抗精神失常藥和神經(jīng)退行性疾病藥

關(guān)于抗精神失常藥和神經(jīng)退行性疾病藥第1頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握抗精神病藥的主要類型，吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系；抗精神病藥物氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、氯普塞噸、舒必利、氯氮平、洛沙平、氟哌啶醇、奧氮平的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、藥理作用；抗抑郁藥的主要類型，丙咪嗪、氟西汀、帕羅西汀的結(jié)構(gòu)及藥理作用。熟悉丁酰苯類藥物和三環(huán)類抗抑郁藥的構(gòu)效關(guān)系；西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀的結(jié)構(gòu)及藥理作用；抗老年癡呆臨床主要使用藥物和作用機(jī)制。多奈哌齊的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和主要用途。抗帕金森病藥的分類，左旋多巴、羅匹尼羅，芐絲肼，卡別多巴的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和藥理作用。第2頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月精神失常（psychiatricdisorders）精神失常由多種原因引起的以精神活動(dòng)障礙為特征的一類疾病治療這類疾病的藥物統(tǒng)稱為抗精神失常藥。根據(jù)藥物的適應(yīng)證可分為抗精神病藥物（antipsychoticdrugs）、抗抑郁藥物（antidepressantdrugs）、抗躁狂藥物（antimanicdrugs）、抗焦慮藥物（antianxietydrugs）。神經(jīng)退行性疾病也是精神失常的一種主要形式，包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）和帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）。第3頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)抗精神病藥物

抗精神病藥物主要用于治療精神分裂癥（schizophrenia），也稱抗精神分裂癥藥。特點(diǎn)：對(duì)精神活動(dòng)具有較強(qiáng)的選擇性抑制作用，在不影響意識(shí)清醒的條件下，能有效地控制精神病人激動(dòng)、敵意、好斗、以及改善妄想、幻想、思維或者錯(cuò)覺(jué)錯(cuò)亂，使患者適應(yīng)社會(huì)生活。

第4頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥物分類化學(xué)結(jié)構(gòu)分為六類：吩噻嗪類：硫雜蒽類：丁酰苯類：苯甲酰胺類：二苯并二氮zaozi001類：其他類藥物

第5頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、吩噻嗪類抗精神病藥物氯丙嗪（chlorpromazine）是第一個(gè)用于治療精神分裂癥的藥物，它是在抗組胺藥異丙嗪（promethazine）的構(gòu)效關(guān)系研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)得到的，是吩噻嗪類抗精神病藥物的典型代表。吩噻嗪類結(jié)構(gòu)鹽酸氯丙嗪第6頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類——理化性質(zhì)本類藥物母核吩噻嗪環(huán)極易被氧化劑氧化變色，并隨著取代基不同，所顯顏色會(huì)有所差異。此性質(zhì)可用于本類藥物的鑒別。第7頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月部分病人用藥后，在強(qiáng)光照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)，如皮膚產(chǎn)生紅疹。由于吩噻嗪在光照下分解，發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生的自由基與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。因此，服用本類藥物的病人減少戶外活動(dòng)，避免陽(yáng)光直接照射。光化毒反應(yīng)第8頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類——作用機(jī)制主要通過(guò)與多巴胺競(jìng)爭(zhēng)多巴胺受體從而阻斷了中腦-皮質(zhì)通路和中腦-邊緣通路起到抗精神病作用。1964年Cordon等提出多巴胺受體由ABC三部分組成：第9頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

口服易吸收，不規(guī)則，個(gè)體差異大，吸收速度受胃內(nèi)食物的影響。肌內(nèi)注射的生物利用度是口服的4～10倍。脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障，腦內(nèi)濃度為血漿濃度的10倍血漿蛋白結(jié)合率為90%以上，半衰期約為10～20小時(shí)。主要代謝在肝臟經(jīng)微粒體代謝酶氧化，代謝過(guò)程較為復(fù)雜可檢測(cè)到的代謝物至少有幾十種以上，其中某些具有生物活性。原藥及其代謝物主要分布在腦內(nèi)，也可以通過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎血循環(huán)。吩噻嗪類——體內(nèi)吸收和代謝第10頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類——構(gòu)效關(guān)系

第11頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸氯丙嗪（chlorpromazinehydrochloride）

