p xld5valid until201609老年結(jié)直腸癌患者的治療方案優(yōu)化

老年結(jié)直腸癌患者的治療方案優(yōu)化P-XLD-2014.09-035ValidUntil2016.09主要內(nèi)容老年腸癌患者化療存在挑戰(zhàn)4.合適的化療方案能改善老年腸癌患者的生存3.影響老年腸癌患者生存時間的因素2.腸癌患者人群的年齡分布1.美國結(jié)腸癌的平均確診年齡為70歲1據(jù)GLOBOCAN2012所報道的數(shù)據(jù)，中國確診的結(jié)直腸癌患者中，老年*人群占43%2*國際共識年齡≥70歲定義為老年患者31.MussHB,etal.JClinOncol.2012;30(21):2576-8.

2.GLOBOCAN2012.http://globocan.iarc.fr/3.SabineVenderbosch,etal.ActaOncol.

2012;51(7):831-9.腸癌中老年患者占有一定比例老年腸癌患者化療存在挑戰(zhàn)4.合適的化療方案能改善老年腸癌患者的生存3.影響老年腸癌患者生存時間的因素2.腸癌患者人群的年齡分布1.主要內(nèi)容1是否存在伴發(fā)疾病23是否接受化療化療方案的選擇全球60歲人群平均壽命可望再生存20年，哪些因素能影響老年腸癌患者的生存時間？/gho/mortality_burden_disease/life_tables/en/諸多因素影響老年腸癌患者的生存時間老年腸癌患者化療存在挑戰(zhàn)4.合適的化療方案能改善老年腸癌患者的生存3.影響老年腸癌患者生存時間的因素2.腸癌患者人群的年齡分布1.是否存在伴發(fā)疾病是否接受化療主要內(nèi)容伴發(fā)疾病的存在可增加腸癌患者早期死亡風(fēng)險伴發(fā)疾病相對危險度（RR）（存在vs.不存在）95%CI心臟病1.31[1.06-1.61]COPD1.51[1.20-1.89]腎衰1.73[1.04-2.89]肝病2.54[1.44-4.49]甲狀腺疾病1.44[1.05-1.98]伴發(fā)疾病對生存的負(fù)擔(dān)：某些慢性疾病的存在可增加結(jié)腸癌患者早期死亡風(fēng)險COPD:慢性阻塞性肺疾病Yancik

R,etal.Cancer.1998;82(11):2123-34.研究顯示：伴發(fā)糖尿病使腸癌患者的中位OS縮短46.9%經(jīng)過化療后的Ⅱ和Ⅲ期結(jié)腸癌患者，伴或不伴糖尿病的中位OS分別為6.0年和11.3年OS無糖尿病有糖尿病MeyerhardtJA,etal.JClinOncol.2003;21(3):433-40.一項大型隨機(jī)隊列研究，在全美國納入3759名1988-1992年接受輔助化療的高危II期和III期結(jié)腸癌患者，其中287人患糖尿病。平均隨訪9.4年，研究主要終點OS。研究目的是探討在根治性切除結(jié)腸癌患者中，糖尿病對長期預(yù)后和治療相關(guān)毒性的影響。主要內(nèi)容老年腸癌患者化療存在挑戰(zhàn)4.合適的化療方案能改善老年腸癌患者的生存3.影響老年腸癌患者生存時間的因素2.腸癌患者人群的年齡分布1.是否存在伴發(fā)疾病是否接受化療75歲以上老年患者接受輔助化療后5年總生存率顯著高于拒絕化療者p＜0.0001p=0.0002AbrahamA,etal.Cancer2013;119(2):395-403.Ⅲ期患者接受輔助化療5年總生存率更高一項以人群為基礎(chǔ)的回顧性隊列研究，采用加州癌癥登記數(shù)據(jù)庫1994-2008年的數(shù)據(jù)，納入50-94歲的，已接受結(jié)腸切除術(shù)的III期結(jié)腸腺癌患者27,805名，研究目的是探討老年患者接受術(shù)后輔助化療的比例，年齡的增長與接受輔助化療的關(guān)系，以及不同年齡組輔助化療的生存獲益情況Ⅱ/Ⅲ期患者接受輔助化療可延長生存時間OSTTR輔助化療vs.僅手術(shù)

