糖原累積?、裥廷蛐驮\療指南

糖原累積?、裥廷蛐驮\療指南(總頁(yè))-本頁(yè)僅作為預(yù)覽文檔封面，使用時(shí)請(qǐng)刪除本頁(yè)-PAGEPAGE10糖原累積?、裥廷蛐驮\療指南概述糖原累積病（Ⅰ型、Ⅱ型）均是常染色體隱性遺傳病。GSDⅠaG6PC突變使肝臟葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表現(xiàn)為嬰幼兒期起病的肝臟腫大、生長(zhǎng)發(fā)育落后、空腹低血糖、高脂血癥、高尿酸血癥和高乳酸血癥等。GSDⅠb型是由于SLC37A4基因突變使葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏所致?；颊叱擞孝馻型表現(xiàn)之外，還可有粒細(xì)胞減少和功能缺陷的表現(xiàn)。GSDⅡ型是由GAA突變導(dǎo)致α-1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆積在溶酶體和胞質(zhì)中，使心肌、骨骼肌等臟器損害。根據(jù)發(fā)病年齡、受累器官、嚴(yán)重程度和病情進(jìn)展情況可分為嬰兒型（infantile-onsetpompedisease，IOPD）和晚發(fā)型（late-onsetpompedisease，LOPD）。病因和流行病學(xué)GSDⅠaG6PC17q215個(gè)外顯子，基因突變導(dǎo)致糖原6-A，致血G6PC116種，中國(guó)人最常見(jiàn)突變是＞T（％～57％）和＞A（％～14％）。GSDⅠbSLC37A411q239蛋白葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將葡萄糖-6-磷酸從細(xì)胞漿和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜間隙轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)。當(dāng)基因突變導(dǎo)致葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏時(shí)，葡萄糖-6-磷酸不能被轉(zhuǎn)運(yùn)到微粒體膜而進(jìn)一步水解產(chǎn)生葡萄糖，造成與糖原累積癥Ⅰa型相同的表現(xiàn)。另外，GSDⅠb型患者還有因粒細(xì)胞減少和功能障礙而出現(xiàn)的反復(fù)感染和炎癥性腸病等表現(xiàn)，其確切機(jī)制尚不清。有研究表明，葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶對(duì)中性粒細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔具有抗氧化保護(hù)作用，當(dāng)酶缺陷時(shí)中性粒細(xì)胞出SLC37A4111種，中國(guó)人最常見(jiàn)的突變是＞T，和＞A。GSDGAA20個(gè)外顯子，基因突變可致酸性苷酶活性降低，糖原降解障礙，貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌細(xì)胞溶酶體內(nèi)，565種。在國(guó)外，不同人種之間，GSD1/100000～1/2080％；GSD1/100000～1/140001/50000。國(guó)內(nèi)無(wú)準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。臨床表現(xiàn)Ⅰ型：腹部膨隆、生長(zhǎng)遲緩、低血糖抽搐、反復(fù)鼻出血、腹瀉和嘔吐為兒童患者主要就診原因，極少數(shù)以肉眼血尿、便血、反復(fù)骨折、貧血或痛風(fēng)等為首發(fā)表現(xiàn)。從未確診及治療的成年患者可以多發(fā)肝腺瘤、慢性腎衰、嚴(yán)重痛風(fēng)伴多發(fā)痛風(fēng)石、骨質(zhì)疏松等就診。其他少見(jiàn)表現(xiàn)包括肺動(dòng)脈高壓、糖尿病、腦血管病和肝腺瘤癌變等。查體可見(jiàn)身材矮小和肝臟明顯增大。Ⅰb型：患者除以上表現(xiàn)外，還可有反復(fù)感染伴中性粒細(xì)胞減少、口腔潰瘍、炎癥性腸病、肛周潰瘍、關(guān)節(jié)炎和脾大等。Ⅱ型嬰兒型：根據(jù)預(yù)后分為經(jīng)典嬰兒型和非經(jīng)典嬰兒型。