藥物化學(xué)的基本定義

1藥物化學(xué)第五講主講教師：周小平學(xué)時(shí)：16

2藥物化學(xué)藥學(xué)導(dǎo)論3研究?jī)?nèi)容第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)藥物化學(xué)的基本定義、研究?jī)?nèi)容和任務(wù)藥物化學(xué)的歷史與現(xiàn)狀藥物化學(xué)在新藥研究與開發(fā)中的作用4第一節(jié)藥物化學(xué)的根本定義、

研究?jī)?nèi)容和任務(wù)

藥物化學(xué)1藥物

2定義3研究?jī)?nèi)容4主要研究任務(wù)5與其他學(xué)科的關(guān)系51〕定義1.1藥物?中華人民共和國(guó)藥品管理法?：藥物是用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病,有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì).預(yù)防治療診斷物質(zhì)疾病改善人們的健康，延長(zhǎng)人類的壽命。62〕藥物分類未經(jīng)加工或僅經(jīng)過簡(jiǎn)單加工的物質(zhì)，如中草藥、動(dòng)物藥、礦物藥和微生物發(fā)酵產(chǎn)生的抗生素等采用化學(xué)合成方法制得的藥品，品種很多，化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，目前使用的藥物當(dāng)中占比重大。通過細(xì)胞工程、基因工程、酶工程和發(fā)酵工程等新技術(shù)生產(chǎn)的藥物，如甲型H1N1流感疫苗等。

按來源分類天然藥物合成藥物生物技術(shù)藥物72〕藥物分類未經(jīng)加工或僅經(jīng)過簡(jiǎn)單加工的物質(zhì)，如中草藥、動(dòng)物藥、礦物藥和微生物發(fā)酵產(chǎn)生的抗生素等未經(jīng)加工或僅經(jīng)過簡(jiǎn)單加工的物質(zhì)，如中草藥、動(dòng)物藥、礦物藥和微生物發(fā)酵產(chǎn)生的抗生素等未經(jīng)加工或僅經(jīng)過簡(jiǎn)單加工的物質(zhì)，如中草藥、動(dòng)物藥、礦物藥和微生物發(fā)酵產(chǎn)生的抗生素等按用途分類預(yù)防藥物治療藥物診斷藥物82〕藥物分類按給藥途徑分類口服藥注射藥外用藥92〕藥物分類4〕按作用機(jī)制分類：從作用機(jī)制來看，有的藥物對(duì)疾病的病因進(jìn)行治療，有的藥物是補(bǔ)充體內(nèi)某些物質(zhì)的缺乏，有的藥物那么只能減輕疾病的病癥。①病因療法藥物：即直接作用于疾病病因的藥物，也稱做“真藥〞。目前這類藥的大多數(shù)是化學(xué)療法藥物，用于治療感染性疾病〔抗細(xì)菌藥、抗病毒藥〕和寄生蟲病。這類藥的作用機(jī)制是具有選擇性，也就是說對(duì)宿主無損害作用，只殺滅寄生的菌。②替代藥物：是補(bǔ)充體內(nèi)某些物質(zhì)的缺乏。維生素缺乏癥；糖尿病患者胰島素缺乏，更年期雌性激素缺乏。③對(duì)癥療法藥物:用于減輕或消除疾病的病癥，如消除發(fā)熱、疼痛和失眠等一般病癥。如心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)性精神病、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)疾病等。102〕藥物分類5〕按疾病的性質(zhì)分類

