癌癥的個體化治療區(qū)別

（優(yōu)選）癌癥的個體化治療區(qū)別目前一頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點目前的臨床實踐–問題多多目前二頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點選擇和不選擇目前三頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點EGFRmutationIPDmeta-analysisinChineseNSCLCLungadenoEGFRM+：44.1%(113/256)*Non-smokerM+：43.3%(84/194)*FemaleM+：42.7%(76/178)*Lungnon-adenoEGFRM+：8.9%(18/202)SmokerM+：15.3%(37/242)MaleM+：22.8%(76/334)Wuetal,JTO2007;5:430*P<0.00001目前四頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點Intron1allele≤16MST：20月>16MST：11月P=0.039SNP作為Iressa療效的預測因子目前五頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點原發(fā)耐藥：Exon19缺失&MET擴增同時存在，30天進展原發(fā)耐藥：Exon21突變&T790M突變同時存在，疾病穩(wěn)定55天獲得性耐藥：Exon19缺失，PR，進展后血清檢測發(fā)現(xiàn)T790M突變TKI耐藥的生物標志物目前六頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點TKI之原發(fā)耐藥c-METwasamplifiedin3.8%(2/53)of25theTKI-na?veNSCLCChenHJ,WuYL,Pathol.Oncol.Res.2009吳一龍,unpublisheddata目前七頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點預測EGFRTKI治療效果靶點基礎EGFR表達EGFR基因擴增EGFR突變（敏感和耐藥）和其他信號通路的相互作用Her3c-Met下游信號

kRasPTENPI3K/Akt未知皮疹目前八頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點EGFRTKI治療的選擇對象有效率不加選擇的中國患者30％根據(jù)臨床特征選擇優(yōu)勢人群50％根據(jù)EGFR敏感基因選擇+耐藥基因選擇70-80％80-95%目前九頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點ComparisonofPFSbymutationstatus

withintreatmentarmsGefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group

Mok,Wu,Thomprastetal.NEJM,2009目前十頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點開啟NSCLC分子分類的大門：

我們現(xiàn)在必須考慮，非小細胞肺癌至少有兩種類型：EGFR突變和EGFR野生型…

RichardLSchilsky,ASCO主席目前十一頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點NSCLC的分子靶向治療

PhaseIII期臨床試驗的資料MMP-IsFT-IsPKC-IsHDA-IsHER2moabsCOX-2IsP53GeneTh.SORAFENIBVEGFTrapIGF-1REGFR-TKIs

-Erlotinib/Gefitinib*in2nd-3rdline(FDA/EMEAapproval)*OnlyforAsiaticCountriesAnti-EGFR-mABs

-Cetuximabin1st-lineEGRF+

(+CTP-based)Anti-VEGF-mABs

-Bevacizumabin1st-linenonSquamous

(+CTP-based)(FDA/EMEAapproval)MultipleTKIs-Vandetanib-Sunitinib

ProteasomeIsHDACmTORIs無效有效未決EGFR:epidermalgrowthfactorreceptor;TKI:tyrosinekinaseinhibitorVEGF:vascularepidermalgrowthfactor目前十二頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點EML4-ALK基因融合預測ALK受體激酶抑制劑的療效目前十三頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點目前十四頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點目前十五頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點目前十六頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點中國的EML4-ALK發(fā)生率總發(fā)現(xiàn)率：12/105（11.4%）腺癌：10/62（16.1%）鱗癌：2/29（0.7%）Wu，Zhangetal.2009目前十七頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點CHMP：againstErbituxinAdvancedNSCLC第3只眼看肺癌非選擇的時代已經(jīng)過去？目前十八頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類觀點小細胞肺癌(SCLC)非小細胞肺癌(NSCLC) 腺癌 鱗癌 大細胞癌目前十九頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類不清楚KRAS1987:肺腺癌中的KRAS突變肺腺癌的分子分類目前二十頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類KRAS不清楚EGFR2004:發(fā)現(xiàn)EGFR突變肺腺癌的分子分類目前二十一頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp2009:肺腺癌的分子亞型肺腺癌的分子分類目前二十二頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp

藥物敏感性突變 G719X,exon19del,L858R,L861Q

藥物繼發(fā)性耐藥（1年） exon20dup藥物繼發(fā)性耐藥（2年） L747S,D761Y,T854A,T790M

METamplification2009:肺腺癌的分子亞型肺腺癌的分子分類目前二十三頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點肺腺癌的個體化分子靶向治療突變預測EGFRexon19del/L858RSenstoEGFRTKIsKRASRestoEGFRTKIsEGFRT790M/D761Y/T854ARestoEGFRTKIs;senstonewTKIs?METamplificationSenstoMETTKIsMEK1SenstoMEKinhibitorsHER2SenstoHER2TKIsBRAFSenstoBRAFinhibitorsALKfusionsSenstoALKinhibitorsPDGFRa

amplificationSenstoPDGFRinhibitorsPIK3CAPIK3CAinhibitors?ROSfusionSenstoROSinhibitors?目前二十四頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點腫瘤臨床的理想狀態(tài)?真實地評價患者疾患全貌，以此決定最好的治療策略以得到最佳的臨床獲益如何做到？尋找能預測從特別治療中獲益的特定的分子目前二十五頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點OncotypeoffersaMultigeneAssaytoPredictRecurrenceofTamoxifen-Treated,Node-NegativeBreastCancer21genesareinvestigatedinparaffin-embeddedtumortissueviaRT-PCRGoals

PredictingdistantdiseaserecurrenceIdentifypatientsbestbenefitingfromtreatmentsAvoidingadverseeventsinthosewhowillnotbenefit目前二十六頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點例2:UGT1A1預測Irinotecan毒性AllPatientswith

SameDiagnosis(10%risk)PGxprofileforhigh

risk(50%):

treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):

treatwith

alternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):

treatwithconventionaldose10%人群UGT1A1基因突變導致UGT1A1活性降低，增加了粒細胞減少的發(fā)生率劑量如何精確調(diào)整還不清楚目前二十七頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點目前對PGx和粒細胞減少癥關系的了解組別發(fā)生率毒性危險所有患者-----10%7/7患者10%50%6/7患者40%12.5%6/6患者50%0%BasedondatafromInnocentietal(2004)目前二十八頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點分子標志物的檢測方法蛋白表達免疫組化(IHC)enzyme-linkedimmunosorbentassay(ELISA)基因表達assessedbymicroarraytechnologyorreversetranscription-polymerasechainreaction(RT-PCR)基因拷貝數(shù)fluorescent/chromogenicin-situhybridisation(FISH/CISH)基因測序DNAsequencing(othermethodspossibleforknownmutations)目前僅IHC、FISH和ELISA在臨床常規(guī)使用–其他方法僅限于實驗室研究目前二十九頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點RRM1和ERCC1是決定早期NSCLC術后生存的決定因子.預后因子目前三十頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點

完全性切除術后的NSCLC患者，如果ERCC1陰性，能從輔助化療中獲益，而ERCC1陽性者則不能獲益預測因子目前三十一頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點患者簽署基因研究知情同意書預后好子集預后差子集尋找預測因子：學習集尋找預測因子：證實集預測因子低表達組預測因子高表達組兩組分別隨機：得到4組干預組干預組對照組對照組隊列研究：尋找預后因子目前三十二頁\總數(shù)三十五頁\編于十七點未來臨床實踐中的生物標志物:

個體化醫(yī)學的應用患者藥物反應≈疾病的基因標志+生物標志物

(有效性,毒性)N1+N2+藥物標志物

基因ConcIC95+影像標志物存在疾病?存在受體亞型?