藥學(xué)-第17章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝變化

藥學(xué)-第17章-藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝變化第一頁(yè)，共39頁(yè)。第一節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系一、藥物體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動(dòng)態(tài)變化，稱為藥物的體內(nèi)過程。藥物在體內(nèi)吸收、分布及排泄過程稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（trans-portationofdrug）藥物的代謝變化過程稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）藥物的代謝和排泄合稱為消除（elimination）第二頁(yè)，共39頁(yè)。藥物在體內(nèi)的過程第三頁(yè)，共39頁(yè)。二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述1、藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念藥物的代謝轉(zhuǎn)化又名藥物的生物轉(zhuǎn)化，它系指體內(nèi)正常不應(yīng)有的外來有機(jī)化合物包括藥物和毒物在體內(nèi)進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)化。多數(shù)藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化成為毒性或藥理活性較小、水溶性較大而易于排泄的物質(zhì)。藥物轉(zhuǎn)化屬于非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的范疇。第四頁(yè)，共39頁(yè)。2、藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位藥物代謝轉(zhuǎn)化主要是在肝進(jìn)行的3、藥物代謝酶催化藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化的酶系稱為藥物代謝酶4、藥物代謝的研究方法臨床觀察、動(dòng)物整體實(shí)驗(yàn)、離體實(shí)驗(yàn)等第五頁(yè)，共39頁(yè)。三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系類型：第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出第六頁(yè)，共39頁(yè)。（一）氧化反應(yīng)1、微粒體氧化酶系：1）、加單氧酶系催化的反應(yīng)：NADPH+H+供電子，CytP450遞電子，O2

RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O作用物加單氧酶系第七頁(yè)，共39頁(yè)。2）、加單氧酶系的意義：※參與藥物和毒物的轉(zhuǎn)化。增加水溶性有利排泄。活性降低或增加※參與體內(nèi)許多代謝過程。※加單氧酶系的誘導(dǎo)：苯巴比妥安眠藥誘導(dǎo)，耐藥性；口服避孕藥同時(shí)服用利福平，利福平是細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)劑，避孕藥轉(zhuǎn)化和排出增加，藥效降低。

第八頁(yè)，共39頁(yè)。苯胺苯胲對(duì)氨基苯酚

羥化分子重排苯胺加氧生成毒性更強(qiáng)的苯胲，后者可進(jìn)一步經(jīng)分子重排而生成對(duì)氨基苯酚。

第九頁(yè)，共39頁(yè)。第十頁(yè)，共39頁(yè)。2、線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶系（monoamineoxidase,MAO）：黃素蛋白，催化胺類的氧化脫氨基反應(yīng)。腸道腐敗作用產(chǎn)生的胺類主要由腸壁細(xì)胞和肝細(xì)胞線粒體單胺氧化酶系代謝。RCH2NH2+O2+H2O單胺氧化酶

RCHO+NH3+H2O2第十一頁(yè)，共39頁(yè)。3、胞液中的脫氫酶系醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)NAD+為輔酶，醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase，ALDH),醇脫氫醛類醛脫氫羧酸類

ADHALDH第十二頁(yè)，共39頁(yè)。CH2CHOCOOH苯甲醇氧化→→苯甲酸（溶解度低）→結(jié)合甘氨酸形成馬尿酸→隨尿排出。

醇脫氫酶醛脫氫酶第十三頁(yè)，共39頁(yè)。酒精氧化ADH：乙醇乙醛乙酸微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsonalethanoloxidizingsystem,MEOS）：乙醇-P450加單氧酶，需NADPH，乙醇持續(xù)攝入誘導(dǎo)增加50%-100%。乙醇乙醛（不產(chǎn)生ATP，消耗NADPH）ADHALDHMEOS第十四頁(yè)，共39頁(yè)。大量飲酒會(huì)損傷肝臟：吸收的乙醇90％－98％在肝代謝，大量飲酒加重肝臟負(fù)擔(dān)。長(zhǎng)期飲酒，乙醇誘導(dǎo)MEOS，造成肝內(nèi)能量、NADPH的耗竭，肝損傷。第十五頁(yè)，共39頁(yè)。（二）還原反應(yīng)

位置：肝細(xì)胞微粒體酶類：硝基還原酶、偶氮還原酶還原產(chǎn)物：硝基化合物和偶氮化合物胺類

第十六頁(yè)，共39頁(yè)。硝基苯亞硝基苯羥氨基苯苯胺

+NADPH

-H2O+2H-2H+2H-H2O（苯胲）第十七頁(yè)，共39頁(yè)。-N=N-NH2偶氮苯苯胺-N-N-NH2苯胺+第十八頁(yè)，共39頁(yè)。（三）水解反應(yīng)位置：肝細(xì)胞微粒體及胞液酶類：酯酶、酰胺酶反應(yīng)結(jié)果：脂類、酰胺類及糖苷類化合物

水解反應(yīng)水解產(chǎn)物（生物活性喪失或減弱）

結(jié)合反應(yīng)結(jié)合產(chǎn)物→排出體外第十九頁(yè)，共39頁(yè)。水解酯酶+CH3—COOH乙酰水楊酸水楊酸乙酸第二十頁(yè)，共39頁(yè)。（四）第二相反應(yīng)—結(jié)合反應(yīng)

