特發(fā)性(IPF肺纖維化)治療展望

關(guān)于特發(fā)性(IPF肺纖維化)治療展望第1頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月正確的治療在于正確的診斷第2頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月現(xiàn)今對(duì)IPF的共識(shí)彌漫性肺疾病(DPLD或ILD)

≠

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)間質(zhì)性肺炎≠特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎≠特發(fā)性肺纖維化(IPF)UIP/IPF，但是UIP病理表現(xiàn)不限于IPF第3頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DPLD混亂的名稱DPLD彌漫性間質(zhì)性肺?。ˋTS專家共識(shí)）ILD間質(zhì)性肺?。ǖ?3版希氏內(nèi)科學(xué)2008）DLD彌漫性肺?。ǖ?版呼吸內(nèi)科學(xué)2008）疾病侵犯部位：彌漫，雙側(cè)異質(zhì)性：多種多樣有別于：氣道病，感染性疾病，腫瘤性病，血管性疾病……..第4頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DPLDDPLD的分類也是眾說(shuō)紛紜，2000年發(fā)表的歐美專家共識(shí)是大多數(shù)人的認(rèn)識(shí)一般說(shuō)來(lái)：不是急性，不是腫瘤，不是一般生物源性感染第5頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第6頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DPLD≠IIP第7頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DPLD間質(zhì)性肺炎≠IIP第8頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月舉例1藥物相關(guān)-胺碘酮施舉紅等，胺碘酮致肺損傷的臨床病理分析中華結(jié)核和呼吸雜志2006，35：394第9頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第10頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月舉例3結(jié)節(jié)病第11頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

慢性外源性過(guò)敏性肺泡炎-HP第12頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DPLD-IIPIPF不等于

NSIPCOPDIPRBILDLIP第13頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DPLD-IIPUIP不等于特發(fā)性肺纖維化第14頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月UIP/IPFCRP的有機(jī)結(jié)合是正確診斷的必要而正確診斷是正確治療的基礎(chǔ)第15頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF現(xiàn)狀診斷不足–有之過(guò)度診斷–同樣存在不恰當(dāng)?shù)闹委熗瑯咏o患者帶來(lái)痛苦第16頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF診斷共識(shí)主要指標(biāo)排除其它已知原因的間質(zhì)性肺疾病異常肺功能結(jié)果HRCT顯象示：雙肺基底部網(wǎng)狀異常改變經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）或支氣管肺泡灌洗液結(jié)果均，無(wú)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)改變支持其它疾病診斷AmRespCritCareMed.2000;161:646-664第17頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF診斷共識(shí)說(shuō)明：（1）肺活檢顯示UIP的組織病理學(xué)改變（2）排除其它間質(zhì)性肺病，如藥物所致，環(huán)境接觸，膠原結(jié)締組織病等（3）肺功能異常改變（4）影像學(xué)異常（5）當(dāng)無(wú)肺活檢時(shí)需有4條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少3條次要標(biāo)準(zhǔn)第18頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第19頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF的治療第20頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療藥物治療抗炎癥性藥物：皮質(zhì)類固醇，效果不滿意抗纖維化藥物：目前學(xué)界熱切探索的目標(biāo)

N乙酰半胱氨酸（福露詩(shī)，易維適….)

其他已曾被臨床應(yīng)用但效果欠佳：

INF-gamma,免疫抑制劑，秋水仙堿，雷公藤甙……

正在開發(fā)和研究的新途徑和新藥：很多，如吡非尼酮,酪氨酸激酶抑制劑….第21頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療非藥物治療器官移植-單肺或雙肺移植胚胎，間充質(zhì)或其他體細(xì)胞移植第22頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IFIGENIAstudy“Studyoftheeffects

ofhigh-doseN-acetylcysteine(NAC)

inidiopathicpulmonaryfibrosis”IdiopathicpulmonaryFibrosis

InternationalGroup

ExploringNACIAnnualDemedtsetal.,NEJM2005第23頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IFIGENIAhypothesis“TreatmentofIPF