化學(xué)名為N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽（2-chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride），又名冬眠靈（wintermine）。本品為白色或乳白色結(jié)晶性粉末，微臭，味極苦，有引濕性。極易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。mp.194～198℃，游離堿pKa9.3

。第12頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸氯丙嗪——理化性質(zhì)白色或乳白色結(jié)晶性粉末，微臭，味極苦，有引濕性。極易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。游離堿pKa9.3。mp.194～198℃，水溶液遇硝酸溶液被氧化顯紅色，漸變?yōu)榈S色。第13頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸氯丙嗪——理化性質(zhì)本品注射液在日光作用下變質(zhì)：pH往往下降。在空氣或日光中放置，漸變?yōu)榧t棕色。因?yàn)榉肿又械姆脏玎耗负藰O易被氧化。防止其氧化變質(zhì)措施：制備本品注射液時(shí)，加入抗氧化劑均可阻止變色。對(duì)氫醌、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉（保險(xiǎn)粉）Vc第14頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制和體內(nèi)代謝過(guò)程吩噻嗪類一致作用機(jī)制第15頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月具有鎮(zhèn)靜、抗精神病、鎮(zhèn)吐、降低體溫；α-腎上腺素能受體及M-膽堿能受體阻斷、抗組織胺、影響內(nèi)分泌等作用；臨床用于控制精神分裂癥或其它精神病的躁動(dòng)、緊張不安、幻覺(jué)、妄想等癥狀；治療各種原因引起的嘔吐；亦用于低溫麻醉及人工冬眠；與鎮(zhèn)痛藥合用治療癌癥晚期病人的劇痛。鹽酸氯丙嗪——藥理作用第16頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月會(huì)引起結(jié)節(jié)-漏斗通路和黑質(zhì)-紋狀體通路的阻斷，導(dǎo)致內(nèi)分泌作用血液中的催乳素增高，促皮質(zhì)素減少，垂體生長(zhǎng)素減少以及錐體外系綜合癥導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)不能、靜坐不能、肌肉張力障礙等問(wèn)題。同時(shí)阻斷α受體和M受體，引起體位性低血壓、體溫下降和口干、便秘、視力模糊等不良反應(yīng)。本品藥后應(yīng)靜臥1~2小時(shí)，血壓過(guò)低者可靜脈滴注去甲腎上腺素，禁用腎上腺素。長(zhǎng)期大量應(yīng)用本品可出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)和內(nèi)分泌紊亂等。鹽酸氯丙嗪——不良反應(yīng)第17頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)生物電子等排原理，用碳原子替換吩噻嗪母核上的10位氮原子，并通過(guò)雙鍵與堿性側(cè)鏈相連，得到硫雜蒽類抗精神病藥物。藥物的特點(diǎn)：是分子結(jié)構(gòu)中存在雙鍵；有順式（Z）和反式（E）兩種異構(gòu)體；順式的作用比反式強(qiáng)7倍，可能是順式異構(gòu)體與多巴胺分子有較好的重疊所致。

二、硫雜蒽類抗精神病藥物第18頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯普噻噸(chlorprothixene)替沃噻噸(thiochizene)

常用的硫雜蒽類抗精神病藥物用于精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥以及更年期抑郁癥。口服1～3小時(shí)達(dá)血藥峰值。肌注后作用時(shí)間12小時(shí)以上。在肝內(nèi)代謝，半衰期約為30小時(shí)，大部分經(jīng)腎臟排泄。用于急慢性精神分裂癥的淡漠、孤獨(dú)、主動(dòng)性減退等癥狀。也用于焦慮性神經(jīng)官能癥。尚有鎮(zhèn)吐及輕微的降壓和解痙作用。第19頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月珠氯噻醇(zuclopenthixol)氟哌噻噸(flupenthixol)硫雜蒽類抗精神病藥用于有焦慮和幻覺(jué)癥狀的精神病、青春期癡呆、躁狂及焦慮周期性精神病?？诜?～6小時(shí)達(dá)血藥峰值，絕對(duì)生物利用度為25％，在肝、肺、腸、腎中濃度高，在大腦濃度低，半衰期為20小時(shí)，在肝臟代謝。作用比氯普噻噸強(qiáng)4～8倍，鎮(zhèn)靜作用較弱，具有抗焦慮、抗抑郁作用。適用于急、慢性精神分裂癥、憂郁癥及憂郁性神經(jīng)官能癥。禁用于躁狂癥病人。第20頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月特點(diǎn)：具有嗎啡樣活性外，還具有氯丙嗪樣的作用。為了消除嗎啡樣活性，同時(shí)提高氯丙嗪樣的作用，進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)抗精神病作用的丁酰苯類。氟哌啶醇（haloperidol）是本類最早應(yīng)用于臨床的藥物。