世界衛(wèi)生組織要求各成員國(guó)以“國(guó)際疾病分類指南第九改定版〞中的分類方法對(duì)疾病進(jìn)行分類，相應(yīng)藥物也就分成17類。11是最有效也是最有用的分類方法，這種分類方法對(duì)前幾種方法進(jìn)行了折中，根據(jù)藥物作用的體內(nèi)系統(tǒng)將藥物分成十四大類，每一大類又可以根據(jù)藥物治療的疾病等進(jìn)行分類，最后再以化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類。2〕藥物分類6)解剖-治療-化學(xué)分類法12藥物活性與一系列物理化學(xué)現(xiàn)象有關(guān)，這種現(xiàn)象是從藥物活性分子進(jìn)入機(jī)體開始的，當(dāng)藥物活性分子到達(dá)作用部位時(shí)，機(jī)體反響到達(dá)最大。一般認(rèn)為影響藥物在體內(nèi)的活性發(fā)揮主要有3個(gè)階段:藥劑學(xué)階段藥動(dòng)學(xué)階段藥效學(xué)階段3〕藥物作用的3個(gè)主要階段133〕藥物作用的3個(gè)主要階段階段內(nèi)容目的藥劑學(xué)階段給藥途徑的選擇最佳劑型的制備優(yōu)化分布易于吸收消除藥物的不良感官性質(zhì)藥代動(dòng)力學(xué)階段藥物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)：吸收、分布、代謝、排泄調(diào)節(jié)生物利用度投藥量與作用部位藥物濃度的比率，即時(shí)效關(guān)系藥效學(xué)階段藥物-受體相互作用的質(zhì)量機(jī)體反應(yīng)的性質(zhì)與增強(qiáng)最大活性最大選擇性最小毒性144〕藥物的名稱每一種藥物都有它特定的名稱，相互間不能混淆。在20世紀(jì)50年代，由于大批新藥上市，許多國(guó)家都出現(xiàn)了藥品名稱混亂的問題。同物異命，異物同名，或者藥名與治療作用相聯(lián)系，這種狀況極易發(fā)生過失和事故，給處方、配藥、使用造成了許多困難。因此一些國(guó)家在制訂本國(guó)的藥事管理法規(guī)時(shí)，將新藥命名列為政府審批新藥的內(nèi)容之一，同時(shí)在新藥審批和藥品整頓工作中均將藥品名稱作為重要內(nèi)容。154〕藥物的名稱專利名稱按照?中國(guó)新藥審批方法?規(guī)定：?中國(guó)藥品通用名稱〔CADN〕?國(guó)際非專利藥品名稱(INN)正式名稱〔通用名〕化學(xué)名稱商品名中文英文衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編寫INN是新藥開發(fā)者在新藥申請(qǐng)時(shí)向政府部門提出的正式名稱，不能取得專利及行政保護(hù)，任何該產(chǎn)品的生產(chǎn)都可以使用的名稱，也是文獻(xiàn)、教材及資料中以及在藥品說明書中標(biāo)明的有效成分的名稱。164〕藥物的名稱1,4-二氫-2,6-二甲基-4-〔2-硝基苯基〕-吡啶-3,5-二羧酸二甲酯1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3,5-dicarboxylicaciddimethylester通用名商品名化學(xué)名拜耳醫(yī)藥保健有限公司上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司欣然

拜新同

17第一節(jié)藥物化學(xué)的根本定義、

研究?jī)?nèi)容和任務(wù)

藥物化學(xué)1藥物

2定義3研究?jī)?nèi)容4主要研究任務(wù)5與其他學(xué)科的關(guān)系181.2藥物化學(xué)定義生命科學(xué)解剖學(xué)細(xì)胞學(xué)生物學(xué)遺傳學(xué)生理學(xué)藥理學(xué)分子生物學(xué)解釋藥物作用的理論化學(xué)研究物質(zhì)的組成、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、以及變化規(guī)律的科學(xué)；是人類用以認(rèn)識(shí)和改造物質(zhì)世界的主要方法和手段之一。闡明藥物內(nèi)在本質(zhì)，揭示藥物具有什么樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)等。

藥物化學(xué)191.2藥物化學(xué)定義

藥物化學(xué)涉及生理活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和鑒定，以及在分子水平對(duì)生理活性物質(zhì)作用機(jī)制的研究。藥物化學(xué)主要是以藥物研究為主，對(duì)一般生理活性物質(zhì)也進(jìn)行研究，同時(shí)也包括對(duì)藥物及其關(guān)聯(lián)物質(zhì)代謝物的研究、鑒定和合成。預(yù)防診斷治療人和動(dòng)物疾病化合物設(shè)計(jì)制造學(xué)科藥物化學(xué)的正式定義是由國(guó)際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)特別委員會(huì)提出的。20第一節(jié)藥物化學(xué)的根本定義、

研究?jī)?nèi)容和任務(wù)

藥物化學(xué)1藥物

2定義3研究?jī)?nèi)容4主要研究任務(wù)5與其他學(xué)科的關(guān)系211.3藥物化學(xué)研究?jī)?nèi)容

構(gòu)效關(guān)系

藥物作用機(jī)理和作用方式合成提取分離及結(jié)構(gòu)鑒定質(zhì)量控制化學(xué)結(jié)構(gòu)改造臨床藥物化學(xué)制藥化學(xué)藥物化學(xué)如何得到一個(gè)安全有效的藥物？怎樣發(fā)現(xiàn)一個(gè)安全有效的藥物22第一節(jié)藥物化學(xué)的根本定義、

研究?jī)?nèi)容和任務(wù)

