傳統(tǒng)DMARDs的治療策略

傳統(tǒng)DMARDs的治療策略目前一頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

目前二頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點

病理

RA基本病理改變?yōu)榛ぱ?，類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，類風(fēng)濕血管炎?；ぱ妆憩F(xiàn)突出，其特點為：1.襯里細胞層增厚

正常的滑膜襯里細胞僅由1~2層細胞組成，而在RA，可增至8~10層細胞。目前三頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點3.微血管的新生

新生的血管主要為毛細血管及高柱狀內(nèi)皮的毛細血管后微靜脈。2.間質(zhì)層大量炎癥細胞侵潤

正?；らg質(zhì)僅有少量細胞成分，侵潤細胞主要為淋巴細胞，并以T細胞為主。目前四頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點4.滑膜細胞表面表達多種激活抗原RA滑膜內(nèi)幾乎所有的各類細胞均表達MHCⅡ類分子，其表達水平顯著高于正常人的滑膜。5.血管翳的形成及軟骨和骨組織的破壞目前五頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點目前六頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點目前七頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點RA對生活質(zhì)量的影響疼痛的煎熬關(guān)節(jié)功能障礙心理健康的影響喪失工作能力增加醫(yī)療費用支出目前八頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點RA治療目標(biāo)：達到緩解方法：TightControl---Treat-to-Target以降低RA疾病活動度達到臨床緩解為目標(biāo)的更加個體化的治療策略目前九頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點目前十頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點2000－1990s1980s1970s和以前TIGHTCONTROL

控制病情藥？MTX＋生物制劑MTX＋生物制劑改善病情藥早期聯(lián)合DMARDsDMARDs單藥或聯(lián)合慢作用藥單藥DMARDs二線藥對癥

治療RA策略的轉(zhuǎn)變目前十一頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點RA藥物治療的發(fā)展歷程目前十二頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點甲氨蝶呤依那西普柳氮磺吡啶來氟米特英夫利昔單抗阿達木單抗傳統(tǒng)DMARDs生物DMARDsDMARDs：傳統(tǒng)DMARDs與生物DMARDs目前十三頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點ACR2012類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南重要詞匯更新目前十四頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點傳統(tǒng)DMARD有效，但療效難預(yù)測價廉，服用方便，適合長期使用起效慢副作用較多需增加劑量方能使療效最大化目前十五頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點幾種DMARDs對比在機理上的異同注：MMP-1、MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶-1和3，其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨破壞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前十六頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點生物制劑tDMARDs無效者有效快速起效療效持久改善身體機能和健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQOL）抑制疾病進展目前十七頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點生物制劑（TNF抑制劑）價格昂貴使用不方便不適合長期使用目前十八頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點生物制劑治療類風(fēng)關(guān)tDMARDS治療失敗早期RA（病情高度活動）RA的序貫治療目前十九頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點小分子DMARDs仍然是目前RA治療的主流傳統(tǒng)DMARDs主導(dǎo)不同嚴重程度的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療在本次調(diào)查研究中，約75％的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受傳統(tǒng)DMARDs治療

Meanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingeachdrugclassacrossthesevenmajormarkets,splitbyseverity,20100102030405060708090Mild25.836.620.466.70.0Moderate27.739.322.675.929.631.97.00.0Severe30.039.824.879.049.640.311.90.0Earlyactive27.339.822.076.725.4SimpleanalgesicsTraditionalNSAIDsCOX-2inhibitorsTraditionalDMARDs/Immunosup-pressantsBiologicDMARDsOralorinjectablesteroidsOpioidsNomedicationRheumatoidarthritispatients(%)Total189.1234.0275.4232.7KOLPerspective““WeusetraditionalDMARDsforordinaryarthritis[even]withoutadiagnosis.Thereforeanyonewhohassomeinflammation[inrheumatoidarthritis]getsaDMARD.”EUkeyopinionleaderRheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity目前二十頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點RA關(guān)節(jié)內(nèi)的免疫損傷過程NEnglJMed2011;365:2205-19.目前二十一頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點YongwonChoi.etal.NatRevRheumatol.2009;5(10):543–548.正常人的骨平衡及RA骨吸收目前二十二頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點