三、丁酰苯類抗精神病藥第21頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月丁酰苯類——構(gòu)效關(guān)系

第22頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)名為1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮（4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone），又名氟哌啶苯，鹵吡醇。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味。溶于氯仿，略溶于乙醇，微溶于乙醚，幾乎不溶于水。mp.149～153℃，pKa8.3。氟哌啶醇（haloperidol）第23頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月室溫避光條件下穩(wěn)定，受光照射顏色加深。105℃干燥時(shí)，發(fā)生部分降解，可能是脫水產(chǎn)物。氟哌啶醇可與乳糖中的雜質(zhì)5-羥甲基-2-糠醛發(fā)生反應(yīng)，影響其片劑的穩(wěn)定性。片劑處方中避免使用乳糖。

氟哌啶醇——理化性質(zhì)第24頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月本品的抗精神病作用與其阻斷腦內(nèi)多巴胺受體及促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺的轉(zhuǎn)化有關(guān)。對(duì)外周自主神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯作用，抗腎上腺素作用較弱，無(wú)抗組胺作用。氟哌啶醇——藥理作用第25頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服吸收快，血漿蛋白結(jié)合率約92%，有首過(guò)效應(yīng)，生物利用度為40%~70%，口服2-6小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為21小時(shí)。在肝臟內(nèi)廣泛被代謝，僅1%的藥物以原形由尿排出。主要代謝途徑由CYP3A4催化發(fā)生羰基還原反應(yīng)、氧化性N-脫烷基反應(yīng)、脫水反應(yīng)、羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)等，活性代謝物為羰基還原反應(yīng)所產(chǎn)生的代謝物。氟哌啶醇——吸收與代謝第26頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月主要用途：用于精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥、嘔吐及頑固性呃逆等。與哌替啶(pethidine)合用可增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛作用。不良反應(yīng)：錐體外系反應(yīng)較常見(jiàn)，有致畸作用用藥注意：劑量個(gè)體化，長(zhǎng)期用藥者應(yīng)注意觀察遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的早期癥狀，禁止突然停藥，以免出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。本品可致畸，并可從乳汁中分泌，孕婦及哺乳期婦女禁用。氟哌啶醇——主要用途第27頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)丁酰苯類抗精神病藥物的結(jié)構(gòu)改造過(guò)程中得到二苯丁基哌啶類抗精神病藥物該類藥物特點(diǎn)：對(duì)位有氟原子取代的苯基替換丁酰苯類分子結(jié)構(gòu)中的酮基部分。可阻斷多巴胺受體又可拮抗鈣離子通道。為長(zhǎng)效抗精神病藥物，適用于各種精神分裂癥，對(duì)急性、慢性、幻覺(jué)、妄想等癥狀，療效較好。二苯丁基哌啶類第28頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

二苯丁基哌啶類抗精神病藥

匹莫齊特

pimozide

氟斯必林

fluspirilene

五氟利多

penfluridol

對(duì)急性精神分裂有效?？诜笠话氡晃眨忻黠@的首過(guò)代謝。.本品用于治療各種精神分裂癥。口服吸收緩慢，24～72小時(shí)達(dá)血藥峰值。吸收后貯存于脂肪組織，釋放緩慢，逐漸透入腦組織。本品為微晶懸浮注射劑，注射后可維持一周，1-10mg/周。第29頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在對(duì)局麻藥普魯卡因胺的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)了苯甲酰胺類抗精神病藥物。該類藥物可選擇性地阻斷多巴胺受體，具有作用強(qiáng)而副作用小的優(yōu)點(diǎn)，可用于精神分裂癥和頑固性嘔吐的對(duì)癥治療。四、苯甲酰胺類藥物第30頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月舒必利

sulpiride

硫必利

tiapride

瑞莫必利

remoxipride

奈莫必利

nemonapride

常用的苯甲酰胺類抗精神病藥物用于精神分裂癥緊張型和偏執(zhí)型。

用于治療舞蹈病、抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥、老年性精神病、急慢性酒精中毒等。用于急、慢性精神分裂癥和以妄想、幻覺(jué)和思維紊亂為主要癥狀的其他精神病。能改善幻覺(jué)和妄想等癥狀，作用與氟哌啶醇相似，比氯丙嗪強(qiáng)。

