ESBL治療誰能擔當重任？張扣興

產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的危害及流行病學產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療：誰能擔當重任？目前一頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點當今對相關流行病學的認識我國G-菌檢出率呈逐年上升趨勢目前二頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌40%-60%

目前三頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株檢出率呈高水平穩(wěn)定2005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率高產(chǎn)ESBL菌檢出率(%)1、汪復,等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2、汪復.中國感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4、汪復等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復等.中國感染與化療雜志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-330.8、汪復等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.9、汪復等.中國感染與化療雜志.2014；14(5):369-378.目前四頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點我國ESBL流行情況在當今處于東南亞“領頭羊”地位HuangC,etal.IntJAntimicrobAgents2012;40(suppl1):S4目前五頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點當今社區(qū)ESBLs發(fā)生率顯著增高P<0.001北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授資料大腸桿菌目前六頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點β-內(nèi)酰胺酶發(fā)現(xiàn)簡史60’S70’S80’S90’S21世紀檢出TEM-1檢出SHV-1檢出ESBL(SHV)檢出CTX-M2001年，在印度首次檢測到產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌檢出ST131產(chǎn)TEM-1大腸埃希菌廣泛流行產(chǎn)ESBL克雷伯菌屬感染在院內(nèi)爆發(fā)產(chǎn)CTX-M腸桿菌在阿根廷廣泛流行產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌廣泛流行PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333目前七頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點21世紀：產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌在全球廣泛流行灰色表示產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌流行的區(qū)域產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌在歐洲、亞洲、非洲、北美、南美和澳大利亞廣泛流行中國PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333目前八頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點產(chǎn)ESBL腸桿菌感染降低治療成功率產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的治療成功率遠低于非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者治療成功率數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，結(jié)果為采用非碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類藥物作為起始經(jīng)驗性抗菌治療的亞群分析N=42PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333目前九頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點產(chǎn)ESBL腸桿菌感染延長住院時間產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的住院時間比非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者延長6-10天住院時間(天)LeeSY研究9.7基線：非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時間SchwaberMJ研究(n=42)(n=99)6.0產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院延長時間左邊數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項病例對照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333目前十頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點產(chǎn)ESBL腸桿菌感染增加患者病死率產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的院內(nèi)死亡率是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的2倍院內(nèi)死亡率數(shù)據(jù)來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項病例對照研究N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333目前十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點產(chǎn)ESBL腸桿菌感染增加治療費用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的治療費用是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的2-3倍治療費用($US)(n=42)(n=99)(n=99)左邊數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，中間數(shù)據(jù)來自LautenbachE等2001年發(fā)表的一項配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項病例對照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333目前十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點年齡60歲以上女性糖尿病反復的尿路感染衛(wèi)生保健相關感染之前抗菌藥物的應用特別的抗菌藥物：氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類侵襲性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染－危險因素注重危險因素評估目前十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細菌感染危險因素尿路/血管置管使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住ICU注重危險因素評估目前十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點

應該注意到，產(chǎn)ESBLs細菌可以在治療過程中發(fā)展而來。對最初分離敏感的細菌，經(jīng)３～４天3代頭孢菌素的治療后，有可能發(fā)展為耐藥，因此對重復分離菌株應重復進行藥敏試驗。危險因素評估（新增）AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83目前十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的危害及流行病學產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療：誰能擔當重任？目前十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點起始充分治療顯著降低產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的病死率起始充分治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者其14天病死率下降80%14天病死率數(shù)據(jù)來自PatersonDL等2004年發(fā)表的一項前瞻性研究；起始充分治療即起始使用的抗菌藥物對病原體敏感N=85下降80%PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333目前十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點產(chǎn)ESBL腸桿菌感染？碳青霉烯類頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氨基糖苷類氟喹諾酮類磷霉素替加環(huán)素等可選藥物首選藥物哪類藥物可作為產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者起始經(jīng)驗性治療的首選治療ESBL腸桿菌感染的抗生素選擇目前十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點