（HR）p值p值（年齡與治療交互性分析）輔助化療vs.僅手術(shù)（HR）p值p值（年齡與治療交互性分析）0.76＜0.0010.610.68＜0.0010.33一項納入7項試驗的匯總分析顯示：與僅手術(shù)相比，Ⅱ/Ⅲ期患者接受輔助化療后OS和TTR均顯著更長；輔助化療在≥70歲和＜70歲的老年患者中OS和TTR有一致獲益SargentDJ,etal.NEnglJMed.

2001;345(15):1091-7.死亡風(fēng)險24%復(fù)發(fā)風(fēng)險32%轉(zhuǎn)移性CRC患者接受全身化療可延長生存時間一項納入22項試驗的匯總分析顯示：≥70歲mCRC患者接受全身化療

OS與＜70歲患者相當(dāng)PFS優(yōu)于＜70歲患者FolprechtG,etal.AnnOncol2004;15(9):1330–8.研究中位OS（月）p值(年齡與治療交互性分析)中位PFS（月）p值(年齡與治療交互性分析)＜70歲（n=3196）11.30.315.30.01≥70歲(n=629)10.85.5一項回顧性匯總分析，從歐洲22個研究中納入3825名接受含5-FU方案治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其中629人年齡≥70歲多個臨床證實

老年mCRC接受化療同樣取得生存獲益研究名稱/作者（試驗組）年齡分組mPFS（月），p值mOS（月），p值FolprechtG等（5-FU為基礎(chǔ)的方案）≥70歲vs.＜70歲5.5vs.5.3，p=0.0110.8vs.11.3，p=0.31CAIRO研究（卡培他濱單藥）＞75歲vs.70-75歲vs.＜70歲7.8vs.6.1vs.5.5，p=0.198HR＞75vs.＜70歲：0.76HR70-75vs.＜70歲：0.8718.2vs.17.5vs.16.0，p=0.576HR＞75vs.＜70歲：1.05HR70-75vs.＜70歲：0.87FolprechtG等（伊立替康+5-FU/LV）≥70歲vs.＜70歲9.2vs.8.2，p=0.04117.6vs.17.1，p=nsKubalaE等（貝伐珠聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療）≥65歲vs.＜65歲11.0

vs.12.6，p值未報道naJehnCF等(西妥昔聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療)≥65歲vs.＜65歲7.0

vs.6.5，p=0.12nans：無顯著差異na:未提及FolprechtG,etal.AnnOncol2004;15(9):1330–8.SabineVenderbosch,etal.ActaOncol.

2012;51(7):831-9.FolprechtG,etal.JClinOncol2008;26:1443-1451.KubalaE,etal.ASCOGI2010(posterno.467)JehnCF,etal.BrJ

Cancer.

2012Jan17;106(2):274-8.老年腸癌患者化療存在挑戰(zhàn)4.合適的化療方案能改善老年腸癌患者的生存3.影響老年腸癌患者生存時間的因素2.腸癌患者人群的年齡分布1.卡培他濱為基礎(chǔ)的輔助化療改善老年腸癌患者生存氟尿嘧啶±靶向治療改善老年mCRC患者生存主要內(nèi)容OSHRp值p值（年齡與治療交互性分析）0.76＜0.0010.61一項匯總分析顯示：以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案對＞70歲和≤70歲的Ⅱ/Ⅲ期腸癌患者生存有一致獲益死亡風(fēng)險24%SargentDJ,etal.NEnglJMed.