第31頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥物的毒副作用：錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等。氯氮平（clozapine）具有較好的抗精神病作用，且錐體外系反應(yīng)及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等毒副作用較輕，表明抗精神病作用與錐體外系副作用是可以分開的。氯氮平作用機(jī)制與經(jīng)典的抗精神病藥物不同。在氯氮平的啟示下發(fā)現(xiàn)了非典型的二苯并二氮zaozi001類抗精神病藥物。

五、二苯并二氮zaozi001類藥物第32頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非典型的其他抗精神病藥物特點(diǎn)：對(duì)5-HT2及多巴胺DA2受體有拮抗的作用，療效高，沒(méi)有或者較少的錐體外系反應(yīng)，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等毒副作用較輕。六、其他類藥物第33頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月利培酮risperidone

阿立哌唑aripiprazole

齊拉西酮ziprasidone代表藥物用于急性和慢性精神分裂癥。代謝物9-羥基-利培酮作用與本品相似。

第三代非典型抗精神病藥物，用于精神分裂癥。

為非典型抗精神病藥，結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類或丁酞苯類不同。能抑制突觸對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。

第34頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月主要臨床特征：情緒異常低落，與正常情緒低落的區(qū)別在于程度和性質(zhì)上超過(guò)正常的界限，常有強(qiáng)烈的自殺傾向，也伴隨有自主神經(jīng)和軀體癥狀。

第二節(jié)抗抑郁藥物第35頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月去甲腎上腺素再攝取抑制劑，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，單胺氧化酶抑制劑，5-羥色胺與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑等。

抗抑郁藥分類第36頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclicantidepressants，TCAs）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有一個(gè)二苯并氮雜zaozi001母環(huán)和一個(gè)具有叔胺或仲胺的堿性側(cè)鏈。主要作用機(jī)制：通過(guò)選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素的再攝取，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素的功能，從而起到抗抑郁的作用。去甲腎上腺素再攝取抑制劑第37頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月去甲腎上腺素再攝取抑制劑

第二節(jié)抗抑郁藥物選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

單胺氧化酶抑制劑

5-羥色胺與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑第38頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月去甲腎上腺素再攝取抑制劑（noradrenaline-reuptakeinhibitors）多為三環(huán)類化合物，或稱三環(huán)類抗抑郁藥特點(diǎn)：具有一個(gè)二苯并氮雜zaozi001母環(huán)和一個(gè)具有叔胺或仲胺的堿性側(cè)鏈。通過(guò)選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素的再攝取，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素的功能，從而起到抗抑郁的作用。一、去甲腎上腺素再攝取抑制劑

第39頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氯米帕明

(clomipramine)曲米帕明(trimipramine)阿米替林(amitriptyline)阿莫沙平(amoxapine)

