研一上課分子細胞學

粘附分子與疾病粘附分子的病理生理粘附分子在心血管病理過程中的作用粘附分子在生長發(fā)育中的作用粘附分子在腫瘤轉移中的作用粘附分子在炎癥、凝血、組織損傷修復中的作用粘附分子在免疫反應的調節(jié)作用粘附分子的病理生理

粘附分子在心血管病理過程中的作用（一）CAM與心肌缺血-再灌注損傷（MIRI）在心肌缺血-再灌注后不同時間，不同CAM的作用不同①再灌注后20mim，多形核白細胞(PMN)上的L-選凝素可很快從激活的細胞表面釋放，造成白細胞的滾動狀態(tài)，這是白細胞與內皮細胞粘附的先決條件。隨著再灌注時間的延長，PMN表面β2整合素（CD11/CD18）的表達上調（4h）

②隨著再灌注時間的延長，內皮細胞表面P-選凝素（20mim）、ICAM-1(1h)和E-選凝素（4h）的表達上調，心肌細胞表面也出現(xiàn)ICAM-1的表達

間接-通過β2整合素與EC的ICAM-1結合

③滾動的PMN

直接-與EC的E-選凝素結合

機械堵塞作用

→PMN與EC粘附

損傷因子作用

細胞毒作用?

機械堵塞作用：

堵塞Cap→“無復流現(xiàn)象”

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損傷因子作用：

PMN釋放的彈性蛋白酶、細胞因子等可擴散至心肌細胞使其損傷

?

細胞毒作用：

PMN跨內皮細胞遷移→通過β2整合素/ICAM-1途經與心肌細胞粘附，直接釋放細胞毒性介質造成其損傷

?

應用選凝素、β2整合素和ICAM的單克隆抗體在不同動物MIRI模型中均顯示了心肌壞死程度減輕，血清CPK活性降低等。表明：抗粘附分子治療可成為臨床預防MIRI的有效途徑

（二）CAM與動脈樣硬化（AS）在人AS病變部位內皮細胞上VCAM-1表達上調，通過VCAM-1/α4β1整合素途徑募集單核細胞，單核細胞又可激活內皮細胞而誘導其上的VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素等的表達，以使更多的單核細胞潤。在人AS病變進展時，某些細胞表面AM的表達則選擇性地下調或夾失，最近研究發(fā)現(xiàn)，AS病變部位巨噬細胞上CD11b和CD18表達下調

（三）CAM與血栓形成急性心梗，不穩(wěn)定心絞痛等疾病的病理變化均有血栓形成的參與。在血栓形成的多個環(huán)節(jié)中，血小板聚集、血小板與纖維蛋白原的結合、血小板與白細胞的結合均為細胞粘附過程，這其中涉及β1整合素、β3整合素、P-選凝素等AM。β3整合素是血小板聚集的最后共同通路，應用αⅡbβ3受體拮抗劑作為一類度的抗小板藥物治療急性心梗等疾病?

粘附分子在生長發(fā)育中的作用在胚胎發(fā)育分化的過程中，細胞粘附分子的表達具有嚴格的時相性，這種時相性表達可決定胚胎細胞間的相互作用，在細胞的生長，分化和組織的構建中發(fā)揮重要作用（一）介導細胞間的識別（二）促進細胞增殖和分化（三）控制細胞遷移?

粘附分子在腫瘤轉移中的作用

目前已知腫瘤轉移是個復雜的過程（連續(xù)），并具有高度選擇性，其間涉及腫瘤細胞之間和腫瘤細胞與宿主組織之間一系列復雜的相互作用，參與該過程的有多種基因產物，如CAM，基質分解酶、細胞運動因子、血管新生因子、生長因子等?，F(xiàn)已證實，腫瘤組織中有多種細胞外基質成分和CAM的改變，且腫瘤細胞還能誘導周圍ECM發(fā)生有利于腫瘤細胞生長和轉移的重構，這些改變賦予了腫瘤的侵襲和轉移能力

（一）腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤部位脫離

原因：腫瘤細胞表面鈣粘素（如E-）表達↓、細胞之間粘附性↓

基因轉染實驗證實：鈣粘素可限制或逆轉腫瘤的轉移行為

（二）腫瘤細胞穿過基底膜及細胞外基質進入淋巴S或血液S

“內向侵襲”

CAM介導

腫瘤細胞--------與基底膜、ECM粘附→釋放蛋白酶→降介ECM、破壞基底膜→通過細胞移動→血循環(huán)

（三）腫瘤細胞在血循環(huán)中的移動

①腫瘤細胞ICAM-1表達↓，而血中SICAM-1表達↑→封閉αLβ2的作用→LC、NKC識別瘤細胞能力↓→

②腫瘤細胞→通過自身粘附或與纖維蛋白沉積物結合→瘤血栓→逃避免疫監(jiān)視→

③通過整合素家族中的GPⅡb/Ⅲa的介導與血小板粘附→腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視→

（四）腫瘤細胞與易位器官EC的選擇性粘附

轉移性腫瘤細胞在易位器官穿過血管壁的第一步是與血管內皮細胞的特異性粘附，已證明是由CAM介導的。而且腫瘤細胞轉移所具有器官特異性與不同器官血管內皮細胞表達的AM不同有關

易轉移入

皮膚黑色素瘤（表達α4β1）---------肺

（原因：肺血管EC上VCAM-1表達非常豐實）

易轉移入

胃Ca、結腸Ca（表達sle寡糖）---------肝

（原因：E-選凝素主要分布在肝臟）（五）腫瘤細胞穿過血管基底膜及破壞細胞外基質

“外向侵襲”

腫瘤C從Cap和小V進入組織

①→通過表達的整合素粘附分子、CD44、LM受體等介導→與內皮下基底膜（SEM）成分粘附→在細胞因子、生長因子誘導下→腫瘤細胞產生蛋白酶（金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶）→降介SEM成分→腫瘤外向轉移→腫瘤細胞生長、分裂、血管生成→轉移灶

②直接穿過內皮細胞→腫瘤外向轉移→腫瘤細胞生長、分裂、血管生成→轉移灶

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粘附分子在炎癥、凝血、組織損傷修復中的作用

（一）AM在炎癥反應中的作用AM在下列過程中參與：WBC在Cap中的滾動、WBC的激活、WBC與血管內皮細胞的粘附、WBC穿血管游走AM在急性炎癥、慢性炎癥性疾病均發(fā)揮作用，而且還是移植排異反應的始動因素①AM介導WBC與內皮細胞相互作用→炎癥細胞浸潤②AM介導LC與抗原提呈細胞之間相互作用→激活TLC→效應細胞→對移植物細胞的殺傷反應?

因此人們試圖使用阻斷粘附的方法治療炎癥性疾病。有：

①特定粘附分子的單抗

②合成的粘附分子配體的多肽

③人工合成的作為選凝素配體的寡糖

（二）AM在止血和凝血中的作用

血小板是參與止血，凝血和血栓形成過程的主要效應細胞，其與內皮下基底膜及血漿中粘附蛋白之間的粘附和血小板相互之間的聚集，是由多種粘附分子參與的過程。

GPⅡb/Ⅲa（三）AM在組織損傷修復中的作用

?組織損傷→炎癥反應→EC、WBC的AM表達↑→WBC粘附、游出→清除病菌、壞死組織→有利于再生、修復

?組織修復過程中多種細胞的游走是纖連蛋白與其受體結合介導的錨著依賴過程。

單核-巨噬