病理生理學缺血再灌注損傷完整

關于病理生理學缺血再灌注損傷完整第1頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月患者：男，58歲，上午8時，起床后感到胸悶，30min后突感心胸前區(qū)劇烈絞痛，9時入急診病房。體查：血壓75/50mmHg，意識淡漠，心率65次/min，律齊。心電圖示Ⅲ度房室傳導阻滯。冠狀動脈造影：右冠狀動脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。入院治療：立即給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進行擴冠治療。上午10時靜脈點滴尿激酶。10.30分患者出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動（室顫），立即給予除顫，到下午13時反復發(fā)生室性心動過速、室顫，共計6次。到下午16時，經(jīng)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。第2頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月本章內(nèi)容概述缺血-再灌注損傷的原因和條件缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制**缺血-再灌注損傷時機體的功能、代謝變化缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎第3頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)概述(Introduction)第4頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月概

念

在缺血的基礎上恢復血流后，組織損傷反而加重,甚至發(fā)生不可逆損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷

(ischemia-reperfusioninjury,IRI)。第一節(jié)概述第5頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月1955年，Sewell結扎狗冠狀動脈后，如突然解除結扎，恢復血流，動物室顫而死亡。歷史認識就從這簡單的現(xiàn)象開始第6頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月1966年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念，證實再灌注會引起心肌超微結構不可逆壞死，包括爆發(fā)性水腫、組織結構崩解、收縮帶形成和線粒體內(nèi)磷酸鈣顆粒形成在心肌缺血恢復血流后，缺血心肌的損傷反而加重第7頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月1967年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細胞反常性壞死1968年，Ames率先報道腦缺血-再灌注損傷第8頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月以后陸續(xù)有其它器官缺血-再灌注損傷報道：1972年,Flore研究腎缺血-再灌注損傷1978年,Modry報道了肺再灌注綜合征1981年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴重以上說明再灌注損傷幾乎可在每一種組織器官發(fā)生第9頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)缺血-再灌注損傷發(fā)生的原因和條件第10頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月缺血-再灌注損傷原因組織器官缺血后血流恢復:如休克治療一些新的醫(yī)療技術:冠脈搭橋、PTCA、溶栓療法等血管再通術后體外循環(huán)下心臟外科手術心臟停搏后的心、肺、腦復蘇其他:如斷肢再植，器官移植第11頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月冠脈搭橋(CABG)第12頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月PTCA第13頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月過長——壞死缺血時間太長或太短均不易發(fā)生IRI過短——功能恢復1、缺血時間的長短影響因素第14頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月大鼠在體缺血-再灌注缺血時間（min）再灌注時間（min）n心率不齊（%）異位節(jié)律（%）室速(%)室顫（%）死亡率（%）2101000000510218038.147.647.625.810101060403040.010.015101199.09.000第15頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

容易形成側支循環(huán)者，不易發(fā)生再灌注損傷。2、側支循環(huán)第16頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

對氧需求高者，容易發(fā)生再灌注損傷，如心、腦等。3、需氧程度第17頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月缺血-再灌注損傷的現(xiàn)象氧反常（oxygenparadox）pH反常（pHparadox）鈣反常（calciumparadox）提示:氧、鈣和pH可能參與缺血-再灌注損傷的發(fā)生和發(fā)展4、再灌注的條件低壓、低溫、低pH、低鈉第18頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣反常(calciumparadox):以無鈣溶液灌流離體大鼠心臟2min后再以含鈣溶液灌注時，心肌電信號異常、心臟功能、代謝和形態(tài)結構發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱為鈣反常。第19頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月氧反常(oxygenparadox):預先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細胞一定時間后，再恢復正常氧供應，組織及細胞的損傷不僅未能恢復，反而更趨嚴重，稱為氧反常。第20頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月pH反常(pHparadox):再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細胞損傷，稱為pH反常。

第21頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月pH反常(pHparadox)再灌注時糾酸損傷加重低氧灌注/缺氧培養(yǎng)復氧損傷加重氧反常(oxygenparadox)鈣反常(calciumparadox)無鈣液灌注含鈣液心肌損傷加重