常用的三環(huán)類抗抑郁藥物第40頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三環(huán)類藥物——構(gòu)效關(guān)系第41頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸丙咪嗪（imipraminehydrochloride）化學(xué)名N,N-二甲基-10,11-二氫-3-氯-5H-二苯并[b,f]氮雜zaozi001-5-丙胺鹽酸鹽。白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，mp.170~175℃。易溶于水、乙醇和氯仿，幾乎不溶于乙醚。其游離堿的pKa為9.5。遇光漸變色，應(yīng)避光貯存。第42頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸丙咪嗪——代謝及藥理作用易從胃腸道吸收，在肝臟中代謝，經(jīng)去甲基生成主要的活性代謝產(chǎn)物去甲丙咪嗪。丙咪嗪和去甲丙咪嗪可進(jìn)一步發(fā)生氧化代謝生成2-羥基代謝物而失活，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)尿排出體外。治療血藥濃度>95ng/ml，半衰期為6～20小時(shí)，70%代謝物由尿排出，22%由糞便排泄。第43頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月本品用于內(nèi)源性抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥，尤以情感性障礙抑郁癥療效顯著。使用本品治療初期可能出現(xiàn)抗膽堿能反應(yīng)，如多汗、口干、視物模糊、排尿困難和便秘等。常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為嗜睡、震顫、眩暈，可發(fā)生體位性低血壓。鹽酸丙咪嗪——藥理作用第44頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一般認(rèn)為，神經(jīng)癥病因是由于大腦神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)突觸間的濃度相對(duì)或絕對(duì)不足，導(dǎo)致整體精神活動(dòng)和心理功能的全面性低下?tīng)顟B(tài)。丙咪嗪是通過(guò)抑制中樞神經(jīng)對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺的再吸收治療抑郁癥。但隨著科學(xué)研究的深入，對(duì)抑郁癥提出了新的生理病因機(jī)制。2007年《自然》首度揭示了強(qiáng)迫、焦慮和壓抑的生理機(jī)制，指出“皮質(zhì)－紋狀體－丘腦－皮質(zhì)回路”出現(xiàn)信息傳導(dǎo)不暢是神經(jīng)癥的病理原因，神經(jīng)回路學(xué)說(shuō)也得到進(jìn)一步驗(yàn)證，指出抑郁癥是心靈呼吸的哮喘癥，以此原理開發(fā)的思維自助方法，為神經(jīng)癥患者擺脫藥物依賴不再?gòu)?fù)發(fā)提供了參考。

知識(shí)鏈接——抑郁癥生理病因新機(jī)制

第45頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑特點(diǎn)：可選擇性抑制突觸前膜5-HT的再攝取，提高突觸間隙中5-HT的濃度從而起到抗抑郁的作用，為第二代的抗抑郁藥。對(duì)5-HT再攝取的抑制作用選擇性強(qiáng)，對(duì)去甲腎上腺素、多巴胺、組胺及膽堿能神經(jīng)影響較小，口服吸收良好，生物利用度高，耐受性好，療效與三環(huán)類抗抑郁藥相當(dāng)，不良反應(yīng)較少。

第46頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月公交車司機(jī)李某，28

歲，因工作長(zhǎng)期精神緊張而患抑郁癥。他常用苯海拉明和地匹福林（dipivefrine）滴眼治療青光眼，血壓偏高，但并未用藥治療?，F(xiàn)有4個(gè)抗抑郁的藥物：地昔帕明，氟西汀，苯乙肼，阿米替林。請(qǐng)為病人從中推薦一個(gè)藥物并說(shuō)明理由。案例第47頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

氟西汀能選擇性抑制5-HT的再攝取，延長(zhǎng)和增加5-HT的作用，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。不影響膽堿受體，組胺受體或腎上腺素受體功能，副作用較輕，適用于大多數(shù)抑郁患者。地昔帕明是丙咪嗪的脫甲基代謝物，是腎上腺素的前藥，因患者使用地匹福林治療青光眼，選用此藥有可能干擾地匹福林的作用。苯乙肼屬單胺氧化酶抑制劑，可能會(huì)對(duì)擬腎上腺素的地匹福林的代謝有影響。阿米替林的情況與地昔帕明類似。分析第48頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)抗阿爾茨海默病藥物第49頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月又稱為早老性癡呆，是一種神經(jīng)退行性疾病。1907年德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家AloisAlzheimer首先對(duì)其進(jìn)行描述。阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）第50頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月病理特征：在大腦皮層和海馬區(qū)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(β-amyloidprotein，Aβ)聚集形成的老年斑(SP)，Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）以及腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞減少。臨床特征：隱襲起病，進(jìn)行性智能衰退、言語(yǔ)障礙和行為異常，并伴有幻覺(jué)及/或妄想、易激惹，多伴有人格改變。AD主要病理特征和臨床特征第51頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AD發(fā)病的相關(guān)假說(shuō)Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)膽堿能損傷假說(shuō)膽固醇變化假說(shuō)自由基損傷假說(shuō)鈣離子通道受損假說(shuō)炎癥反應(yīng)假說(shuō)線粒體機(jī)能障礙假說(shuō)細(xì)胞凋亡假說(shuō)等。