藥物化學(xué)1藥物

2定義3研究?jī)?nèi)容4主要研究任務(wù)5與其他學(xué)科的關(guān)系231.4藥物化學(xué)的主要研究任務(wù)1.4.1為有效利用現(xiàn)有化學(xué)藥物提供理論根底〔1〕理化性質(zhì)與化學(xué)結(jié)構(gòu)的定性與定量關(guān)系；藥物穩(wěn)定性方面的探討。目的：確保藥物的質(zhì)量，為制劑劑型的選擇,分析檢驗(yàn)和藥物流通過程中藥物的貯存條件奠定化學(xué)根底。24〔2〕結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系目的：為臨床藥學(xué)研究中配伍禁忌和合理用藥，新藥研究和開發(fā)過程中藥物的結(jié)構(gòu)改造奠定化學(xué)根底。1.4藥物化學(xué)的主要研究任務(wù)1.4.2為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝1.4.3不斷探索開發(fā)新藥的途徑和方法創(chuàng)制新藥已成為近代藥物化學(xué)的首要任務(wù)。25第一節(jié)藥物化學(xué)的根本定義、

研究?jī)?nèi)容和任務(wù)

藥物化學(xué)1藥物

2定義3研究?jī)?nèi)容4主要研究任務(wù)5與其他學(xué)科的關(guān)系261.5與其他學(xué)科的關(guān)系藥物化學(xué)是建立在多種化學(xué)學(xué)科和生物學(xué)科根底之上，設(shè)計(jì)、合成和研究用于預(yù)防、診斷和治療疾病藥物的一門學(xué)科。在過去的20年中，這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)成長(zhǎng)為不僅包含了所有復(fù)雜合成和有機(jī)化學(xué)技術(shù)進(jìn)展，也包含了眾多生物科學(xué)主要進(jìn)展的綜合性學(xué)科。人類基因組圖譜已經(jīng)為藥物化學(xué)家提供了大量新的生物靶點(diǎn)，有望用于更合理的藥物設(shè)計(jì)〔計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)〕?；瘜W(xué)類生物類其他有機(jī)化學(xué)、無機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、量子化學(xué)和物理有機(jī)化學(xué)等生理學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、基因?qū)W和生物工程學(xué)等X-射線結(jié)晶學(xué)、計(jì)算化學(xué)、計(jì)算機(jī)圖形學(xué)、數(shù)學(xué)和物理學(xué)27研究?jī)?nèi)容第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)藥物化學(xué)的基本定義、研究?jī)?nèi)容和任務(wù)藥物化學(xué)的歷史與現(xiàn)狀藥物化學(xué)在新藥研究與開發(fā)中的作用28第二節(jié)藥物化學(xué)的歷史與現(xiàn)狀19世紀(jì)，作為一門學(xué)科，統(tǒng)稱為藥物學(xué)藥物化學(xué)天然藥物化學(xué)藥理學(xué)藥劑學(xué)藥物化學(xué)的發(fā)展史就是藥物研究和開發(fā)的歷史從藥物學(xué)中獨(dú)立出來粗盲目經(jīng)驗(yàn)性的實(shí)驗(yàn)精自覺科學(xué)的合理藥物設(shè)計(jì)一、藥物化學(xué)的歷史29分三個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)階段〔discovery〕開展階段〔development〕設(shè)計(jì)階段〔design〕第二節(jié)藥物化學(xué)的歷史與現(xiàn)狀藥物開展簡(jiǎn)史從植物提取物到基因技術(shù)的變遷。30(一)發(fā)現(xiàn)階段公元前16世紀(jì)------

埃伯斯伯比書

埃伯斯紙草文稿(Eberspapyrus)