藥物、毒物或激素（含羥基、羧基、氨基等功能基團(tuán)）肝細(xì)胞結(jié)合某種物質(zhì)

結(jié)合物（功能基團(tuán)遮蓋，增強(qiáng)其極性，生物學(xué)活性喪失，溶解度增強(qiáng)）第二十一頁(yè)，共39頁(yè)。結(jié)合的物質(zhì)催化酶

供體葡萄糖醛酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UDPGA硫酸硫酸轉(zhuǎn)移酶PAPS谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽甘氨酸酰基轉(zhuǎn)移酶甘氨酸乙酰基乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰輔酶A甲基轉(zhuǎn)甲基酶SAM甲硫氨酸等第二十二頁(yè)，共39頁(yè)。1、葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化；利用UDPGA提供葡糖醛酸基；含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸結(jié)合物。

第二十三頁(yè)，共39頁(yè)。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸第二十四頁(yè)，共39頁(yè)。2、硫酸結(jié)合反應(yīng)：醇、酚或芳胺類物質(zhì)+PAPS硫酸轉(zhuǎn)移酶+PAP3'-磷酸腺苷-5'磷酸硫酸雌酮雌酮硫酸酯第二十五頁(yè)，共39頁(yè)。3、乙?；Y(jié)合反應(yīng)：胞液乙酰轉(zhuǎn)移酶，例、芳胺化合物如磺胺類藥物+CH3CO~SCoA+HS-CoA

乙酰轉(zhuǎn)移酶對(duì)氨基苯磺酰胺對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺第二十六頁(yè)，共39頁(yè)。4、甲基結(jié)合：胞液及微粒體，多種轉(zhuǎn)甲基酶。例如尼克酰胺的甲基化：大量服用尼克酰胺時(shí)，由于消耗甲基，引起膽堿和卵磷脂合成障礙，而成為致脂肪肝因素。

-CONH2尼克酰胺-CONH2+CH3N-甲基尼克酰胺甲基轉(zhuǎn)移酶S-腺苷蛋氨酸S-腺苷同型半胱氨酸第二十七頁(yè)，共39頁(yè)。5、谷胱甘肽結(jié)合：鹵代化合物和環(huán)氧化合物+GSH胞液谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶含GSH的結(jié)合產(chǎn)物

6、甘氨酸結(jié)合：含羧基的外來化合物+甘氨酸線粒體?；D(zhuǎn)移酶甘氨酸結(jié)合物

第二十八頁(yè)，共39頁(yè)。第二十九頁(yè)，共39頁(yè)。第三十頁(yè)，共39頁(yè)。課堂練習(xí)題1、關(guān)于生物轉(zhuǎn)化論述正確的是：A．使毒性物質(zhì)的毒性降低B.使生物活性物質(zhì)滅活C.使藥物失效D．使藥物脂溶性增強(qiáng)E．使非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)極性增強(qiáng)第三十一頁(yè)，共39頁(yè)。2、膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是：A．轉(zhuǎn)變成維生素D3B．轉(zhuǎn)變成性激素C．轉(zhuǎn)變成類固醇激素D．轉(zhuǎn)變成膽汁酸E．在腸道，膽固醇受細(xì)菌作用排出體外

第三十二頁(yè)，共39頁(yè)。3．生物轉(zhuǎn)化中最常見的一種結(jié)合物是：A.乙?；鵅．甲基C．谷胱甘肽D．葡萄糖醛酸E．硫酸4．在生物轉(zhuǎn)化中活性硫酸供體是：A．H2S04B．胱氨酸C．半胱氨酸D.牛磺酸E．3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸(PAPS)第三十三頁(yè)，共39頁(yè)。5、參與生物轉(zhuǎn)化的氧化反應(yīng)的最重要的酶是：A．胺氧化酶B．加單氧酶C、加雙氧酶D.醇脫氫酶E．水解酶6、不參與生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)是：A．氧化反應(yīng)B．還原反應(yīng)C.水解反應(yīng)D．轉(zhuǎn)氨反應(yīng)E．結(jié)合反應(yīng)第三十四頁(yè)，共39頁(yè)。7、參加生物轉(zhuǎn)化的氧化酶有：A.轉(zhuǎn)氨酶B．胺氧化酶系C．脫氫酶類D．CytCE．加單氧酶系8、下列是供生物轉(zhuǎn)化的結(jié)合物的活性形式，例外的是：A．乙酰CoAB．UDPGAC．NADPHD．H2SO4E．PAPS第三十五頁(yè)，共39頁(yè)。第二節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素一、藥物相互作用（一）藥物加速另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化——藥物代謝的誘導(dǎo)劑促進(jìn)藥物代謝的化合物稱為藥物代謝的誘導(dǎo)劑。藥物代謝誘導(dǎo)劑多數(shù)是脂溶性化合物，并且是專一性的。如鎮(zhèn)靜催眠藥（巴比妥）、麻醉藥（乙醚、N2O）、抗風(fēng)濕藥（安基比林、保泰松）等。第三十六頁(yè)，共39頁(yè)。（二）藥物代謝的抑制劑能夠抑制某些藥物代謝的化合物稱為藥物代謝的抑制劑。有的抑制劑本身就是藥