第52頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物學(xué)家J.Gril和J.Cummings把AD的藥物治療靶標(biāo)分為兩組：一組是針對(duì)癥狀治療的藥物靶標(biāo)，包括以神經(jīng)遞質(zhì)為基礎(chǔ)的膽堿酯酶、煙堿、毒蕈堿、γ-氨基丁酸、天冬氨酸、血清素（5-HT1A,5-HT4和5-HT6）和組胺H3受體，還有其他的類磷酸酯酶和PPAR-γ受體；另一組是用于改善疾病的靶標(biāo)與Aβ、tau蛋白和神經(jīng)保護(hù)作用密切相關(guān)。藥物治療AD靶標(biāo)

第53頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)作用機(jī)制分類：乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制A生成的藥物抑制A聚集的藥物具有神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物抗AD藥物分類第54頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月知識(shí)鏈接——膽堿能假說(shuō)膽堿能假說(shuō)：在大腦基底的膽堿能神經(jīng)元功能退化和大腦皮層及其他區(qū)域相關(guān)膽堿能神經(jīng)傳遞的丟失是造成AD病人的認(rèn)知功能障礙的主要原因。第55頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AChEI——基于AD膽堿能缺乏的發(fā)病機(jī)制研發(fā)的藥理作用：阻止ACh與AChE的結(jié)合，從而提高腦內(nèi)乙酰膽堿的含量，恢復(fù)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，從而提高患者學(xué)習(xí)記憶能力和認(rèn)知水平。他克林(tacrine)是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療AD的AChEI.這些藥物只能延緩疾病進(jìn)程而不能徹底治愈。一、乙酰膽堿酯酶抑制劑AChEI第56頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一代AChEI

毒扁豆堿physostigmine他克林tacrine阿米利定Amiridine

抑制AChE和BuChE。毒性小，有良好的耐受性，主要治療中度AD。

可阻滯K+和Na+通道，有毒蕈堿樣擬膽堿作用。提高AD患者20%～30%的記憶和認(rèn)知能力延緩病情發(fā)展，但有嚴(yán)重的肝中毒。作用與他克林相同，不同的是肝中毒不明顯，可用于長(zhǎng)期治療。

第57頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二代AChEI

加蘭他敏Galantamine卡巴拉汀rivastigmine

石杉?jí)A甲huperzineA作用同多奈哌齊。

高效可逆的競(jìng)爭(zhēng)性AChEI，抑制活性和選擇性比他克林高，毒性低。易通過(guò)血腦屏障，有效時(shí)間長(zhǎng)，安全系數(shù)高，有明顯促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶作用，能改善或保護(hù)腦缺氧、抽搐產(chǎn)生的記憶損害。作用同多奈哌齊。第58頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AChEI只能延緩疾病進(jìn)程而不能徹底治愈。AChEI除了傳統(tǒng)的抗膽堿酯酶作用外，它還可以通過(guò)增強(qiáng)認(rèn)知功能，補(bǔ)償中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿功能減退。這些藥物可以影響AD病人腦中的Aβ過(guò)程，并與AChE抑制引起的膽堿能受體的額外激活有關(guān)聯(lián)。AChEI的作用特點(diǎn)第59頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

鹽酸多奈哌齊（donepezilhydrochroloride）2,3-二氫-5,6-二甲氧基-2-[[1-（苯甲基）-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮鹽酸鹽白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，溶于水，極易溶于水和乙酸。mp.211～212℃（分解）第60頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服吸收好，大約3～4小時(shí)后達(dá)到最高血漿濃度。血漿濃度和藥時(shí)曲線下面積與劑量成正比。消除半衰期約70小時(shí)，多次每日單劑量給藥將緩慢達(dá)到穩(wěn)態(tài)。約95%與人血漿蛋白結(jié)合。多奈哌齊——吸收第61頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月30%以原形由尿排泄，其他由CYP450代謝為多種代謝物：11%的6-O-去甲基多奈哌齊（唯一的活性代謝產(chǎn)物），9%的N-氧化物，7%的5-O-去甲基多奈哌齊和3%的5-O-去甲基葡萄糖醛酸結(jié)合物。多奈哌齊——代謝第62頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月用于輕度或中度AD的治療，對(duì)血管性癡呆也有效，具有改善患者認(rèn)知功能和精神狀態(tài)，延緩病情的發(fā)展，保持腦功能等活性的作用。不良反應(yīng)：主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、失眠、肌肉痙攣、疲乏等。多數(shù)不良反應(yīng)是短暫、輕微和一過(guò)性的。多奈哌齊——藥理作用第63頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、抑制A生成的藥物Aβ是一種小肽，相對(duì)分子質(zhì)量約4.2kD，由39～43個(gè)氨基酸殘基組成，第64頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月知識(shí)鏈接——Aβ的生成途徑