2001;345(15):1091-7.5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療

可改善老年Ⅲ期腸癌患者生存一項匯總分析，研究數(shù)據(jù)來源于7個III期隨機(jī)研究（共3351名患者），研究均對比II/III期結(jié)腸癌單純手術(shù)和術(shù)后FU為基礎(chǔ)的輔助化療的療效。其中70歲以上506人。分析目的為探討70歲以上老年結(jié)腸癌患者輔助化療的療效和安全性卡培他濱單藥方案與5-FU/LV各年齡段患者療效相似

年齡（歲）患者例數(shù)（n）5年DFS（%）5年OS（%）卡培他濱5-FU/LVHR(95%CI)卡培他濱5-FU/LVHR(95%CI)＜407656490.82(0.42-1.62)5(0.30-1.44)40-69151359.454.50.87(0.75-1.01)70.968.60.87(0.73-1.04)≥703967(0.72-1.31)68.8650.91(0.65-1.26)TwelvesC,etal.AnnalsofOncology2012;23:1190–7.X-ACT研究老年亞組分析顯示：卡培他濱單藥化療方案對≥70歲和＜70歲的Ⅲ期腸癌患者生存獲益與5-FU相當(dāng)研究名稱(試驗組)老年亞組OSvs.5-FU/LV（對照組）OSNSABPC-071（FLOX）≥65歲相當(dāng)MOSAIC2（FOLFOX）≥65歲相當(dāng)X-ACT（卡培他濱單藥）≥70歲相當(dāng)1.KueblerJPetal.JClinOncol.

2007;25(16):2198-204.2.AndréT,etal.JClinOncol.

2009;27(19):3109-16.3.TwelvesC,etal.AnnalsofOncology2012;23:1190–7.不同輔助化療方案與5-FU/LV相比，老年亞組人群的生存時間比較卡培他濱單藥在老年Ⅲ期腸癌患者

輔助化療中與5-FU/LV獲益相當(dāng)老年腸癌患者化療存在挑戰(zhàn)4.合適的化療方案能改善老年腸癌患者的生存3.影響老年腸癌患者生存時間的因素2.腸癌患者人群的年齡分布1.卡培他濱為基礎(chǔ)的輔助化療改善老年腸癌患者生存氟尿嘧啶±靶向治療改善老年mCRC患者生存主要內(nèi)容生存時間（月）＞75歲（n=37）70-75歲（n=67）＜70歲（n=297）p值（年齡與治療交互性分析）中位PFS0.198HR(95%CI)-單變量分析0.76（0.54-1.07）0.87（0.66-1.13）中位OS18.217.516.00.576HR(95%CI)-單變量分析1.05（0.74-1.49）0.87（0.66-1.15）CAIRO研究顯示：卡培他濱一線單藥治療對70歲以上及70歲以下mCRC患者生存有一致獲益SabineVenderbosch,etal.ActaOncol.

2012;51(7):831-9.卡培他濱單藥一線治療

可改善老年mCRC患者生存一項回顧性分析，對CAIRO研究和CARIO2研究中的療效，給藥模式，耐受性及QoL進(jìn)行分析，對比轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌老年患者（70-75和＞75歲）和年輕患者（＜70歲）之間的差異。其中，CAIRO研究在2003年1月至2004年12月間納入820名mCRC患者隨機(jī)接受一線卡培他濱單藥或聯(lián)合伊立替康治療，研究主要終點OSBritishJournalofCancer2004;90:1190–1197.CassidyJetal.AnnOncol.2002;13(4):566-75.老年mCRC患者中:

卡培他濱vs.5-FU/LV血液學(xué)毒性更低XELOX方案是否能讓老年mCRC患者獲益？參與研究者歐洲、以色列、北美共13個中心觀察終點主要終點：總體應(yīng)答率次要終點：TTP，OS入組患者初次治療的mCRC患者，包括接受輔助/新輔助后≥6個月的患者年齡：18-75歲給藥方案奧沙利鉑靜脈130mg/m2,D1卡培他濱口服1000mg/m2，D1-D15TwelvesCJ,etal.ClinColorectalCancer.

2005;5(2):101-7.一項大樣本、開放的II期臨床研究的事后分析n=96XELOX

作為mCRC的一線治療方案，對年輕患者和老年患者療效和安全性基本一致TwelvesCJ,etal.ClinColorectalCancer.

