ACS合并心衰患者臨床結局和抗血小板治療

ACS與心衰互為因果，臨床密不可分ACS心力衰竭ACS是導致心衰的最常見病因心衰是ACS常見并發(fā)癥之一，可顯著惡化患者預后1.StegPG,DabbousOH,FeldmanLJ,etal.Circulation.2004;109(4);494-9.目前一頁\總數三十二頁\編于九點心衰的病理生理:左室重塑左室(LV)重塑：在一段時期內左室從幾何構造、質量、容量方面發(fā)生了改變急性心肌梗塞數小時急性心肌梗塞數小時-幾天急性心肌梗塞數天-幾月目前二頁\總數三十二頁\編于九點心力衰竭發(fā)病機制：進行性，惡性循環(huán)！冠心病高血壓瓣膜病心肌病先心病

左室功能障礙心律失常非心源性因素神經內分泌激活內皮功能混亂體液因子（細胞因子如腫瘤壞死因子）血管收縮骨骼肌異常腎臟水鈉潴留癥狀慢性心力衰竭

泵衰竭死亡射血分數↓重塑水鈉潴留血管收縮心率心肌收縮CO，BP↑《急性心力衰竭診斷和治療指南》目前三頁\總數三十二頁\編于九點ACS合并心力衰竭患者數量眾多，死亡率更高美國第二次全國心梗注冊登記（NRMI-2）190518名AMI患者進行的回顧研究中，發(fā)現(xiàn)CHF是AMI患者死亡的嚴重預測因素在NRMI-2中有36303例急性心肌梗死患者住院期間有心力衰竭合并CHF的AMI患者住院時間更長，死亡率可能3倍于無CHF患者JAmCollCardiol.

2000Dec;36(7):2056-63.目前四頁\總數三十二頁\編于九點登記研究隨機對照研究(RCT)合并心衰患者比例(%)23患者例數45744316845852患者類型NSTE-ACS所有類型ACSAMI中國中國2.RoeMT,ChenAY,RibaAL,etal.AmJCardiol.2006;97(12):1707-12.3.WangN,ZhaoD,LiuJ,etal.IntJCardiol.2011Mar29.4.ChenZM,JiangLX,ChenYP,etal.Lancet.2005;366(9497):1607-21.臨床上ACS患者超過1/4合并心衰4登記研究2和RCT3結果均顯示，ACS合并心衰患者臨床所占比例高達1/4以上，在中國人群中同樣高發(fā)目前五頁\總數三十二頁\編于九點心衰導致血液高凝狀態(tài)，易誘發(fā)血栓事件5.MalininAI,O'ConnorCM,DzhanashviliAI,etal.AmHeartJ.2003;145(3):397-403.血小板激活↑內皮功能障礙對血小板激活物質的清除能力↓凝血酶活性↑血小板聚集↑β-血小板球蛋白(β-TG)↑血小板第4因子(PF4)↑細胞粘附分子↑血纖維蛋白肽A↑凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物↑交感腎上腺系統(tǒng)激活、兒茶酚胺釋放促使肝腎血流減少內皮依賴性血管舒張功能受損、NO釋放↓基線vWF↑目前六頁\總數三十二頁\編于九點心衰顯著增加ACS患者出血風險變量驗證隊列OR95%CI基線紅細胞壓積2.171.92-2.44肌酐清除率1.111.09-1.13心率1.091.07-1.12女性1.331.19-1.50有CHF征象1.131.01-1.28既往血管性疾病1.100.98-1.24糖尿病1.251.12-1.40CRUSADE研究中ACS院內大出血的多變量預測因子：6.SubherwalS,BachRG,ChenAY,etal.Circulation.2009;119(14):1873-82.目前七頁\總數三十二頁\編于九點ACS心衰患者合并更多高危共患因素CRUSADE研究顯示，ACS合并心衰患者（入院有CHF征象或院內CHF）臨床并發(fā)癥比例顯著高于無心衰者，基線風險更高*與無CHF組比較，P<0.00012.RoeMT,ChenAY,RibaAL,etal.AmJCardiol.2006;97(12):1707-12.********(n=33682)(n=10398)(n=1664)目前八頁\總數三十二頁\編于九點盡管ACS領域治療水平不斷提高合并心衰患者臨床治療仍極不充分中國冠心病二級預防架橋工程(BRIG)

