AI治療的長期管理2

AI治療的長期管理演示文稿目前一頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI治療的長期管理目前二頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)最新Meta分析顯示：

AI輔助治療DFS，OS均優(yōu)于TAMHR+PatientsBreast.2013Apr;22(2):121-9.目前三頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)0.10.551.01最新Meta分析結(jié)果：

AI輔助治療總生存(OS)優(yōu)于TAMBreast.2013Apr;22(2):121-9.AI序貫/換藥改善OS顯著優(yōu)于TAM，HR:0.81(P=0.003)，所有患者AI單藥改善OS顯著優(yōu)于TAM，HR:0.92(P=0.046)，HR+患者目前四頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI已成為絕經(jīng)后HR+患者輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國癌癥雜志[J].2011;21(5):367-417.(1)第三代芳香化酶抑制劑可以向所有絕經(jīng)后的ER和（或）PR陽性患者推薦(2)芳香化酶抑制劑可以從一開始就應(yīng)用5年目前五頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)調(diào)查顯示內(nèi)分泌治療5年的依從性不高僅49％人能持續(xù)TAM治療5年調(diào)查1993年~2002年期間服TAM的病人目前六頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)30%-38%

Noncompliancein3months42%-50%Noncompliancewithin15-18months數(shù)據(jù)來自HadjiP,etal.Frauenarzt.2007;48(2):2-6.來自德國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫

TAM和AI治療依從性都不理想3個(gè)月時(shí)30-38%的患者不依從15-18個(gè)月42%-50%的患者不依從阿那曲唑來曲唑依西美坦他莫昔芬0102030405060708090100堅(jiān)持治療的患者，%Q1/2004Q2/2004Q3/2004Q4/2004Q1/2005Q2/2005目前七頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)輔助內(nèi)分泌治療研究中均存在停藥情況CurrOncol.

2011May;

18(Supplement1):S3–S9.目前八頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)1008060Time(Years)Anastrozole 1 3348 3253Exemestane 2 3040 2928

326942627

418411823

5561586

#AtRisk

Anastrozole3787Exemestane3789MedianFollow-up4.1yearsStratifiedHR:1.06(NS)MA.27:依西美坦vs阿那曲唑治療中斷率相似40200％目前九頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AE=不良事件；AI=芳香酶抑制劑；PACT=患者對(duì)阿那曲唑治療的依從性。數(shù)據(jù)來自HadjiP,etal.SABCS2010.PosterP5-11-05.一項(xiàng)AI治療依從性研究（PACT）N=4,397例早期乳腺癌患者開始接受阿那曲唑輔助治療與AI輔助治療依從性提高相關(guān)的因素包括：

基線體能狀況良好(P=.036)

治療期間仍在工作(P=.0003)

按時(shí)復(fù)診(P<.0001)沒有按時(shí)復(fù)診的患者中斷治療的可能性更大AEs發(fā)生率低(P=.0004)出現(xiàn)了AEs的患者中斷治療的可能性更大目前十頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly11假設(shè)：患者報(bào)告的癥狀發(fā)生在AI初始治療之前，這可能會(huì)影響AI治療的持續(xù)性。目的：明確患者在接受AI初始治療之前報(bào)告的癥狀與之后由于毒性導(dǎo)致的最初12個(gè)月內(nèi)停藥之間的關(guān)系A(chǔ)I長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素目前十一頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly12依西美坦和來曲唑的遺傳藥理學(xué)試驗(yàn)（ELPhtrial）AI長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素ELPhtrial絕經(jīng)后早期乳腺癌一線AI治療或TAM之后N=503R依西美坦25mgPOQD*2年來曲唑2.5mgPOQD*2年0,1,3,6,12,24個(gè)月：QOL評(píng)價(jià)血激素濃度檢測(cè)目前十二頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly13患者評(píng)估1、臨床隨訪：0,1,3,6,12,24個(gè)月2、問卷：所有時(shí)間點(diǎn)