2005;5(2):101-7.FOLFOX4方案可改善老年mCRC患者生存風(fēng)險比一項匯總分析顯示：FOLFOX4方案對≥70歲和＜70歲的mCRC患者生存有一致獲益GoldbergRM,etal.JClinOncol.2006;24(25):4085-91.一項回顧性分析，從4個FOLFOX4的臨床研究（輔助，一線，二線）中納入3742名結(jié)直腸癌患者，其中614人年齡≥70歲。終點包括≥3級不良事件，進(jìn)展期疾病RR，PFS或RFS，劑量強(qiáng)度，OS（有完善生存數(shù)據(jù)的研究）。分析目的是對比FOLFOX4方案在≥70歲患者及更年輕患者中的療效和安全性伊立替康聯(lián)合5-FU/LV

可使老年及年輕mCRC患者有一致生存獲益生存率1.00.20612182430364248時間(月)OS老年患者OS年輕患者PFS老年患者PFS年輕患者<70歲70歲ORR46.6%50.5%中位PFS(月)8.29.2中位OS(月)17.117.6一項匯總分析顯示，伊立替康聯(lián)合5-FU/LV方案對≥70歲和＜70歲的mCRC患者生存有一致獲益FolprechtG,etal.JClinOncol2008;26:1443-1451.一項合并分析，原始數(shù)據(jù)來源于4個CRC一線化療的III期臨床研究（5-FU/LV；伊立替康/5-FU/LV），分析對比單藥和聯(lián)合方案在老年人（≥70歲，n=599）和年輕人（＜70歲，n=2092）中的療效安全性。結(jié)論：含伊立替康化療方案對于年齡大于70歲的老年患者可獲得與年輕患者相當(dāng)?shù)寞熜?，并且毒性風(fēng)險也相似伊立替康聯(lián)合5-FU/LV在老年mCRC患者中不明顯增加毒性FolprechtG,etal.JClinOncol2008;26:1443-1451.一項合并分析，原始數(shù)據(jù)來源于4個CRC一線化療的III期臨床研究（5-FU/LV；伊立替康/5-FU/LV），分析對比單藥和聯(lián)合方案在老年人（≥70歲，n=599）和年輕人（＜70歲，n=2092）中的療效安全性。貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案使老年mCRC患者

與年輕患者有著一致的獲益和安全性PFS（月）OS（月）<65歲(n=1153)12.

6NR65歲(n=400)11.027.0一項來自捷克22個中心的大型隊列研究（n=1559）顯示：貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案對65歲（n=400）和<65歲（n=1153）mCRC患者的PFS相當(dāng)KubalaE,etal.ASCOGI2010(posterno.467)不良反應(yīng)率相似ARIES：除了80歲以上老年患者其余年齡段生存獲益相似BRiTE：65yrs患者血栓發(fā)生率增高，余毒性相似西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療藥物使老年mCRC患者

與年輕患者有著基本一致的獲益和安全性JehnCF,etal.BrJ

Cancer.

2012;106(2):274-8.西妥昔聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療對65歲（n=305）和<65歲（309）mCRC患者療效相當(dāng)RR相仿(37.9%vs35.4%)，PFS相仿(6.5個月vs7.0個月)

Similarefficacyandsafetyprofiles

多因素分析：ECOG是唯一與PFS相關(guān)的因素（p=0.0019）主要內(nèi)容老年腸癌患者化療存在挑戰(zhàn)4.合適的化療方案能改善老年腸癌患者的生存3.影響老年腸癌患者生存時間的因素2.腸癌患者人群的年齡分布1.老年腸癌患者的化療存在諸多挑戰(zhàn)基礎(chǔ)疾病影響治療高凝狀態(tài)使PICC置管所致的靜脈血栓形成風(fēng)險增加1-3老年人常因冠心病、糖尿病等疾病，使得機(jī)體處于高凝狀態(tài)腫瘤患者機(jī)體本身即處于高凝狀態(tài)合并糖尿病的老年患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率高4害怕毒副反應(yīng)調(diào)整劑量可能降低療效為預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，老年患者化療時常經(jīng)驗性地調(diào)整劑量，因而可能降低療效6整體生理功能衰退化療致血液學(xué)毒性風(fēng)險增加隨年齡增加，造血組織的總量及骨髓干細(xì)胞的分化能力均明顯下降5血液學(xué)毒性是腫瘤患者化療時最常見的不良反應(yīng)之一1.馬建林.