癌癥的治療哮喘的治療記述許多用于幫助治療的咒文和禱文;包含眾多的處方和配制方法。其中包括多種植物藥:鴉片,大麻,肉桂,蘆薈,大蒜等植物藥。

是最早記錄有關(guān)醫(yī)療實(shí)踐的書籍31埃及人還熟知其他治療技術(shù):如精神療法,按摩,手術(shù)以及藥草和食物的廣泛用途。西元1928年化裝品科學(xué)家雷內(nèi)?摩莉斯?蓋特佛塞首次提出了芳香療法(Aromatherapy),并在第一次世界大戰(zhàn)的時(shí)候,得到許多臨床經(jīng)驗(yàn)。另外兩位芳療先師；加提(Gatti)和開久拉(Cajola)透過吸嗅法，釋放病患的記憶與情感，也證實(shí)精油對(duì)心理治療上的效果。倫敦保養(yǎng)專家馬格利特?摩利首度將芳香療法與按摩手技相結(jié)合，針對(duì)病患的心理需求及病癥選擇適合的植物精油。(一)發(fā)現(xiàn)階段32(一)發(fā)現(xiàn)階段芳香療法(Aromatherapy)，又名香薰療法是指借由芳香植物所萃取出的精油(essentialoil)做為媒介，并以按摩、泡澡、薫香等方式，經(jīng)由呼吸道或皮膚吸收進(jìn)入體內(nèi)，來到達(dá)舒緩精神壓力與增進(jìn)身體健康的一種自然療法。香薰療法=香薰SPASPA一詞源于拉丁文(Solus-ParAqua)，Solus是健康，Par為經(jīng)由，Aqua是水的意思，所以SPA就是健康之水。SPA的“家族成員〞SPA的“成效〞促進(jìn)血液循環(huán)，令皮膚光滑柔嫩。另外也可以改善氣喘、慢性支氣管炎、消化不良、感冒、胃痛、靜脈曲張等等。33(一)發(fā)現(xiàn)階段希臘人承襲了古埃及的藥草醫(yī)學(xué)，持續(xù)深入的研究，并產(chǎn)生許多新的發(fā)現(xiàn)。希臘人已了解哪些植物能提振精神、哪些植物使人昏昏欲睡?，F(xiàn)代意義的醫(yī)學(xué)是從擺脫了遠(yuǎn)古的宗教與魔術(shù)的陰影之后才真正起步的,這一歷史性的轉(zhuǎn)變,歸功於一位希臘名醫(yī)——希波克拉底〔Hippocrtes〕“醫(yī)學(xué)之父〞希波克拉底解析三百多種藥草，將藥草分類為溫?zé)?、寒涼、濕?rùn)、枯燥；運(yùn)用系統(tǒng)組織的方式分類及索引?！搬t(yī)生最重要的是不能傷害人〞；“讓藥物變成你的食物，讓食物成為你的藥物〞34(一)發(fā)現(xiàn)階段希波克拉底的繼承者－蓋倫,是一位重要希臘藥草學(xué)家。所著的400多部著作中有83部流傳至今。最主要的?藥草學(xué)?是他的代表性成果,描述了473種來源于植物,動(dòng)物和礦物的藥物。認(rèn)為只有一種性質(zhì)的藥物歸類為單性藥,具有多種性質(zhì)的藥物歸類為復(fù)性藥。沿襲了體液病理學(xué)理論。該理論統(tǒng)治著西方醫(yī)學(xué)度過了整個(gè)中世紀(jì)。起源于希波克拉底或蓋倫的藥物學(xué)延續(xù)到18世紀(jì)末期一直是一種經(jīng)驗(yàn)科學(xué)。35(一)發(fā)現(xiàn)階段到了19世紀(jì)初葉，由于科學(xué)技術(shù)的迅猛開展，藥物開始成為工業(yè)產(chǎn)品。藥物的合成在經(jīng)過了天然成分〔主要是植物〕的提取和純化時(shí)期之后，開始通過工廠或生物技術(shù)制備〔發(fā)酵或基因技術(shù)〕，然后再合理設(shè)計(jì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究。在19世紀(jì)前半葉，當(dāng)時(shí)的目的是從植物中別離活性分子，但由于當(dāng)時(shí)的煤炭工業(yè)和石油工業(yè)的開展導(dǎo)致有機(jī)化學(xué)的誕生，藥物學(xué)家被逐漸引導(dǎo)利用有機(jī)化學(xué)合成藥物，這也正是實(shí)驗(yàn)室研究藥物的新理念。36(一)發(fā)現(xiàn)階段19世紀(jì)初植物天然產(chǎn)物中的有效成分阿片嗎啡鎮(zhèn)痛金雞納樹皮奎寧抗瘧疾顛茄

阿托品解痙止痛古柯葉古柯堿鎮(zhèn)痛

為藥物化學(xué)的形成提供了根底。化學(xué)方法37有機(jī)化合物

病人熟人實(shí)驗(yàn)