兩者之間沒有區(qū)別嗎？19碳青霉烯=酶抑制復方制劑？碳青霉烯>酶抑制復方制劑？碳青霉烯<酶抑制復方制劑？目前十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點大腸埃希菌ESBL(+)廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院細菌監(jiān)測及藥敏數(shù)據(jù)報告2013大腸埃希菌產(chǎn)ESBL菌株對碳青霉烯類和替加環(huán)素的敏感率較高，接近100%，其次對哌拉西林/他唑巴坦和阿米卡星的敏感率>90%，對頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率<60%目前二十頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點肺炎克雷伯菌ESBL(+)肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL菌株對碳青霉烯類的敏感率>95%，其次對哌拉西林/他唑巴坦的敏感率<90%，對頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率<40%廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院細菌監(jiān)測及藥敏數(shù)據(jù)報告2013目前二十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點目前二十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點目前二十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點目前二十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點頭孢他啶頭孢噻肟頭孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星碳青霉烯敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.產(chǎn)ESBLs菌株碳青霉烯類敏感率最高目前二十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點

產(chǎn)ESBL大腸埃希菌MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星870432≤0.5to≥128阿莫西林/克拉維酸87016320.25to≥6421.142.536.3頭孢吡肟87032≥64≤0.5to≥6428.214.357.6頭孢他啶87016≥64≤1to≥64--65.5頭孢曲松870≥128≥128≤0.06to≥1281.12.096.9亞胺培南1430.250.5≤0.06to8左氧氟沙星870≥16≥160.015to≥1611.53.485.1美羅培南727≤0.060.12≤0.06to≥32米諾環(huán)素8704≥32≤0.5to≥3252.314.633.1哌拉西林/他唑巴坦870864≤0.06to≥25673.916.110.0替加環(huán)素8700.250.5≤0.008to4對產(chǎn)ESBL大腸埃希菌的體外抗菌活性比較AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29目前二十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點

產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯桿菌

MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星2804232≤0.5to≥128阿莫西林/克拉維酸2804≥64≥64≤0.12to≥644.73.092.3頭孢吡肟2804≤0.5≥64≤0.5to≥6481.44.614.1頭孢他啶2804≤8≥64≤1to≥64--40.5頭孢曲松28041≥128≤0.06to≥12851.92.645.5亞胺培南4930.51≤0.06to≥32左氧氟沙星28040.12≥16≤0.008to≥16美羅培南2311≤0.060.5≤0.06to≥32米諾環(huán)素28044≥32≤0.5to≥3261.917.720.3哌拉西林/他唑巴坦28044≥256≤0.06to≥25670.111.718.1替加環(huán)素28040.52≤0.008to≥3296.03.50.5AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29對產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯桿菌體外抗菌活性比較目前二十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點為何選擇碳青霉烯治療碳青霉烯治療產(chǎn)ESBL感染成功率更高治療嚴重感染死亡率低療效優(yōu)于三代頭孢菌素、酶抑制劑控制產(chǎn)TEM的ESBL肺克在院內(nèi)的爆發(fā)耐藥率極低，具有很強的殺菌活性特別是針對產(chǎn)ESBL的大腸和肺克ReubenRetal.ClinInfectiousDis.2006;42:S164目前二十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點碳青霉烯類藥物有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達80-100%臨床有效率(n=42)左邊數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自EndimianiA等2004年發(fā)表的一項研究(n=35)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333目前二十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點碳青霉烯類藥物有效降低產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%非碳青霉烯類治療患者病死率-83%百分比碳青霉烯類單用或聯(lián)合治療，患者14天病死率下降83%N=85數(shù)據(jù)來自PatersonDL等2004年發(fā)表的一項前瞻性研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333目前三十頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點酶抑制劑復合制劑的臨床應用酶抑制劑復合制劑對產(chǎn)ESBL致病菌感染療效有一定作用高質(zhì)量的研究資料少體外敏感性優(yōu)于三代頭孢菌素不作為治療產(chǎn)ESBL致病菌的首選對于嚴重感染不選酶抑制劑復合制劑需要有大規(guī)模、前瞻性、隨機臨床研究證實ReubenRetal.ClinInfectiousDis.2006;42:S164目前三十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點BLBLI治療ESBL存在的問題不是對所有類型的ESBL敏感產(chǎn)TEM-26肺克對碳青霉烯更敏感而PTZ是劑量依賴敏感細菌的接種效應PTZ在治療期間誘導ESBL產(chǎn)生致耐藥-TEM-1或SHV-1、OXA-1高產(chǎn)ViteK自動系統(tǒng)不能發(fā)現(xiàn)PTZ耐藥，尤其產(chǎn)-CTX-M-15-OXA-1的大腸桿菌Rodriguez-BanoJetal.ClinInfectDis.2012;54:167目前三十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點ThomsonKSetal.