Schett,G.&Gravallese,E.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)RA滑膜炎破壞了骨內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定抑制骨破壞治療RA關(guān)鍵之一目前二十三頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點Lories,R.Nat.Rev.Rheumatol.2011;7:700–707.RA滑膜炎的破壞與關(guān)節(jié)修復(fù)功能缺失RA骨破壞是滑膜炎導(dǎo)致的成骨細胞分化被阻斷，破骨細胞活動增加；同時還與骨關(guān)節(jié)的修復(fù)功能缺失有關(guān)。促進成骨細胞分化，恢復(fù)骨內(nèi)環(huán)境平衡很重要目前二十四頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛對RA的骨保護作用抑制破骨細胞，有效骨保護抑制破骨細胞生成-byH.Murao,etal(2012)對RA的軟骨保護抑制金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3-byDuF,etal(2012)促進成骨細胞分化，促進骨重建促進Osterix分化來促進成骨細胞分化-byKuriyamaK,etal(2002)全方位的骨保護作用：目前二十五頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛多靶點抑制破骨細胞和骨侵蝕的作用

Schett,G.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)IgratimodIgratimodNFATc1目前二十六頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點

H.Murao研究了艾得辛在體外對破骨細胞生成的影響，并與其他DMARDs進行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：艾得辛呈劑量依賴性的顯著抑制TRACP(一種磷酸酶)的活性，但不影響細胞的增殖，它還降低TRACP陽性的多核細胞的數(shù)量艾得辛抑制了成熟破骨細胞的骨吸收活性艾得辛通過抑制NFATc1的表達來抑制破骨細胞的生成和骨吸收，與其他DMARD不同，這種抑制并沒阻止細胞增殖(來氟米特和MTX都抑制細胞增殖)艾得辛抑制破骨細胞生成和骨吸收注：NFATc1-NuclearFactorofActivatedTcells活化T細胞核因子2012EULAR目前二十七頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點基質(zhì)金屬蛋白酶與RA

基質(zhì)金屬蛋白酶

促進新生血管形成激活具有潛在活性的蛋白質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，主要由成纖維樣滑膜細胞(FLS)分泌的。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)軟骨破壞過程中起到關(guān)鍵的作用。。艾得辛通過抑制MMP-1和MMP-3保護軟骨組織促進骨形成參與軟骨細胞外基質(zhì)的降解目前二十八頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛抑制MMP-1和MMP-3DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstⅢ期臨床試驗患者血樣MMP的檢測提示，艾得辛顯著抑制RA患者的MMP-1和MMP-3。MMP-1MMP-3ng/mlng/ml*****目前二十九頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirst艾得辛抑制MMP-1和MMP-3ng/mlng/mlng/ml*******ng/mlng/mlng/ml**********目前三十頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛抑制RA滑膜細胞的侵襲性DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstIL-1β、IL-17和TNF-α等細胞因子部分通過激活RA成纖維滑膜細胞(FLS)分泌MMPs的生成來破壞關(guān)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，艾得辛能顯著抑制這些相關(guān)細胞因子誘導(dǎo)的RA侵襲性。TNF-αIL-1βIL-17****************Invassioness目前三十一頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點來氟米特不抑制滑膜細胞MMP的表達AlexanderDetal.CellPhysiolBiochem2006;17:69–78目前三十二頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點K.Nakashima,X.Zhou,G.Kunkel,Z.Zhang,J.M.Deng,R.R.Behringer,B.deCrombrugghe,Thenovelzincfinger-containingtranscriptionfactorosterixisrequiredforosteoblastdifferentiationandboneformation,Cell108(2002)17–29.Osx是調(diào)控骨形成的核心轉(zhuǎn)錄因子，在成骨細胞分化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。艾得辛促進成骨細胞分化目前三十三頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛促進成骨細胞生成KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.艾得辛在BMP存在的條件下使Osx表達水平(RT-PCR)提高三倍。目前三十四頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛能顯著提高聽小骨中的鈣含量KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.目前三十五頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點幾種DMARDs對比在機理上的異同注：MMP-1、MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶-1和3，其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨破壞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前三十六頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠模型上，X線平片和CT檢測結(jié)果顯示：艾得辛能顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。abcdefgA