抑郁（CESD），焦慮（HADS-A），睡眠（PSQI），系統(tǒng)問卷（BCPT）3、血雌激素濃度檢測(cè)（雌酮-1-硫酸鹽）：基線和3個(gè)月

超敏氣體層析-串聯(lián)聚合光譜AI長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素ELPhtrial目前十三頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly141年內(nèi)AI停藥率AI長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素ELPhtrial目前十四頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly15基礎(chǔ)因素的多變量分析AI長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素ELPhtrial變量比值比（95%CI）P值用藥（依西美坦VS.來曲唑）1.63(1.07-2.49)0.024基線睡眠質(zhì)量差（PSQI>5VS.<=5）1.79(1.15-2.79)0.010基線注意力集中障礙（VS.無）0.017——完全沒有或輕微注意力障礙0.75(0.42-1.33)——中度-重度注意力障礙2.62(1.22-5.65)目前十五頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly16基線癥狀負(fù)荷與1年內(nèi)AI停藥AI長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素ELPhtrial癥狀：抑郁焦慮睡眠質(zhì)量差疲勞注意力集中困難目前十六頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly17AI治療中斷與患者在接受初始AI治療前的基礎(chǔ)癥狀相關(guān)睡眠質(zhì)量差注意力集中障礙癥狀負(fù)荷越大，早期停藥風(fēng)險(xiǎn)越高AI長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素ELPhtrial目前十七頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly18治療開始前對(duì)患者進(jìn)行有效管理可改善AI治療的持續(xù)性對(duì)停藥高?；颊哌M(jìn)行干預(yù)對(duì)多個(gè)癥狀同時(shí)治療，比單一癥狀可能獲益更多可能的干預(yù)手段有：1）選擇替代治療（他莫西芬，其他AI）2）藥物治療（抗抑郁治療，如SSRI,SNRI）——SWOGS1202度洛西?。⊿NRI）vs安慰劑3）非藥物治療（行為干預(yù)，鍛煉）AI長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素ELPhtrial目前十八頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly19啟示根據(jù)此研究，依西美坦因藥物毒性停藥率高于來曲唑早期（治療前）干預(yù)基礎(chǔ)癥狀可改善治療依從性目前十九頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)治療依從性是實(shí)現(xiàn)臨床效果最大化的必要條件理解依從性對(duì)于慢性病治療，尤其是乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要性

對(duì)TAM輔助治療依從性差的患者，其發(fā)生乳腺癌相關(guān)性死亡的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加

1明確影響依從性的因素提供可行的對(duì)策來提高依從性療效依從性治療獲益+=“藥物只對(duì)那些堅(jiān)持服藥的患者有效?！?

C.EverettKoop,MD1.McCowanC,etal.BrJCancer.2008;99(11):1763-1768;2.OsterbergL,etal.NEJM.2005;353(5):487-497.目前二十頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)規(guī)范化隨訪系統(tǒng)的建立有助于提高治療依從性目前二十一頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)通過合理用藥策略，將AI療效優(yōu)勢(shì)最大化關(guān)節(jié)痛的管理骨質(zhì)丟失的管理血脂變化和心腦血管事件目前二十二頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)關(guān)節(jié)痛目前二十三頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI與TAM相比的研究：

AI輔助治療的骨關(guān)節(jié)痛相似HowellA,etal.Lancet.2005;365(9453):60-62.CoatesAS,etal.JClinOncol.2007Feb10;25(5):486-92.CoombesRC,etal.Lancet.2007;369(9561):559-70.+BIG1-98研究51個(gè)月為單藥治療分析。骨關(guān)節(jié)痛發(fā)生率（%）目前二十四頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI治療相關(guān)的肌肉關(guān)節(jié)癥狀肌肉關(guān)節(jié)痛是AI輔助治療中常見的癥狀1ATAC試驗(yàn)中與關(guān)節(jié)癥狀相關(guān)的主要危險(xiǎn)因素(主要和雌激素抑制有關(guān))4