withprednisoneandazathioprine

plusNAC

hasabettereffectonFVCandDlco

thanwithprednisoneandazathioprine

plusplacebo”Demedtsetal.,NEJM2005第24頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月N-acetylcysteineinIPFVitalcapacity(%pred.)Months0612-0.1-0.2第25頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DL,CO(%pred.)MonthsMonths0661212p=0.00300-8Demedtsetal.,NEJM2005第26頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NAC治療IPF安全，副作用不大部分患者維持一定時(shí)間的穩(wěn)定未能防止急性加重的發(fā)生明確適應(yīng)癥，探求合宜的劑量提高其療效第27頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療Cat.No.ProductName1093PirfenidoneChemicalName:5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridinone

第28頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療吡非尼酮是一種口服具有活性的小分子藥物，它能夠抑制膠原的合成，減少多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞的繁殖及其相應(yīng)細(xì)胞因子的興奮作用。主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥具有良好的抗肺纖維化作用。我們的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示，吡非尼酮可以明顯抑制體外成纖維細(xì)胞的增殖，從而減少膠原纖維的生成。動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)表明：小鼠灌胃給藥的LD50為1112.4mg/kg。動(dòng)物長(zhǎng)期毒性研究結(jié)果表明未見明顯毒性反應(yīng)，提示本品使用較為安全第29頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療由于基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，許多學(xué)者認(rèn)為IPF是肺上皮細(xì)胞受損后，成纖維細(xì)胞過(guò)度增生，導(dǎo)致肺內(nèi)膠原過(guò)度沉積的結(jié)果。從抑制肺內(nèi)膠原纖維過(guò)度生成入手，對(duì)IPF進(jìn)行干預(yù)治療。應(yīng)當(dāng)是一條合理的途徑第30頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療臨床研究的背景資料RaghuG,JohnsonWC,LockhartD,etal.Treatmentofidiopathicpulmonaryfibrosiswithanewantifibroticagent,pirfenidone:resultsofaprospective,open-labelphaseIIstudy.AmJRespirCritCareMed.1999;159(4Pt1):1061-1069.第31頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療AzumaA,NukiwaT,TsuboiE,etal.Doubleblind,placebo-controlledtrialofpirfenidoneinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis.AmJRespirCritCareMed.2005;171(9):1040-1047SelmanM,CarlosEG,AdrianS,etal.ADouble-blind,MulticenterStudyComparingPirfenidoneandPrednisoneforModerate-to-SeverePulmonaryFibrosis.Chest.2003;124(4):S116.第32頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療日前日本鹽野義公司已經(jīng)完成了治療IPF的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。據(jù)2008年4月美國(guó)胸科學(xué)會(huì)的學(xué)術(shù)會(huì)議介紹：入選的患者隨機(jī)接受吡非尼酮或安慰劑治療，52周后，163例給藥的患者與104例服用安慰劑的患者相比，其肺活量較為穩(wěn)定。吡非尼酮的主要副作用為日光性皮炎和食欲下降。第33頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療幾乎在同期，（2005-2008年）國(guó)內(nèi)也在上海睿新基因技術(shù)有限公司支持下開展了：吡非尼酮膠囊治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的Ⅱa期臨床試驗(yàn)第34頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療本試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)主要研究者：朱元玨教授，徐作軍教授北京協(xié)和醫(yī)院參加研究人員：康健教授，李振華教授中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李惠萍教授上海市肺科醫(yī)院陳萍教授沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院代華平教授首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院王思勤教授河南省人民醫(yī)院管理人員：吳駿，王漪上海睿星基因技術(shù)有限公司監(jiān)查人員：張嶺，周麗，劉湘麗，張華，馬彥麗，趙瑞，陳學(xué)峰，王曉婷上海睿星基因技術(shù)有限公司統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人：蘇炳華教授泰格醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)計(jì)分析人員：魏朝暉博士泰格醫(yī)藥科技有限公司第35頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療監(jiān)查、稽查情況申辦單位先后委派劉湘麗、周麗、張嶺、張華、馬彥麗、趙瑞、陳學(xué)峰、王曉婷監(jiān)查本試驗(yàn)，從2006年3月至2008年4月，共進(jìn)行了145次現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查第36頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療嚴(yán)格按照GCP新藥臨床試驗(yàn)要求保證每一位入選患者診斷符合要求嚴(yán)格按照方案隨訪和治療3年多的共同工作，大家均在多方面有了提高：對(duì)疾病，對(duì)患者，對(duì)新藥觀察，對(duì)共同合作第37頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療