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)abcdefgB艾得辛抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6目前三十七頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛抑制炎癥和骨髓內(nèi)水腫FangDu,liang-jingLv,etal.T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesinflammationandarticulardamageincollageninducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy2008,10:R136abcdefgsofttissueswelling(yellowarrow)andlocalizationofbonemarrowedema(yellowtriangle)

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)在CIA大鼠模型上，MRI檢測結(jié)果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制CIA的炎癥和骨髓內(nèi)水腫。目前三十八頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點總結(jié)—艾得辛對RA全方位的骨保護作用破骨細胞：艾拉莫德通過抑制NFATc1抑制破骨細胞的生成和骨吸收，同時不干預(yù)細胞周期。RA軟骨：艾拉莫德獨特抑制MMP-1/MMP-3，能夠充分保護RA軟骨。成骨細胞：艾拉莫德促進成骨細胞分化，是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一具有該作用的DMARDRA大鼠模型：艾拉莫德明顯保護關(guān)節(jié)炎大鼠的骨組織，能夠顯著抑制骨吸收和骨髓水腫目前三十九頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點在西方國家傳統(tǒng)DMARDs應(yīng)用率非常高FocusingonEurope,theUKandSpaindrivethetrendinhighusageoftraditionalDMARDsintreatingRApatients,whileaslightlyloweruseofthedrugclassisobservedparticularlyinthemildandmoderategroups.ThehighusageofthedrugclassisexpectedasbothEU(EuropeanLeagueAgainstrheumatism)andUS(AmericanCollegeofRheumatology)guidelines,recommendinitiatingtraditionalDMARDtherapyfollowingthediagnosisofrheumatoidarthritisandoftenafterthefirstvisittotherheumatologist.0102030405060708090100WeightedmeanUSJapanFranceGermanyItalySpainUKRheumatoidarthritispatients(%)MildModerateSevereEarlyActiveMeanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingtraditionalDMARDtherapy,splitbycountryanddiseaseseverity,2010目前四十頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點

中國DMARDs誤用現(xiàn)象普遍39%劉栩,栗占國等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2008;12(9):637.17%44%規(guī)范應(yīng)用DMARDs未用過DMARDs未規(guī)范用過DMARDs目前四十一頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點中國RA治療巨大的未滿足醫(yī)學(xué)需求和挑戰(zhàn)目前四十二頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點甲氨喋呤在風(fēng)濕病中的應(yīng)用是治療RA的首選DMARD，金標(biāo)準(zhǔn)多途徑給藥，小腸吸收，食物無影響，藥物相互作用。劑量與給藥次數(shù)？毒副作用？目前四十三頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點MTX單一治療2年的臨床及

放射線改變隨訪報告H.Wallin1

報告theSWEFOTtrial

487例早期RA給MTX單一治療3個月，30％的患者DAS28<3.2不再進入隨機，患者在此后的1年中保持臨床緩解，該研究在2年后隨訪患者的臨床/放射線487例均為早期RA，癥狀<1年，MTX快速增量至20mg/w3～4個月147患者DAS28<3.2，以后每3月隨訪評估，其中15例患者換用和加用其他DMARD或生物制劑60～70％的患者持續(xù)臨床緩解Sharp-vdHeijdescore臨床緩解組進展4.06±1.85MTX單一用藥組進展3.97±0.852010EULAR目前四十四頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點早期聯(lián)合治療更好達到臨床緩解2010EULAR目前四十五頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點早期聯(lián)合治療更好達到臨床緩解TheEarlyRheumatoidArthritisNetwork(ERAN)database

Herefordrheumatologyclinics，acombinationofDMARDs，(MTX),(SSZ)and(HCQ),October2006

maximumtolerateddoseswithin3monthsofadecisiontotreatusuallyatthetimeofdiagnosis93groupA(predecisiontousecombinationtherapyasroutine)

30groupB(postdecisiontousecombinationtherapyasroutine)achievedremission

wasstatisticallysignificantat2years(88vs47%,Fisher'sExactTestp<0.03)

suggeststhatagreaternumberofpatientswhowerestartedonearlycombinationtherapy2010EULAR目前四十六頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點DMARDs聯(lián)合治療的依據(jù)Seminar