調查顯示，ACS合并心衰患者（有或無AHF發(fā)作）院內治療率顯著低于無心衰者：>30%未處方BB或他汀類藥物，>60%未處方氯吡格雷/噻氯吡啶>80%僅接受藥物治療患者比例(%)兩組間比較，P值均≤0.013.WangN,ZhaoD,LiuJ,etal.IntJCardiol.2011Mar29.(n=2200)(n=968)目前九頁\總數三十二頁\編于九點心衰增加ACS患者院內不良結局%%%%dd**復合終點事件：死亡、再發(fā)/心梗、嚴重心律失常、卒中在BRIG研究中，與無心衰者相比，ACS合并心衰者院內死亡及復合終點事件顯著增高，住院時間延長明顯3.WangN,ZhaoD,LiuJ,etal.IntJCardiol.2011Mar29.P<0.01P<0.01P<0.01(n=2200)(n=968)目前十頁\總數三十二頁\編于九點GRACE研究發(fā)現(xiàn)，合并心力衰竭ACS患者6個月死亡風險是無心衰者的近4倍1.StegPG,DabbousOH,FeldmanLJ,etal.Circulation.2004;109(4);494-9.ACS合并心衰患者存在遠期高死亡風險目前十一頁\總數三十二頁\編于九點心衰對ACS患者預后的不良影響可長達8年7.KümlerT,GislasonGH,K?berL,etal.EurJHeartFail.2010;12(8):805-11.TRACE登記研究長達17年隨訪發(fā)現(xiàn)：心衰對MI患者預后的影響可長達8年以MI后0-2年尤為顯著，合并心衰者死亡風險增加1.6倍(RR=2.62)

HR(95%CI)2.62(2.30-2.98)1.60(1.34-1.90)1.38(1.15-1.66)1.47(1.21-1.78)0-2年2-4年4-6年6-8年增高死亡風險降低死亡風險Cox比例風險模型分析合并心衰對MI患者長期臨床結局的影響MI后目前十二頁\總數三十二頁\編于九點GRACE評分納入心衰指標有助于評估ACS患者早期及遠期風險GRACE評分指標入院時(0-372分)出院及門診(0-263分)年齡心率收縮壓血清肌酐水平Killip分級入院時心臟驟停ST段偏離心肌酶水平升高年齡心率收縮壓初始血清肌酐充血性心力衰竭史心肌梗死史ST段壓低心肌酶升高非院內PCI史8.GrangerCB,GoldbergRJ,DabbousO,etal.ArchInternMed.2003;163(19):2345-53.9.EagleKA,LimMJ,DabbousOH,etal.JAMA.2004;291(22):2727-33.目前十三頁\總數三十二頁\編于九點ACS合并心衰患者臨床結局不佳，治療干預應更加積極ACS合并心衰患者流行病學特征：占臨床1/4以上中國同樣高發(fā)病理特征：血小板激活↑等缺血&出血風險↑臨床應給予積極治療干預，尤其是抗血小板治療，并要重視缺血與出血平衡院內、院外長期結局差臨床特征：更多合并癥治療更不充分目前十四頁\總數三十二頁\編于九點心肌梗死是心力衰竭事件鏈的關鍵環(huán)節(jié)DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:1244-63.DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70.危險因素高血壓糖尿病動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構心室擴張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭

心臟疾病是一系列疾病沿時間發(fā)展而成的統(tǒng)一體。它以危險因素為開端，中間經過諸如動脈粥樣硬化、心肌梗死、心室重構等獨立的危險事件，這些事件或者引發(fā)猝死或者促進心力衰竭SCDSurvivorsVT,VF心源性休克機械并發(fā)癥ACS/PCI目前十五頁\總數三十二頁\編于九點抗血小板治療是ACS藥物治療的基石膠原暴露組織因子血栓斑塊破裂內皮損傷血管收縮血小板活化血小板粘附、聚集、釋放凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纖維蛋白原纖維蛋白PF3血流減慢血塊收縮堅固血小板活化和聚集是ACS血栓形成的始動因素和重要參與者抗血小板治療是ACS最重要的治療手段周玉杰,葛均波,韓雅玲.防栓抗栓現(xiàn)代治療策略.人民衛(wèi)生出版社.2006.PollackCVJr,GoldbergAD.JEmergMed.2008;34(4):417-28.目前十六頁\總數三十二頁\編于九點氯吡格雷：

