最佳半衰期，一次用藥能維持足夠的睡眠時間；④對睡眠結(jié)構(gòu)不影響；⑤不與乙醇及其他藥物起相互作用；⑥不易產(chǎn)生藥物耐受性和依賴性；⑦有特定的作用受體，無活性代謝物；⑧即使過量使用也不會有生命危險。理想的催眠藥

目前十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點19世紀(jì)：水合氯醛，副醛，烏拉坦20世紀(jì)：

1912年苯巴比妥

1961年氯氮卓（利眠寧）苯二氮卓類21世紀(jì)從苯二氮卓類向非苯二氮卓類發(fā)展

鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展史

目前十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點傳統(tǒng)—劑量小--------------------大鎮(zhèn)靜,催眠,嗜睡,抗驚厥和麻醉作用--呼麻死亡.1960‘S----發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類,安全范圍大,很少至麻醉死亡。

目前十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點兩類鎮(zhèn)靜催眠藥的比較

巴比妥類苯二氮卓類

鎮(zhèn)靜 ＋ ＋催眠 ＋＋抗驚厥 ＋＋ 麻醉 ＋—安全度 較小 大（＋：有；—：無）目前十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點鎮(zhèn)靜催眠藥的分類㈠苯二氮卓類：地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮、三唑侖㈡巴比妥類：苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉㈢其他類：丁螺環(huán)酮、水合氯醛、甲丙氨酯目前十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點巴比妥類顯著縮短REMS和SWS，長期用藥驟?？梢餜EMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢；苯二氮卓類則延長NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕；甲丙氨酯（meprobamate）則抑制REMS。目前使用的藥物對睡眠時相的影響目前十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點

第一代巴比妥類

構(gòu)效關(guān)系巴比妥酸的巴比妥類衍生物短鏈羥基取代，顯效慢維持時間長長鏈羥基取代，顯效快維持時間短苯環(huán)取代，抗驚厥作用強(qiáng)C2位的O被S取代，立即生效維持時間更短目前二十頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點巴比妥類作用與用途比較目前二十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點劑量

小劑量

中劑量

大劑量

中毒量

中樞抑制

作用部位

抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)

左、右大腦皮層

中樞廣泛抑制

中樞廣泛深度抑制、致延腦麻痹

作用/應(yīng)用

鎮(zhèn)靜

催眠、抗癲癇、抗驚厥、麻醉前給藥基礎(chǔ)麻醉

麻醉

巴比妥類藥的作用、應(yīng)用淺深目前二十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點藥理作用和臨床應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠小劑量鎮(zhèn)靜，中等劑量催眠，縮短REM抗驚厥、抗癲癇苯巴比妥麻醉前給藥（苯巴比妥）及麻醉（流噴妥鈉）增強(qiáng)中樞抑制藥作用退黃疸:誘導(dǎo)肝藥酶

目前二十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點作用機(jī)制1、增強(qiáng)GABA作用：

（非麻醉劑量）

延長Cl-通道開放時間2、擬GABA作用：（較高濃度）即在無GABA時也能直接增加Cl-內(nèi)流。

目前二十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點不良反應(yīng)后遺效應(yīng)（宿醉現(xiàn)象）耐受性：酶誘導(dǎo),適應(yīng)性依賴性（習(xí)慣性、成癮性）急性中毒：昏迷,BP↓,反射↓,呼吸抑制,死亡。目前二十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點巴比妥類藥物中毒的搶救對因治療上吐（高錳酸鉀洗胃）下瀉（硫酸鎂導(dǎo)瀉）

堿化尿液（碳酸氫鈉/乳酸鈉）

強(qiáng)迫利尿（飲水/輸液/利尿藥）

血液透析

對癥治療

維持呼吸及血循環(huán)的功能（如人工呼吸、吸氧、輸液、升壓藥、保溫等）。

目前二十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點

藥物相互作用

Barbiturates藥物是肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高藥酶活性。加速自身代謝的同時，還可加速其他藥物經(jīng)肝代謝，Barbiturates與某些藥物合用可加速某些藥物的代謝速度，縮短其作用時間，減弱其作用強(qiáng)度，往往需加大劑量才能奏效。而當(dāng)停用barbiturates藥物以前，又必須適當(dāng)減少某些藥物的劑量，以防發(fā)生中毒反應(yīng)。