心臟雜志.2006;18(6):661-3.2.王兵.

中華實用醫(yī)學(xué).2004;6(18):38-9.3.AllenAW.,etal.JVascIntervRadiol,2000;11:1309-14.4.林甲宜等.中國糖尿病雜志.2000;8(5):269-71.5.呂力為.實用老年醫(yī)學(xué).2010;24(3):181-3.6.SargentDJ,etal.NEnglJMed.

2001;345(15):1091-7.卡培他濱口服給藥避免因PICC置管所致血栓形成給予老年腸癌患者以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案時常需行PICC置管PICC置管卡培他濱口服給藥、使用方便靜脈血栓形成風(fēng)險增加避免因長期PICC置管所致的靜脈血栓形成王兵.

中華實用醫(yī)學(xué).2004;6(18):38-9.

AllenAW.,etal.JVascIntervRadiol,2000;11:1309-14.卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)

慢性周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率低與FOLFOX-4方案相比，XELOX方案慢性O(shè)XA-IPN*發(fā)生率顯著更低（P=0.002）;XELOX方案平均總體神經(jīng)病變評分（TNSc）同樣低于FOLFOX-4（P=0.046）p=0.002p=0.046*OXA-IPN:奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性ArgyriouAA,etal.AnnalsofOncology2012;23:3116–22.患者平均年齡：63.5±8.9歲一項前瞻性研究，納入150名CRC患者分別接受FOLFOX或XELOX治療。研究目的是評估兩種方案中奧沙利鉑誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率和模式。對于該毒性繼發(fā)的癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度使用三中評估手段：NCI-CTCv3，TNSc和電生理評分

X-ACT研究：卡培他濱組重度（3/4級）血液學(xué)毒性（包括粒細(xì)胞減少、粒減性發(fā)熱等）發(fā)生率在≥65歲的腸癌患者中低于5-FU/LVScheithauerW，etal.AnnOncol.2003;14(12):1735-43.

粒細(xì)胞減少屬于3/4級血液學(xué)毒性xelodaxeloda5-FU/LV5-FU/LV卡培他濱用于老年腸癌患者

相關(guān)重度血液學(xué)不良事件發(fā)生率低于5FU/LV一項國際多中心，開放性，隨機(jī)對照研究，，1998年11月至2001年11月在164家中心納入1987名III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受卡培他濱或5-FU輔助化療。研究目的是探討卡培他濱單藥在結(jié)腸癌輔助化療中的療效。研究主要終點是DFS常見治療相關(guān)不良反應(yīng)(所有級別)發(fā)生率X-ACT研究：卡培他濱組的非血液學(xué)毒性（除外手足綜合征）發(fā)生率在≥65歲的腸癌患者中均低于5-FU/LVScheithauerW，etal.AnnOncol.2003;14(12):1735-43.

卡培他濱用于老年腸癌患者

耐受性良好卡培他濱因毒性而致的劑量調(diào)整

未增加疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險風(fēng)險比（HR）CassidyJetal.AnnOncol.2002;13(4):566-75.減至基礎(chǔ)劑量50％減至基礎(chǔ)劑量49％-64％p=0.78p=0.67p=0.22p=0.19兩項大型，III期隨機(jī)對照研究(Hoffetal,2001;VanCutsemetal,2001a)的安全性數(shù)據(jù)分析。共納入1207名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受一線化療，患者隨機(jī)接受卡培他濱或5-FU/LV治療。研究目的是探討卡培他濱一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的安全性?；颊咂骄挲g：卡培他濱組64歲、5-FU/LV組63歲小結(jié)腸癌中老年患者占有一定比例三大因素（伴發(fā)疾病、化療與否、化療方案）可影響老年患者的生存時間良好的身體狀況評估與合適的化療方案選擇能使老年腸癌患者從化療中獲益老年腸癌患者的化療存在諸多挑戰(zhàn)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或單藥均可改善老年腸