經(jīng)典嬰兒型大部1XQRSPR間期，心臟彩超見(jiàn)肥厚性心肌病改變，血肌1年之內(nèi)死于左心衰竭或肺部感染后心肺功1年內(nèi)出現(xiàn)肌肉無(wú)力，運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，多于幼兒期死于呼吸衰竭。GSD160性近端肌力下降和呼吸功能不全，心臟受累少見(jiàn)，呼吸功能衰竭是主要的致死原因。臨床表現(xiàn)為易疲勞、仰臥起坐、上下樓梯、蹲起困難和行走無(wú)力，少數(shù)以突發(fā)呼吸衰竭起病。輔助檢查Ⅰ型血液檢查：典型患者表現(xiàn)為空腹低血糖，代謝性酸中毒，高乳酸血癥，高尿酸血癥和高脂血癥。GSDⅠb外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少。影像學(xué)檢查腹部超聲/CT發(fā)或多發(fā)性肝腺瘤，為形態(tài)規(guī)則的低回聲或中高回聲，可伴有鈣化灶。腎臟體積增大，可伴彌漫性病變、回聲增強(qiáng)、皮髓質(zhì)分界不清和腎或輸尿管結(jié)石。增厚，二尖瓣前葉增厚伴關(guān)閉不全，合并房間隔缺損和肺動(dòng)脈高壓等。MRAmoyamoya腦血管病變?；蚍治觯篏6PCSLC37A4Sanger序、糖原累積癥基因二代測(cè)序和全外顯子分析等。Ⅱ型轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高。心臟檢查：GSDXPR間期縮短，QRS波群高電壓。超聲心動(dòng)圖見(jiàn)心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病。肌強(qiáng)直放電，運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限縮短、波幅降低等。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)正常。肌肉活檢病理檢查：可見(jiàn)胞漿內(nèi)大量空泡，PAS染色脂滴成分正常，溶酶體酸性磷酸酶染色強(qiáng)陽(yáng)性。肌肉活檢常用于晚發(fā)型患者，具有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規(guī)進(jìn)行。GAA活性測(cè)定：外周血白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞或肌肉組織培養(yǎng)行GAAGAA活性具有方便、快速、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，可用作篩查和一線(xiàn)診斷方法。基因分析：GAA2個(gè)等位基因致病突變有確診意義。診斷糖原累積病（Ⅰ型、Ⅱ型）的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)綜合判斷。Ⅰ型對(duì)于所有身高增長(zhǎng)緩慢伴肝臟明顯增大的患者均應(yīng)考慮GSDⅠ型的可能。典型生化改變包括空腹低血糖、高乳酸血癥、高脂血癥和高尿酸血癥等。GSDⅠb型患者還可有反復(fù)或持續(xù)性白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少。發(fā)現(xiàn)G6PC或SLC37A4基因2個(gè)等位基因致病突變有確診意義。1CK升高的患GSDⅡ型的可能。肌肉活檢病理檢查可見(jiàn)胞漿內(nèi)大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)GAAGAA2個(gè)等位基因致病突變也有確診意義。鑒別診斷PHKBPHKG2數(shù)患者成年后生化檢查正常Fanconi-BickelPHKBPHKG2數(shù)患者成年后生化檢查正常Fanconi-Bickel綜合SLC2A2尿糖陽(yáng)性、蛋白尿、高磷酸鹽征1，6二磷酸酶尿、氨基酸尿；佝僂病FBP1缺乏癥在長(zhǎng)時(shí)間（例如過(guò)夜）空腹后出3～4小時(shí)血糖常正常疾病35-1常見(jiàn)肝大伴低血糖的疾病特點(diǎn)基因 不同點(diǎn)GSDⅢ型GSDGSDAGL 肌無(wú)力，高肌酸激酶，心肌肥厚PYGL 血乳酸空腹正常，餐后升高PHKA2 血糖輕度降低，血乳酸正常，多Ⅱ型嬰兒型GSDⅡ型應(yīng)注意與心內(nèi)膜彈力纖維增生癥、GSD型、脊髓性肌萎縮Ⅰ型、先天性甲狀腺功能減低癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥等鑒別。