藥物乙醚、氯仿全身麻醉藥(一)發(fā)現(xiàn)階段在麻醉藥使用以前，外科手術(shù)是極其痛苦的事情。忍受疾病折磨還是選擇手術(shù)治療，成為一種艱難選擇。有不少病人選擇了輕生，因?yàn)樵谒麄兛磥?，這痛苦是生命不可承受之重，不如選擇了結(jié)。當(dāng)時(shí)的外科手術(shù)只能切除外表的瘤子,截肢,拔牙等手術(shù),病人的劇痛限制了外科學(xué)的開展。38(一)發(fā)現(xiàn)階段1846年9月30日，威廉·莫頓成功應(yīng)用乙醚為病人拔除了壞牙。其后有利用乙醚為麻醉劑，成功切除病人的頸部血管瘤。宣示了乙醚麻醉獲得成功。英國(guó)著名的產(chǎn)科醫(yī)生雅各·辛普森爵士一直為產(chǎn)婦分娩時(shí)的劇痛所困擾，他聽說了乙醚無痛外科手術(shù)成功之后，非常興奮。但是外科手術(shù)時(shí)間短，分娩卻需要很長(zhǎng)的時(shí)間。1847年，一個(gè)骨盆畸形的病人分娩，他決定使用乙醚，獲得了成功。有的產(chǎn)科醫(yī)生認(rèn)為乙醚麻醉應(yīng)該應(yīng)用在個(gè)別特殊情況的分娩。辛普森自己也有所保存，因?yàn)橐颐褮馕蹲屓擞憛?，而且具有爆炸性和燃燒性。因此，他決定尋找代替乙醚的新的麻醉劑。辛普森找了幾個(gè)朋友,試驗(yàn)幾種液體,在試驗(yàn)氯仿時(shí),首先氯仿的香甜氣味讓晚會(huì)的參加者喜歡,大家欣快而健談,晚會(huì)氣氛熱烈,但過了一會(huì)兒大家都被麻倒了。39(一)發(fā)現(xiàn)階段辛普森先用氯仿做小手術(shù),然后又用于產(chǎn)科。均得到了滿意的結(jié)果。于是將氯仿用于外科手術(shù)中。氯仿與乙醚相比，不易燃,沒有爆炸性,沒有刺激性,有令人愉快的氣味,作用比乙醚強(qiáng),使用簡(jiǎn)單。但是，氯仿具有嚴(yán)重的肝臟毒性和心血管功能抑制作用。然而,氯仿在臨床上作為可供選擇的麻醉藥物使用了近100年的時(shí)間。麻醉藥的成功使用，使外科手術(shù)不再痛苦，得到了飛速的開展，過去不敢想象的部位，有了麻醉藥，都可以手術(shù)，病人再也不要受放血、被勒得窒息、被擊昏之苦了，外科醫(yī)生也可以長(zhǎng)時(shí)間地做很復(fù)雜的手術(shù)，這就形成了互相促進(jìn)的良性循環(huán)。在臨床外科手術(shù)中引人全身麻醉術(shù)是19世紀(jì)最偉大的治療學(xué)革命之一。40(一)發(fā)現(xiàn)階段藥物化學(xué)作為一門學(xué)科開始形成。阿司匹林是世界上最常用的，也是歷史最悠久藥物。它的傳奇的歷史和人類文明幾乎一樣悠長(zhǎng)。在1828年，法國(guó)藥學(xué)家和意大利化學(xué)家成功地從柳樹皮里別離提純出了活性成分水楊酸。后來德國(guó)化學(xué)家赫爾曼科爾貝〔HermanKolbe〕成功實(shí)現(xiàn)了它的人工合成。1897年，德國(guó)拜耳公司的化學(xué)家費(fèi)利克斯霍夫曼給水楊酸分子加了一個(gè)乙?；瑒?chuàng)造了乙酰水楊酸，這種藥物被正式命名為阿司匹林〔Aspirin〕。它是世界上第一個(gè)暢銷藥物。41有機(jī)化學(xué)工業(yè)開展有機(jī)合成技術(shù)各種母核類型的化合物(一)發(fā)現(xiàn)階段實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)用動(dòng)物代替人藥物篩選藥效學(xué)試驗(yàn)降低冒險(xiǎn)性拓寬藥物篩選的范圍加快找到新化合物的速度和成功時(shí)機(jī)別離手段的完善層析方法的多樣化光譜技術(shù)IRNMRMS藥物化學(xué)的根底理論得以迅速開展42431〕定義1.1藥物?中華人民共和國(guó)藥品管理法?：藥物是用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病,有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì).預(yù)防治療診斷物質(zhì)疾病441.2藥物化學(xué)定義