既往激素替代治療激素受體陽性肥胖既往化療阿那曲唑治療補(bǔ)充維生素D可以減少肌肉關(guān)節(jié)癥狀和改善生活質(zhì)量2來曲唑聯(lián)合高劑量維生素D(50,000IU/周)聯(lián)合治療12周，明顯改善肌肉關(guān)節(jié)癥狀31.Howelletal.Lancet.2005;365:60;2.UpdateofKhanetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S272.Abstract6075;3.UpdateofKhanetal.JClinOncol.2008;26(suppl):531s.Abstract9618;4.UpdateofSestak.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S108.Abstract2071.目前二十五頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)關(guān)節(jié)痛的管理AI治療前或治療過程中，評(píng)估和監(jiān)測(cè)關(guān)節(jié)痛非藥物治療：負(fù)重運(yùn)動(dòng)、減輕體重、物理治療和熱療、針灸、心理治療局部治療：辣椒素或水楊酸甲酯藥物治療單純NSAIDs治療NSAIDs聯(lián)合COX-2抑制劑高劑量的NSAID或塞來考昔NSAID聯(lián)用對(duì)乙酰氨基酚NSAID聯(lián)用可待因如果NSAIDs禁忌高劑量Co-codamol合劑（可待因+對(duì)乙酰氨基酚）如果止痛藥物無效可以換用另外一種內(nèi)分泌治療雙膦酸鹽和大劑量維生素D治療有待研究確認(rèn)日劑量對(duì)乙酰氨基酚4000mg(8x500mg/天)布洛芬1600–2400mg(4x600mg/天)雙氯酚酸150mg(3x50mg/天)萘普生1000mg(2x500mg/天)塞來考昔400mg(2x100to200/day)艾托考昔60mg(1x60mg/天)NSAID：非甾體類消炎藥DavidCella,LesleyJ.Fallowfield.BreastCancerResTreat(2008)107:167–180，ThorneC，CurrOncol.2007Dec;14Suppl1:S11-9.目前二十六頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly27功能鍛煉與一般處理的隨機(jī)對(duì)照研究AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理目前二十七頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly28功能鍛煉與一般處理的隨機(jī)對(duì)照研究研究背景AI輔助治療作為激素受體陽性乳腺癌患者的術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療，明顯改善疾病預(yù)后約20%患者在服用AI的第一年出現(xiàn)停藥，40%的患者不能每天服藥，而早期停藥與依從性不良是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素骨關(guān)節(jié)痛是最常見的停藥及依從性不良的因素骨關(guān)節(jié)痛，定義為關(guān)節(jié)疼痛或僵硬，據(jù)報(bào)道50%的患者在用藥6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)目前二十八頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly29功能鍛煉與一般護(hù)理的隨機(jī)對(duì)照研究研究設(shè)計(jì)I-IIIC期乳腺癌患者HR+已接受AI至少6個(gè)月至少有輕度骨關(guān)節(jié)痛能夠接受鍛煉，但目前主動(dòng)體力活動(dòng)不足（90分鐘/周）主動(dòng)體能鍛煉（N=61）一般護(hù)理（N=60）主要終點(diǎn):關(guān)節(jié)痛的嚴(yán)重程度（BPI：0-10分）

次要終點(diǎn):體重，BMI，肌力改變，心理狀態(tài),骨標(biāo)記物主動(dòng)體能鍛煉：每周兩次監(jiān)督下的力量訓(xùn)練每周2.5小時(shí)有氧運(yùn)動(dòng)通過心率監(jiān)測(cè)控制運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度一般護(hù)理：提供鍛煉建議每月隨訪評(píng)估用藥依從性研究結(jié)束后體能師評(píng)估目前二十九頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly30功能鍛煉與一般處理的隨機(jī)對(duì)照研究經(jīng)12個(gè)月隨訪：鍛煉組患者的最嚴(yán)重疼痛，平均疼痛程度及疼痛對(duì)生活影響度，均明顯下降，而對(duì)照組輕度加重目前三十頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly31功能鍛煉與一般處理的隨機(jī)對(duì)照研究疼痛評(píng)分的下降程度，與鍛煉的依從性亦存在顯著相關(guān)：隨著鍛煉強(qiáng)度的增加，疼痛減輕程度增加目前三十一頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly32功能鍛煉與一般處理的隨機(jī)對(duì)照研究總結(jié)所有入組患者的AI相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛為中度（BPI:6分）持續(xù)一年的體能鍛煉將BPI降低約30%，使疼痛由中度降為輕度這種方法對(duì)疼痛的緩解，較口服氨基葡萄糖，維生素D及針灸都更為有效目前三十二頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI治療相關(guān)的肌肉關(guān)節(jié)癥狀肌肉關(guān)節(jié)痛是AI輔助治療中常見的癥狀1ATAC試驗(yàn)中與關(guān)節(jié)癥狀相關(guān)的主要危險(xiǎn)因素(主要和雌激素抑制有關(guān))4