晚發(fā)型患者應(yīng)注意與肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、線(xiàn)粒體肌病、Danon病、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、GSD（Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型）等鑒別。治療Ⅰ型治療原則是維持血糖在正常范圍、糾正代謝紊亂、減少或延遲嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。60％～70％為糖類(lèi)，10％～15食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。3～4小時(shí)血糖～L（70～100mg/dl）1歲左右開(kāi)始添加，每次～kg1:2比例與涼白開(kāi)水混合，每3～6小時(shí)1次。高脂血癥：首先要控制血糖平穩(wěn)，嬰幼兒建議選擇以麥芽糊精為主要糖類(lèi)、不含乳糖、含中鏈甘油三酯（MCTs）10歲以下的患者使用降脂藥物。成年患者可用他汀類(lèi)或貝特類(lèi)降脂藥物治療。10～15mg/（kg·d）。175mg/（kg·d）糾正慢性代謝性酸中毒。療栓塞、射頻消融和肝臟移植等。尿、腎小管和腎功能損害等。監(jiān)測(cè)主要針對(duì)以上改變而進(jìn)行。建議在腎臟專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)下治療。染、骨關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等。其他并發(fā)癥治療：建議在相關(guān)專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。Ⅱ型治療對(duì)癥治療心血管系統(tǒng)：疾病早期表現(xiàn)為左室流出道梗阻，應(yīng)避免使用地高辛及其ACE病后期出現(xiàn)左室功能不全時(shí)可適當(dāng)選用。呼吸系統(tǒng)：積極預(yù)防和控制呼吸道感染，出現(xiàn)睡眠呼吸障礙時(shí)給予持續(xù)正壓通氣（CPAP）、雙相或雙水平呼吸道正壓通氣（BiPAP）呼吸功能衰竭時(shí)給予侵入性機(jī)械通氣治療。量元素的攝入。異丙酚及氯化琥珀膽堿。酶替代治療（ERT）rhGAA20mg/kg21ERT6個(gè)月評(píng)估肌力和肺功能，一旦出現(xiàn)肌無(wú)力和（或）CK升高，應(yīng)盡早開(kāi)始酶替代治療。3.25高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。否是是考慮其他診斷代謝性肝病二代測(cè)B超：是至少一項(xiàng)陽(yáng)性：①高脂血癥②高乳酸血癥③高尿酸血癥是否是是考慮其他診斷代謝性肝病二代測(cè)B超：是至少一項(xiàng)陽(yáng)性：①高脂血癥②高乳酸血癥③高尿酸血癥是糖原累積?、裥蛻岩蒅SDI型懷疑GSDI型否考慮其他診斷否否3-4小時(shí)低血糖考慮其他診斷血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常降低GSDⅠ血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常降低GSDⅠa型G6PC基因分析GSDⅠb型SLC37A435-1糖原累積病Ⅰ型診療流程圖糖原累積?、蛐虶SDIIGSDII型1歲前發(fā)病否1歲后發(fā)病是是是肌肉無(wú)力、運(yùn)動(dòng)落后肌肉容積減少心臟增大、心肌肥厚呼吸肌和脊旁肌無(wú)力是是是GAA酶活性降低肌肉活檢糖原聚集必要時(shí)GAAGAA基因檢測(cè)圖35-2糖原累積?、蛐驮\療流程圖參考文獻(xiàn)PriyaS,Kishnani,StephanieL.Austin,JoseE.Abdenur.DiagnosisandmanagementofglycogenstoragediseasetypeI:apracticeguidelineofAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics.GenetMed,2014,16(11):e1.鄔玲仟,..北京,2016:362-368. 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