藥物化學(xué)涉及生理活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和鑒定，以及在分子水平對(duì)生理活性物質(zhì)作用機(jī)制的研究。藥物化學(xué)主要是以藥物研究為主，對(duì)一般生理活性物質(zhì)也進(jìn)行研究，同時(shí)也包括對(duì)藥物及其關(guān)聯(lián)物質(zhì)代謝物的研究、鑒定和合成。預(yù)防診斷治療人和動(dòng)物疾病化合物設(shè)計(jì)制造學(xué)科藥物化學(xué)的正式定義是由國(guó)際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)特別委員會(huì)提出的。45分三個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)階段〔discovery〕開展階段〔development〕設(shè)計(jì)階段〔design〕第二節(jié)藥物化學(xué)的歷史與現(xiàn)狀藥物開展簡(jiǎn)史從植物提取物到基因技術(shù)的變遷。46(二)開展階段藥物化學(xué)的發(fā)現(xiàn)階段開始于19世紀(jì)末到20世紀(jì)30年代。其特征是從動(dòng)植物體中別離、純化和測(cè)定到許多天然產(chǎn)物，這些天然產(chǎn)物具有某種生理或藥理活性，直接作為藥物使用。而藥物化學(xué)開展階段大致是在20世紀(jì)30年代到60年代。其特點(diǎn)是合成藥物的大量出現(xiàn)，內(nèi)源性生物活性物質(zhì)的別離、鑒定和活性篩選，酶抑制劑的臨床應(yīng)用等。與有機(jī)化學(xué)理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)密切相關(guān)47由于煤、石油蒸餾技術(shù)的創(chuàng)造使新型化學(xué)藥品的研究和開發(fā)得到了迅猛的開展。在第一次化學(xué)革命之后，有機(jī)化學(xué)的誕生對(duì)于化學(xué)藥品工業(yè)的開展也起到了推波助瀾的作用。19世紀(jì)40-60年代，在對(duì)煤油進(jìn)行提煉后，有關(guān)碳衍生物化學(xué)逐漸開展起來，且由此開發(fā)出一大類的工業(yè)產(chǎn)品;燃料與藥物的天然聯(lián)系開始成為創(chuàng)造和挖掘藥物的最多、最快、最好的途徑。例如，由苯胺燃料衍生得到了N-乙酰苯胺,也就是退熱冰,開始了苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥的研究。(二)開展階段4820世紀(jì)20年代解熱鎮(zhèn)痛藥用于臨床麻醉藥用于臨床30年代維生素類工業(yè)生產(chǎn)磺胺類藥物用于抗感染性疾病40年代青霉素天然抗生素的開展各種維生素應(yīng)用于臨床鏈霉素抗結(jié)核病藥(二)開展階段4950年代氯丙嗪抗精神病藥甾體激素類〔皮質(zhì)激素〕抗炎及免疫抑制心腦血管疾病β–阻滯劑鈣通道阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑各種半合成抗生素應(yīng)用于臨床抗腫瘤藥物氮芥(二)開展階段?2001年世界衛(wèi)生報(bào)告?說，全世界有約億各類精神和腦部疾病患者，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年，抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。501924年硝酸甘油治療心絞痛；1953年利血平降壓藥上市；老齡化及心腦血管疾病成為人類第一死亡因素。1964年β受體阻斷劑；1979年鈣通道阻滯劑硝苯地平；1981年血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)

抑制劑卡托普利，溶栓藥物及小劑量阿司匹林；90年代心腦血管疾病新藥的研究占全世界新藥研制的30%以上。(二)開展階段51沙立度胺

(三)設(shè)計(jì)階段“反響停〞事件沙立度胺最早由德國(guó)格侖南蘇制藥廠開發(fā),用這種藥治療婦女妊娠反響,因此，此藥又被叫作“反響停〞。1961年，被證實(shí)其導(dǎo)致許多出生的嬰兒都是“海豹肢畸形〞。受其影響的嬰兒已多達(dá)萬名。檢查機(jī)構(gòu)并未仔細(xì)檢查其可能產(chǎn)生的副作用。硅酮事件

80年代，硅酮作為乳腺填充材料使用，后發(fā)現(xiàn)其具有致癌作用。世界各國(guó)衛(wèi)生部門規(guī)定：新藥致畸致突變致癌本錢和經(jīng)費(fèi)增加改進(jìn)研究方法，進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)。涉及人體對(duì)象醫(yī)學(xué)研究的道德原那么“赫爾辛基宣言〞5220世紀(jì)計(jì)算機(jī)信息科學(xué)分子生物學(xué)生物技術(shù)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)酶及受體進(jìn)行藥物篩選組合化學(xué)使新手段、新技術(shù)、新方法成為現(xiàn)實(shí)動(dòng)物模型細(xì)胞水平1-2萬個(gè)化合物新藥70-80年代(三)設(shè)計(jì)階段53現(xiàn)代藥物化學(xué)以分子生物學(xué)及計(jì)算機(jī)科學(xué)為支撐，表現(xiàn)出以下特點(diǎn)：受體離子通道