AntimicrobAgentsChemother.2001:3548產(chǎn)ESBL腸桿菌科細菌的接種效應目前三十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點標準接種量105（CFU/ml）兩種藥物均敏感ThomsonKSetal.

AntimicrobAgentsChemother.2001:3548目前三十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點標準接種量105（CFU/ml）兩種藥物均敏感ThomsonKSetal.

AntimicrobAgentsChemother.2001:3548目前三十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點高接種量107（CFU/ml）兩種藥物敏感性改變ThomsonKSetal.

AntimicrobAgentsChemother.2001:3548目前三十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點高接種量107（CFU/ml）兩種藥物敏感性改變ThomsonKSetal.

AntimicrobAgentsChemother.2001:3548目前三十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點高接種量感染常見的疾病ThomsonKSetal.

AntimicrobAgentsChemother.2001:3548目前三十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點非同一基因大腸桿菌對抗菌藥物敏感性變化碳青霉烯頭孢他定頭孢吡肟哌拉西林-他唑巴坦標準接種量105（CFU/ml）高接種量107（CFU/ml）ThomsonKSetal.

AntimicrobAgentsChemother.2001:3548目前三十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點大腸桿菌MIC變化0.01510241283210.2520.034161-10241-324->1280.5-1280.03-0.5<0.015-0.06標準接種量105（CFU/ml）高接種量107（CFU/ml）碳青霉烯頭孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦ThomsonKSetal.

AntimicrobAgentsChemother.2001:3548目前四十頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點肺炎克雷伯桿菌對抗菌藥物敏感性變化碳青霉烯頭孢他定頭孢吡肟哌拉西林-他唑巴坦標準接種量105（CFU/ml）高接種量107（CFU/ml）ThomsonKSetal.

AntimicrobAgentsChemother.2001:3548目前四十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點BLBLI治療中遇到的挑戰(zhàn)BLBLI受劑量影響明顯MIC≤8mg/L：-4.5/6h-PK/PDT>MIC>50%可到99%可能MIC16mg/L：PK/PDT>MIC>50%僅57%可能高MIC，PTZ治療死亡率高改變：增加給藥頻次3.375/4h或延長靜脈滴注時間現(xiàn)狀：3.375/6-8h現(xiàn)實臨床中能否達到應有的療效？Rodriguez-BanoJetal.ClinInfectDis.2012;54:167目前四十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點PTZ治療產(chǎn)ESBL感染的臨床療效91%20%100%非UTI感染MIC≤16/4μg/ml非UTI感染MIC>16/4μg/mlUTI感染MIC不限%T>MIC>40%：治療成功率90%GavinPJetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2006:2244目前四十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點PTZ不能作為產(chǎn)ESBL致病菌的經(jīng)驗治療PTZ能否作為ESBL-EC或KP經(jīng)驗治療敏感率的問題：-不同地區(qū)ESBL-EC62-87%-ESBL-KP26-47%不建議用于可能ESBL嚴重感染適用于：確診ESBL和其敏感性明確的感染-可用于碳青霉烯降階梯治療-減少不充分的經(jīng)驗治療-減少碳青霉烯長時間的暴露Rodriguez-BanoJetal.ClinInfectDis.2012;54:167目前四十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點敏感致病菌初始抗菌治療的死亡風險OR**0.14OR0.55OR***4.05CarbepenemCiprofloxacinβ-Lactam/β-LactamaseinhibitorsEscobar.2013目前四十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十二點耐藥腸桿菌科的抗菌藥物優(yōu)化治療對產(chǎn)ESBL致病菌引起的嚴重感染，有效的經(jīng)驗治療十分必要酶抑制劑復合制劑只有敏感時才有效，需要結(jié)合其