ArthritisRheum2011;40(5):371-88.目前四十七頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點有關(guān)MTX毒性MTX毒副反應(yīng)與用藥劑量有相關(guān)，最小有效劑量7.5mg/w，可逐漸增加劑量至30mg/wMTX臨床應(yīng)用受毒副反應(yīng)限制，關(guān)于MTX有效/毒性，取決于MTX對葉酸的拮抗作用及不同的代謝途徑。MTX毒性個體差異很大，與葉酸攝取和代謝基因多肽性有關(guān)，幾種常見的葉酸基因變異TYMS,MTHFR,SLC19A1，基因網(wǎng)絡(luò)的相互作用

決定了患者對MTX治療的有效性及毒性反應(yīng)。2010EULAR2010EULAR目前四十八頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點有關(guān)MTX毒性MTX的代謝通路：高半胱氨酸－甲硫氨酸－多聚胺通路（homocysteine-methionine-polyaminepathway）測定使用MTX患者血漿homocysteine(Hcy)較未用MTX的對照組相比明顯增加，Hcy對血管內(nèi)皮有直接或間接毒性作用，更是心血管疾病的危險因素。70名患者，age48±16years,45(64%)MTX組(Igroup),25(36%)未用MTX組(IIgroup).PlasmaHcyconcentrationsbyHPLC2010EULAR2010EULARA.AyvazyanAnnRheumDis2010;69(Suppl3):211目前四十九頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點結(jié)果：MTX組比對照Hcy明顯升高(11,54±6,69vs8,84±4,34,p<0,05)MTX組28（62.2％）有不良反應(yīng)，與plasmaHcylevel

無關(guān)聯(lián)

OR=1,58(0,45to5,94),p=0,33

27％（17/70）有心血管病highHcylevelandcardiovascularmorbidityOR=2,93(2,1to6,4),p<0,05A.AyvazyanAnnRheumDis2010;69(Suppl3):211MTX治療毒副作用可升高血漿Hcy，后者是心血管疾病新的危險因素2010EULAR目前五十頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點來氟米特在RA中的應(yīng)用EULAR

2010和ACR

2008推薦中國應(yīng)用最多的DMARDs之一療效與MTX相當(dāng)可單用也可與其他傳統(tǒng)DMARDs或生物制劑聯(lián)用目前五十一頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點來氟米特與抗TNF-α抑制劑聯(lián)用TheEffectivenessofLeflunomideasCo-TherapyofTNFihibitorsinRheumatoidArthritis.APopulationBasedStudyAnnRheumDis.

2009Jan;68(1):33-9.Epub2008Jan29.1996年3月至2006年12月收集到的數(shù)據(jù)。1218例患者：抗TNF+MTX(N=842)，抗TNF包括：INF，ETN或ADA?？筎NF+LEF(N=260)，抗TNF+其他DMARDs(N=116)?？伎怂贡壤L(fēng)險模型分析：撤藥率、毒副作用發(fā)生率?？v向回歸模型分析：x線的損傷的進展、功能殘疾的評估、RA疾病活動的進展，療效的界定：抗TNF制劑和傳統(tǒng)DMARDs合用的整體保留率，長期X線的損傷的進展，功能喪失的評估，RA疾病活動性的改善。目前五十二頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點來氟米特與抗TNF-α抑制劑合用目前五十三頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點LEF，MTX及其他DMARD與TNF制劑聯(lián)合治療RA的撤藥率無顯著差異目前五十四頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點三組在放射學(xué)損害進展（p=0.77),功能殘疾（HAQ，P=0.09）和RA疾病活動度（DAS28,p=0.33）方面，三組間相似。目前五十五頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點LEF的肝臟毒性2001年5月4日，加拿大衛(wèi)生部：禁止來氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)用。