第22頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)缺血－再灌注損傷的發(fā)生機制自由基的作用鈣超載白細胞的作用第23頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月自由基(freeradical)是指在外層電子軌道含有單個不配對電子的原子、原子團或分子。一、自由基的損傷作用化學性質(zhì)活潑氧化性強半衰期短O2第24頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月1.氧自由基

(oxygenfreeradical，OFR)

(一)自由基的種類2.脂性自由基

(lipidfreeradical)3.其他(others)

Cl.，CH3.，NO等第25頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月1.氧自由基

e-+H+H2Oe-_?O2e-+2H+H2O2

e-+H+H2OOH?O2以氧為中心的自由基稱為氧自由基，如超氧陰離子（）、羥自由基（）。_?O2OH?98%4e-+4H+

細胞色素氧化酶系統(tǒng)1%-2%SODO2O2第26頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月Haber-Weiss反應

(withoutFe3+)

+

H2O2

O2

+

OH-

+

OH?SLOW_?O2第27頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月Fenton型

Haber-Weiss反應FAST

+

H2O2

O2

+

OH-

+

OH?_?O2Fe3+第28頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月2.脂性自由基(lipidfreeradical)氧自由基+多價不飽和脂肪酸L.

(烷自由基)LO.

(烷氧自由基)LOO.

(烷過氧自由基)第29頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月3.氮中心自由基：NO、ONOO-L-精氨酸L-胍氨酸+NOINOSO2NADPHNADP+NO+ONOO-_?O2ONOO-OH?+H+NO2?+H2O第30頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）指化學性質(zhì)活潑的含氧代謝物。氧自由基單線態(tài)氧（1O2）過氧化氫（H2O2）脂質(zhì)過氧化物及其裂解產(chǎn)物第31頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月單線態(tài)氧(1O2)第32頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月單線態(tài)氧：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個電子自旋方向相反，氧分子的反應能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一種單線，故稱單線態(tài)氧。第33頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)活性氧的清除SOD過氧化氫酶（CAT）過氧化物酶抗氧化酶Mn-SODCuZn-SOD清除H2O2SOD

_?O2_?O2

+2H+

+H2O2+O2CAT

2H2O22H2O

+O2第34頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月維生素E維生素A非酶性抗氧化物還原1O2

脂質(zhì)自由基清除1O2，抑制脂質(zhì)過氧化GSHpx

+2GSHH2O22H2O+GSSG維生素CGSH協(xié)助維持維生素E的活性狀態(tài)_?O2第35頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）指化學性質(zhì)活潑的含氧代謝物。氧自由基單線態(tài)氧（1O2）過氧化氫（H2O2）脂質(zhì)過氧化物及其裂解產(chǎn)物第36頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）自由基生成增多的機制1.黃嘌呤氧化酶途徑2.中性粒細胞途徑3.線粒體途徑4.兒茶酚胺自身氧化途徑第37頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月ATPAMP次黃嘌呤核苷腺嘌呤核苷ADP次黃嘌呤缺血期黃嘌呤脫氫酶XD（90%）黃嘌呤氧化酶XO（10%）Ca2+依賴性蛋白水解酶再灌注期黃嘌呤++H2O2尿酸++H2O2O2OH?

XO_?O2_?O21.黃嘌呤氧化酶途徑第38頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月(+)(+)缺血,缺氧補體趨化物質(zhì)中性粒細胞聚集,耗氧氧經(jīng)NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒細胞的呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)2.中性粒細胞途徑C3a，C5a白三烯NADHNADPH+O2NADPH氧化酶H++NADH氧化酶_?O2第39頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月第40頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月缺氧ATP線粒體Ca2+細胞色素氧化酶功能抑制氧單電子還原氧自由基細胞內(nèi)氧分壓含Mn的SOD3.線粒體途徑第41頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

e-+H+H2Oe-_?O2e-+2H+H2O2

e-+H+H2OOH?O298%4e-+4H+

細胞色素氧化酶系統(tǒng)1%-2%SODONOO-NO第42頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月缺血,缺氧激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)兒茶酚胺單胺氧化酶氧自由基4.兒茶酚胺自身氧化途徑第43頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月(四)自由基的損傷作用