目前二十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點第二代苯二氮卓類長效：地西泮氟西泮中效：氯氮卓，奧沙西泮，氯硝西泮阿普唑侖(佳樂定),

艾司唑侖(舒樂安定)短效：三唑侖（海樂神）

具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，是目前臨床最常用的抗焦慮藥。

目前二十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點常用苯二氮卓類的作用時間及分類目前二十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點藥理作用與臨床應(yīng)用1抗焦慮作用焦慮癥（Anxiety）小劑量機(jī)理：選擇性抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動的發(fā)放和傳遞。

目前三十頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點藥理作用與臨床應(yīng)用2.鎮(zhèn)靜催眠作用

明顯縮短入睡時間，顯著延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)。

主要延長NREMS的第2期，明顯縮短SWS期。

臨床應(yīng)用時治療指數(shù)高，對呼吸影響小，安全范圍較大，大劑量時對呼吸中樞抑制不明顯；目前三十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點藥理作用與臨床應(yīng)用2.鎮(zhèn)靜催眠作用選擇性高、安全范圍大、無麻醉作用；呼吸抑制小，不易致呼吸停止；可致暫時記憶缺失(用于麻醉前給藥)長期應(yīng)用致耐受性和依賴性發(fā)生率低。催眠特點

目前三十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點藥理作用與臨床應(yīng)用3.抗驚厥、抗癲癇對破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥有效(地西泮、三唑侖效好)對癲癇大發(fā)作能迅速緩解癥狀，對癲癇持續(xù)狀態(tài)療效顯著，為首選藥物.目前三十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點藥理作用與臨床應(yīng)用4.中樞性肌肉松弛有較強(qiáng)的肌肉松弛作用可用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強(qiáng)直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強(qiáng)全麻藥的肌松作用。

目前三十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點藥理作用與臨床應(yīng)用5.其他

較大劑量可致暫時性記憶缺失。較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時可致呼吸性酸中毒，對慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇。較大劑量可降低血壓、減慢心率。常用作心臟電擊復(fù)律及各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥。

目前三十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點作用機(jī)制BZ類的中樞作用與藥物作用于不同部位的GABAA受體密切相關(guān)。GABAA是一個大分子復(fù)合體，為配體-門控性氯通道。目前三十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點作用機(jī)制

在Cl-通道周圍含有5個結(jié)合位點：γ-氨基丁酸（GABA）、BZ類、巴比妥類（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）乙醇（ethanol）

目前三十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點作用機(jī)制GABA作用于GABAA受體，使細(xì)胞膜對Cl-通透性增加，Cl-大量進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)引起膜超級化，使神經(jīng)元興奮性降低。

BZ類與GABAA受體結(jié)合，可以誘導(dǎo)受體發(fā)生構(gòu)象變化，促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合，增加Cl-通道開放的頻率而顯示中樞抑制效應(yīng)。

目前三十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點作用機(jī)制BDZ+BDZ1-RBDZ+BDZ1-R復(fù)合物

促GABA與GABAR結(jié)合

Clˉ通道開放頻率↑

Clˉ通道內(nèi)流↑

細(xì)胞內(nèi)超極化目前三十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點體內(nèi)過程

口服吸收良好im吸收慢而不規(guī)則易透過血腦屏障與胎盤屏障與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%

在肝代謝，代謝產(chǎn)物有活性由尿排出目前四十頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點氯氮卓去甲氯氮卓*

地莫西泮*去甲地西泮*奧沙西泮*結(jié)合物三唑侖α-羥代謝物氟西泮羥乙基

氟西泮去烷基氟西泮腎排泄

苯二氮卓類的代謝Diazepam地西泮目前四十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點不良反應(yīng)連續(xù)用藥：嗜睡、頭暈、乏力和記憶力下降

大劑量：偶致共濟(jì)失調(diào)

長期用藥：產(chǎn)生耐受性；甚至成癮

過量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受體拮抗劑

拮抗：氟馬西尼flumazenil。

目前四十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點藥物相互作用

與其他中樞抑制藥、乙醇合用時，中樞抑制作用增強(qiáng)，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，嚴(yán)重者可致死。肝藥酶誘導(dǎo)劑合用可顯著加快其代謝，增加清除率，t1/2縮短；應(yīng)用肝藥酶抑制劑可抑制其在肝臟的代謝，導(dǎo)致清除率降低，t1/2延長。