試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)采用隨機(jī)、雙盲、多劑量、安慰劑對(duì)照、有基礎(chǔ)治療的多中心研究方法。治療組：400mg，tid組，24例

600mg，tid組，24例；安慰劑組（零劑量組）：也分為4粒，tid，12例

6粒，tid，12例治療組和安慰劑組的分配比例為2:2:1:1，采用分層隨機(jī)的方法分配病例。觀察時(shí)間1年第38頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療-吡非尼酮觀察指標(biāo)療效主要觀察指標(biāo)：肺功能變化(包括動(dòng)脈血?dú)夥治?

六分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)結(jié)果變化生存率比較療效次要觀察指標(biāo)：試驗(yàn)期間病人急性加重事件(頻率和嚴(yán)重程度)

臨床癥狀變化（呼吸困難、咳嗽）胸部X線/HRCT所顯示肺間質(zhì)變化情況生活質(zhì)量變化(St.George醫(yī)院呼吸困難問題調(diào)查問卷)安全性指標(biāo)：不良事件生命體征、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查第39頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療本試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)主要研究者：朱元玨教授，徐作軍教授北京協(xié)和醫(yī)院參加研究人員：康健教授，李振華教授中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李惠萍教授上海市肺科醫(yī)院陳萍教授沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院代華平教授首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院王思勤教授河南省人民醫(yī)院管理人員：吳駿，王漪上海睿星基因技術(shù)有限公司監(jiān)查人員：張嶺，周麗，劉湘麗，張華，馬彥麗，趙瑞，陳學(xué)峰，王曉婷上海睿星基因技術(shù)有限公司統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人：蘇炳華教授泰格醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)計(jì)分析人員：魏朝暉博士泰格醫(yī)藥科技有限公司第40頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療目的是通過(guò)臨床試驗(yàn)觀察吡非尼酮膠囊對(duì)IPF患者肺功能(包括動(dòng)脈血?dú)夥治?、六分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)、生存率、生活質(zhì)量和X線影像學(xué)的治療效果，以評(píng)價(jià)吡非尼酮膠囊的安全性和有效性，同時(shí)確定最適當(dāng)?shù)呐R床治療劑量。第41頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療受試者評(píng)價(jià)例數(shù)：72例男61女11平均年齡61.8±7.4歲平均病程23.6±33.1月SGRQ評(píng)分為45.6±19.9分CPR呼吸困難評(píng)分平均為5.9±3.6分FAS中，除吸煙史外（P<0.05，無(wú)臨床意義）治療前各組受試者在年齡、性別、病程、其他吸煙情況、環(huán)境接觸、身高、體重、SGRQ評(píng)分、癥狀、各項(xiàng)體征、咳嗽評(píng)分和呼吸困難評(píng)分等一般情況方面均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。各組情況詳見表2和表3。第42頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療基線時(shí)：平均VC占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)為67.7±18.8％；平均FEV1.0占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)為72.0±18.0％；平均TLC占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)為66.8±14.4％。平均DLco占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)為47.1±17.8％。平均DLco/VA占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)為73.0±19.7％。平均PaO2為74.8±11.6mmHg。平均SaO2為94.6±2.3%。

6分鐘步行試驗(yàn)：試驗(yàn)前平均即刻SpO2為94.9±2.2%，停止平均即刻SpO287.9±7.2％平均距離為410.7±104.3m。FAS中，治療前各組受試者的肺功能檢查、血?dú)?、影像學(xué)積分及6分鐘步行試驗(yàn)等各項(xiàng)指標(biāo)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P值均大于0.05。各組情況詳見表4至表6。第43頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療療效評(píng)價(jià)