第44頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月(1)破壞膜的正常結構脂質(zhì)過氧化膜不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì)比例失調(diào)膜液態(tài)性流動性膜通透性Ca2+內(nèi)流1.膜脂質(zhì)過氧化作用增強第45頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA第46頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)間接抑制膜蛋白功能脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵Na2+/Ca2+交換蛋白胞內(nèi)Na2+、Ca2+鈣超載、細胞腫脹第47頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月(3)促進自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)過氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯過氧化物環(huán)氧合酶前列腺素內(nèi)過氧化物OH.TXA2PG自由基(+)(4)減少ATP生成第48頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

蛋白質(zhì)變性蛋白質(zhì)(酶)交聯(lián)例：肌纖維蛋白對Ca2+反應性心肌收縮力肌漿網(wǎng)鈣轉運蛋白受損鈣調(diào)節(jié)異常2.蛋白質(zhì)功能抑制

第49頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸氧化脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA第50頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月3.核酸及染色體破壞80%由OH?所致第51頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)缺血－再灌注損傷的發(fā)生機制自由基的作用鈣超載白細胞的作用第52頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月Na+-Ca2+交換蛋白Ca2+泵Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC細胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)結合于質(zhì)膜糖被的Ca2+

線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+IP3受體通道Ca2+泵Na+Ca2+第53頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月二、細胞鈣超載引起再灌注損傷

各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載（calciumoverload）。第54頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣反常(calciumparadox):

1966年Zimmerman和Hulsmann發(fā)現(xiàn)用無鈣的“生理鹽水溶液”

灌流大鼠離體心臟，短時間內(nèi)即發(fā)生肌膜損傷，隨后恢復正常含鈣的生理溶液，心臟發(fā)生更為嚴重的結構和功能改變。第55頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月1、Na+-Ca2+交換異常（1）細胞內(nèi)高Na+對Na+-Ca2+交換蛋白的直接激活（2）細胞內(nèi)高H+對Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活（3）蛋白激酶C（PKC）活化對Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活2、生物膜損傷（1）細胞膜損傷（2）肌漿網(wǎng)膜損傷（3）線粒體膜損傷(一)細胞鈣超載的機制第56頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月2.肌漿網(wǎng)膜損傷3.線粒體膜損傷1.細胞膜損傷3.兒茶酚胺增加1.細胞內(nèi)高Na+Na+H+2.細胞內(nèi)高H+第57頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月缺血ATP鈉泵活性[Na+]i(+)Na+-Ca2+蛋白酸中毒再灌注組織間隙H+↓細胞內(nèi)H+仍高(+)Na+-H+交換⑴細胞內(nèi)Na+↑對Na+-Ca2+交換蛋白的直接激活胞內(nèi)鈣↑⑵細胞內(nèi)H+↑對Na2+-Ca2+交換蛋白的間接激活1、Na2+-Ca2+交換異常第58頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月⑶PKC活化對Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活第59頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月(+)2.生物膜損傷致細胞內(nèi)鈣超載(1)細胞膜損傷無鈣液膜外板與糖被膜分離Ca2+磷脂酶膜磷脂降解自由基膜脂質(zhì)過氧化(2)肌漿網(wǎng)膜及線粒體膜損傷肌漿網(wǎng)Ca2+攝取↓鈣泵能量不足膜通透性線粒體ATP產(chǎn)生膜磷脂降解膜脂質(zhì)過氧化第60頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)細胞內(nèi)鈣超載引起缺血－再灌注損傷的機制(+)1.促進氧自由基生成Ca2+Ca2+依賴性蛋白酶(XD→XO)2.加重酸中毒(+)Ca2+激活某些ATP酶細胞高能磷酸鹽水解釋放大量H+加重細胞內(nèi)酸中毒第61頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月3.破壞細胞（器）膜Ca2+磷脂酶膜磷脂分解膜受損花生四烯酸、溶血磷脂(+)4.線粒體功能障礙線粒體攝Ca2+消耗ATP磷酸鈣抑制氧化磷酸化ATP5.激活其它酶的活性激活蛋白酶→細胞膜和結構蛋白的分解激活核酶→染色體損傷第62頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)缺血－再灌注損傷的發(fā)生機制自由基的作用鈣超載白細胞的作用第63頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月三、白細胞的作用1.細胞粘附分子生成增多2.趨化因子生成增多(一)再灌注時白細胞聚集的機制第64頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月粘附分子指由細胞合成的，可促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱，如整合素、選擇素、細胞間粘附分子、血管細胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細胞粘附分子等。功能：維持細胞結構完整細胞信號轉導第65頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月白細胞聚集的機制第66頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)白細胞介導缺血－再灌注損傷的機制