CombineduseofleflunomideandmethotrexatehasnotbeenapprovedbyHealthCanadaandshouldnotbeprescribedunlessitisintheprofessionaljudgementofthephysicianthattheclinicalbenefitssignificantlyoutweighthedocumented(serious)risksforhepatotoxicity.EMEA（歐洲藥品評價組織）2002年在歐洲使用LEF的患者中發(fā)現(xiàn)296例肝臟的不良反應(yīng)，其中129例為嚴重不良反應(yīng)，15例肝衰竭，9例死亡。因此建議注意LEF的肝損害，并且不建議LEF與MTX聯(lián)用。2010年，美國FDA發(fā)現(xiàn)49例使用LEF的患者出現(xiàn)重度肝損傷，其中14例為肝衰竭，5例死亡。因此FDA對于來氟米特作出黑框警告：之前存在肝臟疾病或肝臟酶水平升高的患者（ALT在正常值兩倍以上的患者）禁止使用來氟米特；醫(yī)生應(yīng)對服用其他可致肝損傷藥物（例如MTX）的患者謹慎給藥。目前五十六頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點MTX與LEF治療的安全性ARD.2010.69(1):43–47.目前五十七頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點MTX與LEF治療的安全性北美接受DMARDs治療的RA病人研究MTX、LEF及MTX+LEF治療過程中出現(xiàn)肝損害研究MTX/LEF的劑量與ALT/AST升高之間的關(guān)系通過與單藥對比，分析MTX+LEF治療中增加肝損害風(fēng)險的因素ARD.2010.69(1):43–47.目前五十八頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點表1.實驗室檢測肝酶升高MTX與LEF治療的安全性ARD.2010.69(1):43–47.MTX+LEF治療肝損害的風(fēng)險性高于MTX或LEF單藥治療風(fēng)險大小與MTX劑量有關(guān)：MTX10-17.5mg/周時，OR=2.91；MTX20mg/周時，OR=3.98目前五十九頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點如何選擇DMARDS？tMARDs?單藥抑或聯(lián)合？bDMARDs?目前六十頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點ACR治療RA建議（2012）ACR2011，chicago目前六十一頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點ACR2012推薦：RA治療目標(biāo)ACR2012特別專業(yè)小組對早期RA及已經(jīng)證實的RA做了推薦對疾病活動度設(shè)定治療目標(biāo)，緩解抑或低疾病活動度目前六十二頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點2012ACR對于早期RA（<6個月）的推薦目標(biāo)：低疾病活動度或緩解DMARD單藥治療DMARD聯(lián)合治療（兩藥及三藥）DMARD單藥治療或HCQ和MTX抗TNF聯(lián)合或不聯(lián)合MTX或DMARD聯(lián)合治療（兩藥及三藥）疾病活動度不良預(yù)后特征不良預(yù)后特征低高無有無有中目前六十三頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點2012ACR對于已確定RA的推薦低疾病活動度無預(yù)后不佳低疾病活動度預(yù)后不佳或中度以上疾病活動度DMARD單藥治療DMARD單藥治療或含MTX的DMARD聯(lián)合治療（包括三藥聯(lián)合）再評估再評估A.加MTX,HCQ或LEF(如適用)B.增加或換用另一種DMARDC.增加或換用TNF生物制劑D.增加或換用非TNF生物制劑(阿巴西普或利妥昔單抗)再評估再評估再評估或不良事件E.增加或換用TNF生物制劑再評估或非嚴重不良事件F.換用另一種TNF生物制劑或非TNF生物制劑(阿巴西普、利妥昔單抗或托珠單抗)再評估G.換用其它策略TNF轉(zhuǎn)換為非TNF或其它H.目標(biāo)低疾病活動度或緩解目前六十四頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點我們需要新的小分子DMARD目前六十五頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛?---小分子的抗風(fēng)濕新藥艾拉莫德結(jié)構(gòu)式：化學(xué)名稱：