表11.1顯示FAS中，受試者治療前后DLco的變化在12個(gè)月時(shí)較基線的差異三組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)兩兩比較，這種差異主要來(lái)自于安慰劑與600mg治療組之間，P值為0.0016。

表11.2顯示結(jié)果與表11.1FAS相似，在PPS中，受試者治療前后DLco的變化在12個(gè)月時(shí)較基線的差異三組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)兩兩比較，這種差異主要來(lái)自于安慰劑與600mg治療組之間，P值為0.0084。（表11.1和表11.2見第36和37頁(yè)）第44頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療表11.1治療前后DLco的變化（FAS）時(shí)間點(diǎn)測(cè)量值差值（后－前）三組間比較P值A(chǔ)組B組C組A組B組C組基線N(Missing)23(1)20(3)24(0)MeanSD9.25±3.418.87±4.678.63±4.36Median(Min-Max)9.72(3.88～16.77)8.57(1.72～19.10)7.55(2.30～18.92)治療第3月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.4123MeanSD7.45±4.248.11±2.768.78±4.47-1.65±3.88-0.32±4.390.15±3.72Median(Min-Max)6.74(3.86～19.49)8.00(5.16～12.60)9.34(2.53～16.30)-0.87(-11.70～6.59)-0.18(-12.09～9.05)-0.24(-6.07～9.61)治療第6月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.5389MeanSD6.95±4.517.62±3.468.46±3.96-2.13±4.12-0.65±4.72-0.17±3.73Median(Min-Max)5.44(2.78～16.86)7.10(3.69～13.46)7.31(3.39～16.65)-0.90(-11.70～3.96)-0.76(-13.56～7.82)-0.44(-6.23～11.49)治療第9月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.7164MeanSD6.62±4.416.14±3.287.51±4.59-2.45±4.86-2.22±5.29-1.12±4.34Median(Min-Max)4.84(2.28～14.94)5.55(2.78～13.52)7.90(2.09～15.89)-2.91(-11.70～8.48)-0.76(-14.57～7.48)-1.16(-8.70～8.54)治療第12月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.0049MeanSD5.92±5.005.76±3.589.05±3.58-3.14±4.44-2.61±5.360.42±3.45Median(Min-Max)3.90(1.52～15.67)5.25(2.40～13.60)8.19(3.39～17.75)-2.36(-10.48～9.38)-1.69(-15.09～7.07)-0.33(-5.31～11.94)第45頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療DLco％的差異。FAS中各組患者治療前后受試者動(dòng)脈血DLco％的變化，可見治療12個(gè)月時(shí)三組間的DLco％較基線的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來(lái)自于安慰劑組與600mg組之間（P=0.014）。但在PPS中三組間差異的P值為0.1745，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義第46頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療治療前后受試者動(dòng)脈血SaO2的變化治療12個(gè)月時(shí)三組間的SaO2較基線的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來(lái)自于安慰劑組與400mg組之間（P=0.0055）PPS分析中各組患者治療前后SaO2的變化，與FAS分析的結(jié)果相似，可見治療12個(gè)月時(shí)三組間的SaO2較基線的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來(lái)自于安慰劑組與400mg組之間（P=0.0085）。第47頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療治療前后6分鐘行走終止即刻的SpO2變化三組間在治療12個(gè)月時(shí)顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值為0.0168，這種差異來(lái)自400mg治療組與安慰劑組之間，P值為0.0062。表17.2顯示的是PPS中，治療前后6分鐘行走終止即刻的SpO2變化，三組間在治療12個(gè)月時(shí)顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值為0.0234，這種差異來(lái)自400mg治療組與安慰劑組之間，P值為0.0084。第48頁(yè)，課件共54頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療安全性觀察是新藥II期試驗(yàn)中的最重要的部分安