既往激素替代治療激素受體陽性肥胖既往化療阿那曲唑治療補(bǔ)充維生素D可以減少肌肉關(guān)節(jié)癥狀和改善生活質(zhì)量2來曲唑聯(lián)合高劑量維生素D(50,000IU/周)聯(lián)合治療12周，明顯改善肌肉關(guān)節(jié)癥狀31.Howelletal.Lancet.2005;365:60;2.UpdateofKhanetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S272.Abstract6075;3.UpdateofKhanetal.JClinOncol.2008;26(suppl):531s.Abstract9618;4.UpdateofSestak.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S108.Abstract2071.目前三十三頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)REAL研究：因關(guān)節(jié)肌肉疼痛停止阿那曲唑治療后換藥來曲唑絕經(jīng)后早期乳腺癌患者,HR+患者因?yàn)?-3級(jí)A/M不能耐受而停止ANA治療來曲唑2.5mg每天口服x6個(gè)月(n=261)ANA停藥2-3周方法:首要終點(diǎn)因?yàn)椤輌rade2A/M停止LET治療的患者比例次要終點(diǎn)至來曲唑由于≥grade2A/M而停藥的時(shí)間任何原因停止LET治療的患者比例生活質(zhì)量,疼痛A/M:關(guān)節(jié)/肌肉疼痛Yardley,SABCS2009Abs#805目前三十四頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)REAL研究：換藥后87.4%患者堅(jiān)持來曲唑治療患者(%)N=261

95%CI24周時(shí)因≥grade2A/M停止LET治療25(9.6)

6.01,13.15

任何原因停止LET治療

33(12.6)

8.61,16.68

研究中堅(jiān)持LET治療

228(87.4)CI=confidenceinterval;SEM=standarderrorofthemean.aMean(SEM)timetodiscontinuationdueto≥grade2A/M:156.98days(1.94).bCausesfordiscontinuationotherthanA/MincludedotherAEs(3pts);consentwithdrawal(2patients);protocolviolation(2pts);administrativeproblems(1pt).QOL:患者換藥至LET后在6，12，24周與基線相比明顯改善QOL(P<0.05)結(jié)論：患者如果不能耐受ANA引起的肌肉關(guān)節(jié)痛，換藥來曲唑后將會(huì)保證AI治療的持續(xù)性和有效性目前三十五頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)骨質(zhì)丟失目前三十六頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)雌激素絕經(jīng)后患者，來自外周脂肪組織:包括乳房脂肪組織纖維原細(xì)胞:存在于原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶周圍芳香化酶抑制劑（AI）X腫瘤細(xì)胞ERERAI特異性抑制體內(nèi)芳香化酶，降低雌激素水平目前三十七頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)低雌激素水平患者骨代謝增加

成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞均被異常活化38AdaptedfromNicksKM,etal.AnnNYAcadSci.2010;1192:153-160.Abbreviations:Act,activin;BMP,bonemorphogeneticprotein;FSH,follicle-stimulatinghormone;Inh,Inhibin.絕經(jīng)前患者CyclingEstradiolCyclingInhibinLocalActivin,BMP絕經(jīng)后患者