N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺通用名：艾拉莫德片商品名：艾得辛?分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37目前六十六頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點目前六十七頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛?目前六十八頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛?-基本屬性目前六十九頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛-全球第一家上市目前七十頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛-全球第一家上市目前七十一頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點艾得辛?-研發(fā)歷程目前七十二頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點藥理作用-抗炎作用艾得辛對急、慢性的炎癥模型均顯示出抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。艾得辛不同于傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥物，對禁食老鼠沒有表現(xiàn)出消化道的潰瘍類不良反應(yīng)。艾得辛能夠抑制高嶺土誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中緩激肽的增加。艾得辛在抑制花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)方面與選擇性環(huán)氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制體外成纖維細胞釋放前列腺素，并且減少（角叉菜膠誘導(dǎo)生成）足跖腫脹炎性反應(yīng)模型鼠的炎性分泌物中PGE2的量，但不影響模型鼠的消化道粘膜中的PG水平。目前七十三頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點藥理作用-抑制免疫球蛋白小鼠B細胞培養(yǎng)中，艾得辛能夠顯著減少IgM的產(chǎn)生，并且通過脂多糖和/或IL-4的誘導(dǎo)向IgG1同型轉(zhuǎn)換。在人類漿細胞瘤細胞系培養(yǎng)中（ARH-77細胞株），艾得辛能抑制自發(fā)性IgG抗體生成，但并不會影響細胞增殖。在由自體T細胞和抗CD3抗體誘導(dǎo)的人類外周血B細胞中，艾得辛能夠同時抑制IgM和IgG的生成，這個作用是按照濃度依賴模式進行的。艾得辛對有絲分裂原誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)以及抗CD40抗體和IL-4刺激下B細胞的TARC（胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子）生成均無影響。艾得辛抑制B細胞的免疫球蛋白生成，但是不導(dǎo)致阻滯效應(yīng)。在慢性類風(fēng)濕實驗?zāi)Ｐ椭校愶L(fēng)濕病灶好轉(zhuǎn)，同時高免疫球蛋白血癥改善。目前七十四頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點藥理作用-抑制細胞因子在高劑量艾得辛和聯(lián)合用藥后，PBMCs的IL-4及IL-17水平急劇下降。艾得辛治療后上升的IL-6和IL-17的水平劑量依賴性的下降并且和關(guān)節(jié)腫脹程度呈正相關(guān)。艾得辛高劑量組可以顯著降低TNF-α，IL-1β的水平，但是低劑量組無此作用。目前七十五頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點藥理作用-抗骨吸收作用在CIA大鼠模型中MRI檢測結(jié)果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制了CIA的炎癥和骨髓內(nèi)水腫。X線平片和CT檢測結(jié)果顯示：艾得辛還能夠顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。提示艾得辛除治療RA外還可治療RA引起的骨流失目前七十六頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點藥理作用-促骨形成作用在骨髓基質(zhì)細胞系ST2細胞中：rhBMP-2不存在時，Osx幾乎不表達；rhBMP-2存在時，艾得辛刺激Osx的表達可提高三倍以上在前成骨細胞系MC3T3-E1細胞中：Osx的表達不依賴于rhBMP-2證明艾得辛能夠直接刺激Osx表達而促進成骨細胞分化。進一步研究發(fā)現(xiàn)艾得辛能夠劑量依賴性地刺激ST2細胞和MC3T3-E1細胞分泌骨鈣素在rhBMP-2存在下使ST2細胞內(nèi)鈣含量提高14倍，形成礦化結(jié)節(jié)在小鼠體內(nèi)模型中，使聽小骨中的鈣含量提高1.7倍大體標(biāo)本、X線平片及鈣濃度測定結(jié)果顯示：艾得辛顯著增加新生骨中的鈣含量，促進骨形成。目前七十七頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點藥效學(xué)-抗炎作用目前七十八頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點藥效學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛作用3、10和30mg/kg劑量給藥0.5h后鎮(zhèn)痛作用不明顯，30mg/kg劑量給藥1.5h后痛閾值明顯提高。大鼠口服同等劑量的艾得辛能夠明顯降低扭體次數(shù)，扭體抑制率分別為39.2%、44.6%和52.0%，呈劑量依賴關(guān)系，ED50為24.8mg/kg。用內(nèi)毒素致熱后的家兔口服艾得辛2、6和18mg/kg，對家兔均有不同程度的解熱作用，降溫幅度以給藥后1～3h最為明顯。目前七十九頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點毒理學(xué)研究目前八十頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點藥代動力學(xué)大鼠服用艾得辛原料5、10和20mg/kg劑量的藥代動力學(xué)特征符合一級吸收。在大鼠體內(nèi)各組織中分布較廣，蛋白結(jié)合率低于30%。糞、尿、膽汁中原形物質(zhì)

的總排泄量低于20%。Beagle犬口服艾得辛片劑的相對生物利用度為132.5%。目前八十一頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點82I期臨床研究-試驗方案單次給藥