1.

微血管損傷

無復流現(xiàn)象(no-reflowphenomenon)

恢復血液灌注后，缺血區(qū)的微血管依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復流現(xiàn)象。

2.

細胞損傷釋放大量的致炎物質(zhì)，如自由基、蛋白酶、溶酶體酶等。第67頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月無復流現(xiàn)象(no-flowphenomenon)第68頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月機制小結：自由基鈣超載白細胞？缺血-再灌注損傷第69頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)

缺血－再灌注損傷時機體的功能及代謝變化第70頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月一、心肌缺血－再灌注損傷1、再灌注性心律失常

自由基和鈣超載造成的心肌損傷及再灌注后細胞內(nèi)外離子分布紊亂表現(xiàn)：室速、室顫第71頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月心肌頓抑：在缺血心肌血流恢復后一段時間內(nèi)，心肌舒縮功能仍不能恢復正常的狀態(tài)，稱為心肌頓抑。2、心肌舒縮功能降低第72頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月第73頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月3.再灌注對心肌代謝的影響

線粒體受損能量合成再灌注底物沖走高能磷酸化合物4.再灌注對心肌超微結構的影響基底膜缺失、肌原纖維結構破壞、心內(nèi)膜下出血性梗死等。第74頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月比較心肌缺血損傷和再灌注損傷第75頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月二、腦缺血–再灌注損傷的變化（－）腦缺血-再灌注損傷時細胞代謝的變化

ATP、CP、Gs、糖原↓乳酸↑↑病理性慢波cAMP↑cGMP↓缺血再灌注cAMP↑↑cGMP↓↓病理性慢波加重興奮性神經(jīng)遞質(zhì)↓抑制性神經(jīng)遞質(zhì)↑第76頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）腦缺血-再灌注損傷時組織學變化最明顯的組織學變化是：腦水腫及腦細胞壞死脂質(zhì)過氧化→膜結構破壞；鈉泵功能障礙。第77頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月三、其它器官缺血-再灌注損傷的變化腸：粘膜功能障礙與損傷：腸管cap.通透性↑↑→間質(zhì)性水腫→上皮與絨毛分離、壞死、固有層破損、出血及潰瘍。腎：以急性腎小管壞死最為嚴重，可導致急性腎功能衰竭或腎移植失敗。表現(xiàn)：線粒體高度腫脹、變形、嵴減少，排列紊亂，甚至崩解，空泡形成等。血清肌酐↑↑。骨骼?。杭∪馕⒀芎图毎麚p傷，自由基生成↑，脂質(zhì)過氧化↑第78頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月迄今為止，對于缺血/再灌注損傷的研究，絕大部分是在實驗動物身上進行的，然而這些實驗資料卻已經(jīng)為缺血/再灌注損傷的臨床防治提供了重要的啟示和借鑒，為臨床研究奠定了重要的基礎。目前，值得臨床上參考的防治措施有第五節(jié)防治的病理生理基礎第79頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月盡量縮短臟器缺血時間、盡早恢復血流低壓、低溫、低pH、低鈉、低鈣液灌流改善缺血組織代謝清除自由基及活性氧減輕鈣超載：鈣拮抗劑Na+/Ca2+、Na+/H+