靶酶

核酸(三)設(shè)計(jì)階段541、以受體作為藥物的作用靶點(diǎn)以受體作為靶點(diǎn)進(jìn)行新藥研究沖動(dòng)劑拮抗劑2、以酶作為藥物的作用靶點(diǎn)以酶的活性部位作為藥物作用靶點(diǎn)酶抑制劑高度親和力特異性(三)設(shè)計(jì)階段554、以核酸作為藥物作用的靶點(diǎn)3、以離子通道作為藥物作用的靶點(diǎn)鈣離子通道，鉀離子通道，鈉離子通道，氯離子通道等作為藥物的作用靶點(diǎn)。以核酸為靶點(diǎn)的新藥研究主要是尋找新的抗腫瘤及抗病毒藥。(三)設(shè)計(jì)階段56藥物化學(xué)的開展合理藥物設(shè)計(jì)組合化學(xué)受體篩選模型轉(zhuǎn)基因藥物應(yīng)用于新藥設(shè)計(jì)(三)設(shè)計(jì)階段仿制創(chuàng)新57二、藥物化學(xué)的開展現(xiàn)狀先導(dǎo)化合物：指最初發(fā)現(xiàn)的具有特定生理活性和全新結(jié)構(gòu)的化合物，可作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的模板，通過構(gòu)效關(guān)系、定量構(gòu)效關(guān)系和三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，以獲得預(yù)期藥理作用的理想藥物。58新藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)主要有4種方法：第一、既存生理活性物質(zhì)的修飾和改進(jìn)；第二、利用某些特定的生物學(xué)評(píng)價(jià)方法對(duì)任意選定的化合物進(jìn)篩選。第三、充分利用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)城的新發(fā)現(xiàn)及偶然發(fā)現(xiàn)的各種生物信息；第四、以與病理學(xué)異常有關(guān)的分子知識(shí)為根底。對(duì)新的生理活性物質(zhì)進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)。二、藥物化學(xué)的開展現(xiàn)狀59既存藥的改進(jìn)是以市售藥物為先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)修飾，物理和化學(xué)性質(zhì)的改進(jìn)，保持或提高藥物的治療效果。實(shí)際上就是既存藥的模仿品，被稱為“模仿新藥〞〔me-too〕。me-too藥因?yàn)槿狈?chuàng)造性經(jīng)常受到譴責(zé)。對(duì)于制藥企業(yè)來所，由于不斷劇烈的競(jìng)爭(zhēng)和經(jīng)濟(jì)上的原因，采用這種方法探索新藥也是不得已的。對(duì)銷售額高又有專利和商標(biāo)保護(hù)的獨(dú)占藥品，其他制藥企業(yè)也只能改進(jìn)既存藥。新藥創(chuàng)新在開展中國(guó)家一般要經(jīng)過仿制、仿制創(chuàng)新、參與新藥研發(fā)的外包、最終自主創(chuàng)新等幾個(gè)階段。目前，我國(guó)制藥業(yè)正積極參與到新藥研發(fā)的外包之中。二、藥物化學(xué)的開展現(xiàn)狀602007年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局針對(duì)2005年版?藥品注冊(cè)管理方法?實(shí)施兩年多來存在的突出問題，正式公布了新修訂的?藥品注冊(cè)管理方法?，簡(jiǎn)稱新?方法?〕。新?方法?對(duì)創(chuàng)新新藥，以及治療疑難危重疾病的新藥給出了明確的鼓勵(lì)政策，對(duì)符合規(guī)定的創(chuàng)新藥還將實(shí)行“特殊審批〞，而對(duì)簡(jiǎn)單改劑型和仿制藥品的申報(bào)那么出臺(tái)了較嚴(yán)厲的措施予以遏止。