目前四十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼

flumazenil

能與BZ特異位點結(jié)合。能競爭性拮抗BZ受體激動劑的效應(yīng)。目前四十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點苯二氮卓受體拮抗劑主要用途1、BZ類過量的治療，能有效地催醒患者和改善BZ類中毒所致的呼吸和循環(huán)抑制。2、BZ類過量的診斷，如對懷疑BZ類中毒的患者使用flumazenil累積劑量達(dá)5mg而不起反應(yīng)者，則該患者的抑制狀態(tài)并非由BZ類所引起。3、用于改善酒精性肝硬化患者的記憶缺失等癥狀。目前四十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)包括日間困倦、頭昏、肌張力減退、跌倒、認(rèn)知功能減退等反跳性失眠，戒斷癥狀老年患者應(yīng)用時尤須注意藥物的肌松作用和跌倒風(fēng)險。禁用于妊娠或泌乳期的婦女、肝腎功能損害者、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者以及重度通氣功能缺損者。目前四十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點非苯二氮卓類藥物唑吡坦佐匹克隆扎來普隆唑吡坦控釋劑右佐匹克隆半衰期短，一般不產(chǎn)生日間困倦長期使用無顯著藥物不良反應(yīng)有可能會在突然停藥后發(fā)生一過性的失眠反彈目前四十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點“Z藥”的藥代動力學(xué)（PK）特點扎來普隆唑吡坦IR唑吡坦CR佐匹克隆右佐匹克隆Tmax（h）～10.5-31.51.5-2～1t1/2（h）～1～2.5～35-6～6目前四十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點褪黑素和褪黑素受體激動劑目前四十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點褪黑素和褪黑素受體激動劑褪黑素受體激動劑雷美爾通、特斯美爾通、阿戈美拉汀縮短睡眠潛伏期、增加總睡眠時間以入睡困難為主訴的失眠以及晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙。作為不能耐受BZDs藥物患者以及已經(jīng)發(fā)生藥物依賴患者的替代治療。目前五十頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點睡眠障礙治療最新藥物進(jìn)展非苯二氮卓類：佐匹克隆、扎來普隆食欲素受體拮抗劑：Suvorexant（Belsomra）Antidepressants：Mirtazapine，AgomelatineMelatoninAmbien目前五十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點用于各種失眠癥俗稱白瓜子，最初名稱憶夢返（Imovane）。是一種經(jīng)常用作治療失眠的藥物，適合短期治療失眠，長期使用可能會依賴或成癮。佐匹克隆與BZ1受體作用，它卻不屬于苯二氮?類藥物，而是一種環(huán)吡咯酮衍生物。佐匹克隆半衰期：6h（60歲以上：9h），經(jīng)腎代謝。副作用最多見味覺改變或味覺障礙、口干。

佐匹克隆引起類似于服用三唑侖之后造成的失憶癥類型的記憶損傷和服用氟硝安定之后導(dǎo)致的駕駛技術(shù)降低，從而增加道路交通事故的風(fēng)險。引起REM睡眠紊亂。目前五十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點由美國Sepracor公司開發(fā)的快速短效非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，為佐匹克隆的右旋單一異構(gòu)體。對苯二氮卓受體的親和力是左旋佐匹克隆的50倍，較佐匹克隆療效強(qiáng)、不良反應(yīng)少、用量小。艾司佐匹克隆能有效地縮短睡眠潛伏期、改善睡眠維持和提高睡眠質(zhì)量、延長總睡眠時間，無明顯后遺效應(yīng)和精神運動性損害。臨床用于各種類型失眠。艾司佐匹克隆

目前五十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點吡唑并嘧啶類化合物，選擇性作用于BZ1受體亞型，增強(qiáng)GABA的抑制作用。具有改善睡眠的作用。扎來普隆縮短睡眠潛伏期，但不延長睡眠總時間和減少喚醒次數(shù)。其主要特點是：不縮短REMS，催眠作用發(fā)生快，宿醉現(xiàn)象很輕，耐受性、依賴性、戒斷反應(yīng)和反跳現(xiàn)象