憑高質量證據在多個指南保持I類推薦擇期PCINSTE-ACSSTEMI2012年中國PCI指南IAICIC2012年中國NSTE-ACS診斷和治療指南IAIA2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南IAICIA2011年ACCF/AHAUA/NSTEMI指南IAIA2011年ESCUA/NSTEMI指南IA2012ESCSTEMI指南IA中華心血管病雜志，2012，40（4）：1-7中華心血管病雜志，2012，40（5）：353-367JAmCollCardio.2011,58(2):e1-e79Circulation.2011;123:e426-e579EuropeanHeartJournal2011doi:10.1093/eurheartj/ehr236氯吡格雷證據來源:多項RCT研究vs.單項研究氯吡格雷:CURE,PCI-CURE,CREDO,ALBION,CURRENT,CURRENTPCI

替格瑞洛:PLATO,PLATOPCI普拉格雷:TRITON、TRILOGY－ACS目前十七頁\總數三十二頁\編于九點對于ACS/PCI患者，氯吡格雷+ASA

雙聯(lián)抗血小板治療是基礎治療試驗患者例數

時間RRCURE10UA/NSTEMI1256212月0.80(0.72-0.9)PCI-CURE11PCI26589月0.70(0.50-0.97)CLARITY12

溶栓STEMI34912-8天0.64(0.53-0.76)COMMIT4

中國STEMI4585228天0.91(0.86-0.97)10.5氯吡格雷+ASA更優(yōu)+10.YusufS,ZhaoF,MehtaSR,etal.NEnglJMed.2001;345(7):494-502.11MehtaSR,YusufS,PetersRJ,etal.Lancet.2001;358:527-33.12.SabatineMS,CannonCP,GibsonCM,etal.NEnglJMed.2005;352(12):1179-89.4.ChenZM,JiangLX,ChenYP,etal.Lancet.2005;366(9497):1607-21.安慰劑+ASA更優(yōu)目前十八頁\總數三十二頁\編于九點氯吡格雷顯著抑制心衰患者血小板活性PLUTO-CHF研究30天治療結果顯示：與基線比較，單用ASA組未見明顯血小板抑制13而氯吡格雷+ASA組，無論與基線或與ASA組比較，血小板活性均有顯著抑制13；且對不同心衰患者均有效，不論何種病因、臨床分級或EF值14參數(治療30天)ASA(n=25)氯吡格雷+ASA(n=25)P值PRP比濁法ADP誘導聚集(%)腎上腺素誘導聚集(%)69.6±9.125.9±9.928.8±10.118.5±4.30.000010.002血小板功能分析儀封閉時間(s)216.1±48.2240.0±35.20.04全血流式細胞術(平均熒光強度)CD31(血小板/內皮細胞粘附分子)CD41(GPIIb/IIIa抗原)CD42(GPIb)CD151(PETA-3)PAC-1(GPIIb/IIIa活性)血小板-白細胞微粒形成82.0±12.8556.5±47.0277.6±50.5129.8±20.612.1±2.4-70.6±16.6435.3±65.6236.7±50.9105.8±31.68.6±2.8減少0.0090.00010.0060.0030.0020.02113.SerebruanyVL,MalininAI,JeromeSD,etal.AmHeartJ.2003;146(4):713-20.14.MalininAI,OshrineBR,SaneDC,etal.BloodCoagulFibrinolysis.2007;18(2):91-6.目前十九頁\總數三十二頁\編于九點氯吡格雷為基礎的治療方案有效降低心衰患者的心血管事件的死亡率HeartVessels(2012)27:568–575目前二十頁\總數三十二頁\編于九點2010年丹麥全國性登記研究結果公布，首次驗證了對非介入治療的合并心衰首發(fā)AMI患者，氯吡格雷有效降低全因死亡率15.BondeL,SorensenR,Fosb?lEL,etal.AmCollCardiol.2010;55(13):1300-7.