新?方法?對(duì)不具有新藥研發(fā)實(shí)力的醫(yī)藥企業(yè)帶來沖擊，簡(jiǎn)單仿改藥申報(bào)的技術(shù)效勞公司將隱退，而為創(chuàng)新藥研發(fā)提供系列效勞的CRO機(jī)構(gòu)將會(huì)得到開展機(jī)遇，他們將在創(chuàng)新藥根底性研究、化合物篩選、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，試圖改變中國(guó)在制藥研發(fā)領(lǐng)域的被動(dòng)境遇。二、藥物化學(xué)的開展現(xiàn)狀61何謂CRO？合同研究組織或稱為合作研發(fā)外包，即CRO，是上個(gè)世紀(jì)70年代后期在美國(guó)興起的醫(yī)藥研發(fā)外包公司，最初的工作是接受醫(yī)藥公司的委托，承接新藥研發(fā)中最耗時(shí)、費(fèi)力的臨床試驗(yàn)任務(wù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有500多家CRO公司。許多國(guó)外的CRO公司進(jìn)入中國(guó)，想借開展中國(guó)家多病源、低人力本錢來進(jìn)一步降低新藥研發(fā)的費(fèi)用。目前新藥研發(fā)外包的工程不僅從臨床試驗(yàn)向前延伸到臨床前研究，包括分子優(yōu)化，先導(dǎo)化合物篩選、動(dòng)物試驗(yàn)，還有眾多藥品上市的輔助工作。例如，臨床文件、政策法規(guī)咨詢，生產(chǎn)和包裝甚至還有藥品的推廣、市場(chǎng)銷售，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、商業(yè)咨詢及藥效追蹤等都有相關(guān)的CRO公司提供效勞。而在這些領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)CRO市場(chǎng)的開展?jié)摿κ呛苊黠@的。藥物研發(fā)外包公司藥明康德、華大天源生物公司等.二、藥物化學(xué)的開展現(xiàn)狀62二、藥物化學(xué)的開展現(xiàn)狀雖然中國(guó)作為新藥研發(fā)中心的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)具備，但中國(guó)至今還沒有一家企業(yè)有能力成為大型的原創(chuàng)制藥公司。據(jù)了解，除了與知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)關(guān)系密切之外，還與我國(guó)長(zhǎng)期的新藥研發(fā)體制有關(guān)。在制藥興旺國(guó)家，新藥研發(fā)的主體是企業(yè)，新藥的研發(fā)是以市場(chǎng)為最終目標(biāo)，而大學(xué)、研究院主要進(jìn)行根底研究。在我國(guó)，新藥研究主要由大專院校和國(guó)家的科研院所來承擔(dān)。我國(guó)新藥研發(fā)的主體不是企業(yè)而是國(guó)家，絕大多數(shù)制藥企業(yè)規(guī)模不大，難以承擔(dān)新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，尚不能成為醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新的主體，造成新藥研制與市場(chǎng)間的脫節(jié)。63研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，是我國(guó)從制藥大國(guó)走向制藥強(qiáng)國(guó)的必由之路。新藥的研制有兩種思路：一種是獨(dú)創(chuàng)某種新藥，也就是自主創(chuàng)新，而不是對(duì)已有藥品結(jié)構(gòu)的改造；另一種是模仿性創(chuàng)新，從模仿性創(chuàng)新最終走向自主創(chuàng)新另一方面，擁有自己產(chǎn)品的企業(yè)也會(huì)不斷地進(jìn)行新類似物的合成，力爭(zhēng)對(duì)自己的產(chǎn)品采取最大的專利保護(hù)，保持在這一領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。因此，對(duì)既知生理活性物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)變換是新藥研究中應(yīng)用最廣泛的方法。二、藥物化學(xué)的開展現(xiàn)狀64原藥物的類似物可以分成兩類，一類為早期階段類似物(early-phaseanalogues)，是在原藥物上市之前而發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)類似藥物，由于是在原藥物的早期階段就對(duì)其進(jìn)行研究，所以得到的類似物也往往非常相似。血管緊張素II受體拮抗劑：氯沙坦〔losartan〕的早期階段類似物eprosartan

依普沙坦valsartan纈沙坦candesartan

坎地沙坦irbesartan

依貝沙坦telmisartan

替米沙坦二、藥物化學(xué)的開展現(xiàn)狀65二、藥物化學(xué)的開展現(xiàn)狀第二類為藥物類似物〔druganalogues)，是在原藥物上市之后對(duì)其類似物進(jìn)行研究而發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)類似藥物。咪康唑〔miconazole〕硫康唑〔sulconazole〕奧苷康唑〔oxiconazole〕酮康唑〔ketoconazole〕芬替康唑〔fenticonazole〕氟康唑〔fluconazole〕依曲康唑〔itraconazole〕西特康唑〔setraconazole〕66用動(dòng)物和生物學(xué)試驗(yàn)對(duì)合成或天然新化合物進(jìn)行系統(tǒng)的篩選。系統(tǒng)篩選有兩種方法：一種是對(duì)少數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的獨(dú)特化合物進(jìn)行徹底的藥理評(píng)價(jià)，也就徹底篩選〔Extensivescreening〕；另一種是用特定的藥理學(xué)評(píng)價(jià)方法對(duì)大量化合物進(jìn)行篩選，選擇出具有藥理活性的化合物，這種方法也就隨機(jī)篩選〔Randomscreening〕二、藥物化學(xué)的開展現(xiàn)狀67二、藥物化學(xué)的開展現(xiàn)狀徹底篩選通常用于通過獨(dú)立研究或天然物提取得到的全新化合物。也就是對(duì)限定的化合物進(jìn)行徹底的研究，也叫“垂直篩選〞。通常需要大量的投資，通過廣泛的藥理學(xué)研究〔中樞神經(jīng)，心血管，消化，抗病毒，抗菌等〕，確定是否具有令人感興趣的藥理活性。徹底篩選成功與否，很大程度上取決于藥物化學(xué)家的能力和知覺，還有能選擇適當(dāng)評(píng)價(jià)方法的藥理學(xué)家的能力。成功的例子：獨(dú)特而強(qiáng)力的抗癌藥紫杉醇的發(fā)現(xiàn)。68如果斷定了要篩選藥物的治療方向，那么和徹底篩選相對(duì)應(yīng)的就是用有限的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)大量化合物進(jìn)行的隨機(jī)篩選