Aβ由APP經(jīng)分泌酶剪切而成。APP在分泌酶作用下以兩種不同的途徑裂解：在正常情況下，大多數(shù)APP經(jīng)α-分泌酶作用生成一種大的、可溶解APPsα片段。余下的C端片段在γ分泌酶作用下裂解為小的片段；Aβ是由β-分泌酶裂解APP的Aβ區(qū)的N端，然后γ-分泌酶裂解跨膜區(qū)，由此產(chǎn)生Aβ。Aβ自身聚集能力很強(qiáng)，很容易聚集形成可溶性的寡聚體，最后發(fā)展成不可溶的纖維樣蛋白，最終導(dǎo)致神經(jīng)元病變，導(dǎo)致AD。

第65頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月知識(shí)鏈接——Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)

第66頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月α-分泌酶激動(dòng)劑、β-分泌酶抑制劑γ-分泌酶抑制劑抑制Aβ的生成的藥物第67頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月他汀類藥物（statins）、雌二醇（estradiol）、睪酮（testosterone）、胰島素（insulin）、鈣調(diào)蛋白（calmodulin）等。一、α-分泌酶激動(dòng)劑第68頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三、抑制A聚集的藥物

第69頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月。抑制A聚集的藥物第70頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月具有神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知刺激活性的藥物，主要是通過(guò)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的刺激而產(chǎn)生作用.

四、具有神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物第71頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月丙戊茶堿Propentofyline胞磷膽堿Citicoline吡拉西坦piracetam奧拉西坦oxiracetam

腦代謝調(diào)節(jié)藥，具有廣譜的神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知刺激效應(yīng)。用于與腦血管病、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)等有關(guān)的神經(jīng)變性障礙。通過(guò)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)改善記憶。直接作用于大腦皮質(zhì)抗腦內(nèi)缺氧，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞。老年性癡呆，兒童智力低下等?？纱龠M(jìn)磷酰乙醇胺和磷酰膽堿的合成，促進(jìn)腦代謝。第72頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又稱震顫性麻痹，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙引起的一種慢性進(jìn)行性疾病，是繼AD之后的第二大神經(jīng)退行性疾病。病理特征：黑質(zhì)及黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性病變?nèi)笔Ш湍X內(nèi)出現(xiàn)小體，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)的多巴胺減少，抑制乙酰膽堿的功能降低，乙酰膽堿的功能亢進(jìn)，引起一系列震顫麻痹的癥狀。主要臨床特征：為肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運(yùn)動(dòng)功能障礙，肌肉震顫。PD是中老年人的常見(jiàn)病，在60歲以上的老年人患病率約為1%，且隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。第四節(jié)抗帕金森病藥物第73頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)作用機(jī)制可分為五類：擬多巴胺藥、外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴、芐絲肼）、多巴胺受體激動(dòng)劑、多巴胺加強(qiáng)劑（單胺氧化酶（MAO）抑制劑和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑）其他藥物（抗膽堿藥（anticholinergics）及抑制多巴胺的重?cái)z取藥物等）?？古两鹕∷幏诸惖?4頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月可透過(guò)血腦屏障，代謝成為多巴胺，而發(fā)揮藥理作用的藥物。由于多巴胺的堿性較強(qiáng)，在體內(nèi)生理pH條件下以質(zhì)子化形式存在，不能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)中樞，不能外源性直接供給DA。DA的前體藥物左旋多巴（L-dopa），以分子形式透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入神經(jīng)中樞后在多巴胺脫酸酶的作用下釋放DA。使紋狀體內(nèi)的多巴胺和乙酰膽堿的濃度趨于平衡，從而改善帕金森病患者的癥狀。一、擬多巴胺藥物