目前二十一頁\總數三十二頁\編于九點【研究目的】觀察在合并心衰的高危AMI患者，抗血小板藥物治療對長期死亡風險的影響【研究方法】在丹麥國家病人數據庫中登記自2000.1.1至2005.12.31出院診斷為首發(fā)AMI的患者（N=56944）入選標準：出院后存活>30天的非介入治療患者年齡≥30歲排除標準：住院后30天內采用PCI治療的患者住院前近22年內曾發(fā)生過AMI的患者國家中心數據庫追蹤每例存活患者的狀態(tài)，主要觀察終點為全因死亡率共患病診斷：入院時或入院前1年之內根據改良的安大略AMI死亡率預測標準心衰的診斷：根據WHO疾病編碼，出院前后90天內是否需要使用袢利尿劑，按照袢利尿劑使用的不同劑量，將心衰分為I-IV級研究設計15.BondeL,SorensenR,Fosb?lEL,etal.AmCollCardiol.2010;55(13):1300-7.目前二十二頁\總數三十二頁\編于九點15.BondeL,SorensenR,Fosb?lEL,etal.AmCollCardiol.2010;55(13):1300-7.主要結果：患者篩查目前二十三頁\總數三十二頁\編于九點2000-2005年共篩選出56944例出院診斷為首發(fā)AMI的患者，有71.8％(n=40902)院內行非介入治療，其中76.4％(n=31251)出院后存活>30天患者入選入選的31251例非介入治療患者中，約一半合并心衰(n=15438,49.4%)平均隨訪時間：心衰組1.5年，無心衰組2.05年共僅19.6％接受了氯吡格雷治療，其中合并心衰的患者氯吡格雷治療比例低于無合并癥者（17.2％vs.21.8%）>80%非介入治療AMI患者未得到規(guī)范的雙聯(lián)抗血小板治療15.BondeL,SorensenR,Fosb?lEL,etal.AmCollCardiol.2010;55(13):1300-7.目前二十四頁\總數三十二頁\編于九點研究入選未接受PCI治療并出院存活>30天的初發(fā)AMI患者，其中有合并心力衰竭的患者中，接受氯吡格雷治療的患者與對應匹配的未接受氯吡格雷治療的患者共有5050例。對于非介入治療的合并心衰AMI患者，氯吡格雷顯著降低長期死亡風險丹麥全國性登記研究，非PCI治療的合并心力衰竭首發(fā)AMI患者(n=5050)，平均隨訪1.5年，氯吡格雷治療可顯著降低患者死亡風險達14%15.BondeL,SorensenR,Fosb?lEL,etal.AmCollCardiol.2010;55(13):1300-7.HR=0.86(0.78-0.95),P=0.002合并心衰患者：無氯吡格雷治療有氯吡格雷治療HR目前二十五頁\總數三十二頁\編于九點臨床意義探討本研究為首次著重探討臨床高危心梗患者，即合并心衰者，不同的臨床診治策略對患者預后的影響；本研究的最大亮點：對于非介入治療的合并心衰首發(fā)AMI患者，氯吡格雷能顯著降低院外長期死亡風險達14%(HR=0.86,P=0.002)2000-2005年國外高危心?；颊吲R床診治現(xiàn)狀：多采用起始的保守藥物治療策略(71.8%)規(guī)范化雙聯(lián)抗血小板治療不充分(>80%)，尤其是合并心衰者本研究的局限性：回顧性分析非隨機化對照研究心梗未能區(qū)分ST段抬高、或非ST段抬高型雖無出血風險等安全性數據，但觀察終點為全因死亡率，故致命性出血應該涵蓋在上述終點15.BondeL,SorensenR,Fosb?lEL,etal.AmCollCardiol.2010;55(13):1300-7.目前二十六頁\總數三十二頁\編于九點氯吡格雷長期應用的安全性CURE研究表明，氯吡格雷長期應用安全性良好：氯吡格雷可顯著降低ACS患者缺血事件發(fā)生率，且不增加出血風險而大出血發(fā)生率增加與ASA劑量增加相關16.PetersRJ,MehtaSR,FoxKA,etal.Circulation.2003;108(14):1682-7.ASA劑量目前二十七頁\總數三十二頁\編于九點ASA可能有抵抗ACEI作用，導致心衰進展心衰ACEI治療者(病情穩(wěn)定，NYHA

II-IV級)ASA可能通過抑制前列腺素而抵抗ACEI作用，結果顯示ASA顯著增加患者血漿BNP水平(107vs.144pg/ml,p=0.04)，可導致心衰進展而氯吡格雷不影響前列腺素代謝和BNP水平(104vs.97pg/ml,