EstradiolInhA,InhB,FSHAct,BMPtone正常骨代謝骨代謝破骨細(xì)胞前體成骨細(xì)胞前體AI,LHRH+/-ET治療的BC患者

EstradiolInhA,InhB,FSHAct,BMPtone骨代謝骨代謝是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞同時(shí)參與骨代謝目前三十八頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)在骨重塑過程中的生化標(biāo)記物骨溶解骨形成氨基末端肽(NTX)羧基末端肽(Ctx)RANKL/OPG骨堿性磷酸酶(BALP)骨鈣素C-端1型前膠原(PICP)N-端1型前膠原(PINP)多種生化標(biāo)記物能夠反映骨代謝過程其他潛在的標(biāo)記物包括：C-端1型膠原末端肽，I型膠原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,組織蛋白L等在骨吸收溶解的同時(shí)，骨形成標(biāo)記物和骨溶解標(biāo)記物均會(huì)升高異常骨質(zhì)溶解造成血鈣升高可反饋性減少甲狀旁腺素（PTH）的生成目前三十九頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)McCloskeyEetal.EurJCancer.2007Nov;43(17):2523-31.PINP:Ⅰ型前膠原氨基端前肽；βCTX：β羧基末端肽；PTH:甲狀旁腺激素；HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇；ApoA-1:載脂蛋白A1;ApoB:載脂蛋白BAI對(duì)骨代謝作用的LEAP研究設(shè)計(jì)目前四十頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI頭對(duì)頭相比的研究：

AI對(duì)骨吸收和骨形成標(biāo)記物的作用相似*各組與基線相比變化值間的比較ALP：骨堿性膦酸酶；PINP：N-端1型前膠原；β-CTX：β-Ⅰ型膠原羧基端肽；PTH：甲狀旁腺激素McCloskeyEV,etal.EurJCancer.2007;43(17):2523-31.目前四十一頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)三種AI對(duì)骨吸收和骨形成標(biāo)記物有相似的作用骨吸收活躍導(dǎo)致PTH水平反饋性下降依西美坦治療中PTH更多下降，表明與非甾體類AI有同樣的促進(jìn)骨丟失作用McCloskeyEetal.EurJCancer.2007Nov;43(17):2523-31.PTH：甲狀旁腺激素LEAP骨標(biāo)記物研究結(jié)論目前四十二頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)AI與他莫西芬相比的研究：

AI輔助治療的骨折風(fēng)險(xiǎn)相似HowellA,etal.Lancet.2005;365(9453):60-62.CoatesAS,etal.JClinOncol.2007Feb10;25(5):486-92.CoombesRC,etal.Lancet.2007;369(9561):559-70.+BIG1-98研究51個(gè)月為單藥治療分析。目前四十三頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)*BMD下降≥5%就需要唑來膦酸治療(4mg/6個(gè)月)。

使用3個(gè)部位最低的T值歐洲專家共識(shí)

對(duì)AI治療期間預(yù)防骨丟失的建議HadjiP,etal.AnnalsofOncologyAdvanceAccessEpublishedApril2,2011.目前四十四頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)血脂變化和心腦血管事件目前四十五頁\總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)研究目標(biāo)：評(píng)價(jià)在來曲唑和安慰劑對(duì)照的后續(xù)強(qiáng)化輔助治療研究中（MA17），血脂的變化情況N=347例，絕經(jīng)后乳腺癌患者，已經(jīng)服用他莫昔芬5年，基線沒有高脂血癥和服用任何降脂藥物，繼續(xù)服用5年來曲唑研究方法：空腹抽血檢測(cè)總膽固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、甘油三酯檢測(cè)頻度：基線、6月、12月，以后每年直至治療結(jié)束MA17L血脂亞組試驗(yàn)?zāi)壳八氖揬總數(shù)五十一頁\編于十點(diǎn)Wasanetal.AnnOncol.2005;16:707.*P<0.05總膽固醇012345678B6個(gè)月1年2年3年總膽固醇(mmol/L)LPL=來曲唑；P=安慰劑HDL-C012345678B6個(gè)月1年2年3年HD-C(mmol/L)LP*LDL-C012345678B