（dopamineanalogs）第75頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)名為（-）-3-（3,4-二羥基苯基）-L-丙氨酸（(-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-alanine），又名左旋多巴，L-dopa。為白色粉末或類白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭無(wú)味，在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶，在稀酸中微溶。mp.284~286℃。左旋多巴（levodopa）第76頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服迅速吸收，0.5～2小時(shí)血藥濃度可達(dá)峰值，半衰期為1～3小時(shí)。在肝臟內(nèi)代謝，大部分被代謝為多巴胺，代謝物有3,4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)羥化酶轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素或腎上腺素，代謝物由腎臟排出左旋多巴——吸收與代謝第77頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月起效慢，服藥2～3周后才可見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。對(duì)改善肌僵直的效果好，對(duì)緩解肌肉震顫的效果差；不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，直立性低血壓，異常的不隨意運(yùn)動(dòng)，“開-關(guān)”現(xiàn)象等。本品的安全范圍小，必須謹(jǐn)慎用藥。在進(jìn)入中樞前，有95%藥物在肝、胃腸粘膜被外周的多巴胺脫羧酶代謝成多巴胺。由于DA在生理pH下以離子形式存在，因而不能透過(guò)BBB發(fā)揮作用，并且還會(huì)引起不良反應(yīng)。為減少本品引起的不良反應(yīng)，常與外周脫羧酶抑制劑合用。左旋多巴——藥理作用第78頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

左旋多巴的前體藥物，在十二指腸內(nèi)可迅速水解為本品，避免本品吸收不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，通過(guò)減少藥物的劑量，減輕“開-關(guān)”現(xiàn)象。左旋多巴乙酯（LDEE）第79頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抑制中樞以外的L-dopa轉(zhuǎn)化成為DA，使更多的L-dopa到達(dá)中樞再轉(zhuǎn)化為DA發(fā)揮作用，緩解DA缺乏所致的PD。常用的外周多巴胺脫羧酶抑制劑:卡比多巴（carbidopa）和芐絲肼（benserazide）心寧美(sinemet):卡比多巴與L-dopa的復(fù)方制劑（1:4或1:10）美多巴（madopar）:芐絲肼與L-dopa的復(fù)方制劑（1:4）為二、外周多巴胺脫羧酶抑制劑第80頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月卡比多巴（carbidopa）和芐絲肼（benserazide）心寧美(sinemet):卡比多巴與L-dopa的復(fù)方制劑（1:4或1:10）美多巴（madopar）:芐絲肼與L-dopa的復(fù)方制劑（1:4）常用的外周多巴胺脫羧酶抑制劑

第81頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺受體激動(dòng)劑（dopaminereceptoragonists）與多巴胺神經(jīng)元釋放的多巴胺，或左旋多巴脫羧得到的多巴胺結(jié)合，發(fā)揮各種生理作用。多巴胺受體:D1和D2兩個(gè)家族。D1受體位于突觸后，D2受體位于突觸前。三、多巴胺受體激動(dòng)劑第82頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)名為4-[2-（二正丙氨基）乙基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽（4-[2-(dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onehydrochloride）臨床常用其鹽酸鹽，為白色或淡黃色粉末?？扇苡谒?33mg/ml）。mp.241~243℃。羅匹尼羅（ropinirole）第83頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月于1996年上市，新的非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，屬于強(qiáng)效、選擇性多巴胺D2受體激動(dòng)劑。與第一代多巴胺受體激動(dòng)劑不同，沒(méi)有麥角林結(jié)構(gòu)，主要對(duì)已出現(xiàn)“開-關(guān)”現(xiàn)象的患者進(jìn)行輔助治療。本品作用于紋狀體內(nèi)突觸后受體，補(bǔ)償多巴胺的不足，提高交感神經(jīng)緊張性。羅匹尼羅（ropinirole）第84頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月本品口服吸收迅速，1.5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為6小時(shí)。存在首過(guò)效應(yīng)，生物利用度約為50%。吸收后可迅速分布到組織中，還可迅速通過(guò)血腦屏障。血漿蛋白結(jié)合率低于40%。在體內(nèi)無(wú)蓄積性，經(jīng)尿排泄，輕中度腎功能不良者無(wú)須調(diào)整劑量。羅匹尼羅——吸收第85頁(yè)，課件共95頁(yè)，創(chuàng)作于2