完成12.5mg,25mg,50mg（低、中、高）三個劑量組的給藥試驗，每組6人。多次給藥

12名受試者完成25mg，每日2次×6天。目前八十二頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點I期臨床研究艾得辛在體內(nèi)符合一室模型的藥代動力學(xué)特性，口服治療劑量的艾得辛

后，于3.8～4.7小時達血藥濃度峰值艾得辛的生物利用度不受食物影響推薦臨床研究每次25mg，Bid目前八十三頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點84I期臨床研究-小結(jié)單次給藥組和多次給藥組各劑量組試驗前后測定體溫、呼吸、脈搏、心肺聽診及腹部檢查、心電圖均無異常。單次給藥組和多次給藥組各劑量組未見有臨床意義的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能異常。無血糖、血電解質(zhì)的異常。各試驗組均無大便潛血試驗陽性。主要藥動學(xué)參數(shù)在受試者的性別方面基本無明顯差異。在治療劑量范圍內(nèi)（25mg～50mg），艾得辛暴露程度與劑量呈比例。目前八十四頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點85Ⅱ期臨床試驗-概況研究目的：觀察艾得辛片治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗設(shè)計：多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計主要研究者：上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位:6家國家藥物臨床試驗機構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:

上海第二醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計教研室（蘇炳華教授）研究時間：2004年9月-2005年11月目前八十五頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點86Ⅱ期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn)采用美國風(fēng)濕病協(xié)會1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性年齡18-65歲，男女不限孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施自愿簽署知情同意書目前八十六頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點87II期臨床試驗-療效評價指標(biāo)主要療效評價指標(biāo)-ACR20

美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)標(biāo)準(zhǔn)患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國際公認的、使用最多的療效評價指標(biāo)次要療效評價指標(biāo)ACR50、ACR70各個單項療效指標(biāo)、實驗室指標(biāo)NSAIDs的加/撤藥率目前八十七頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點88RA患者(N=288)艾得辛50mg/天(N=96)艾得辛25mg/天(N=96)安慰劑(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例Ⅱ期臨床試驗-試驗方案

0周24周FAS：包括所有隨機化入組、使用過試驗用藥品的病例PPS：所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未用禁止用藥、完成CRF的病例目前八十八頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點89從6周開始到24周，艾得辛組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組從18周開始，50mg組優(yōu)于25mg組Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）主要療效評價指標(biāo)-ACR20目前八十九頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點90Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）

ACR20時間-效應(yīng)分析6-24周，艾得辛組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組從18周開始，50mg組優(yōu)于25mg組時間-效應(yīng)分析顯示艾得辛的起效時間約為6周目前九十頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點91從第6周開始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）從第18周開始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異目前九十一頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點92Ⅱ期臨床試驗–療效評價（FAS集）三組間單個療效評價指標(biāo)改善程度的分析（治療24周-0周）艾得辛顯著對單個療效評價指標(biāo)的改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組目前九十二頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點93Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）艾得辛能顯著改善患者的實驗室指標(biāo)次要療效評價-實驗室指標(biāo)(治療24周-0周)目前九十三頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點Ⅱ期臨床試驗-安全性評價P值0.540.830.038%艾得辛組不良反應(yīng)、不良事件、重要不良事件均發(fā)生率均顯著高于安慰劑組，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義目前九十四頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點Ⅱ期臨床試驗-安全性評價主要的不良反應(yīng)%三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義目前九十五頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點96Ⅱ期臨床試驗-小結(jié)艾得辛治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效時間較慢，需4-6周艾得辛組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組艾得辛對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者實驗室指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組三組均未發(fā)生嚴重不良事件，不良事件和重要不良事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義同時服用NSAIDs和艾得辛的患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)鑒于50mg組良好的療效和安全性，在Ⅲ期臨床試驗期間推薦使用該劑量，擬進一步評價艾得辛片治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性目前九十六頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點97Ⅲ期臨床試驗-試驗方案研究目的：采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物（MTX）平行

對照設(shè)計，評價艾得辛片治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨

床療效和安全性主要研究者：上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位:12家國家藥物臨床試驗機構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:

南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)學(xué)系（于浩教授）研究時間：2006年-2008年目前九十七頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點98Ⅲ期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn)采用美國風(fēng)濕病協(xié)會1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性（年齡18-65歲，男女不限）孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施自愿簽署知情同意書目前九十八頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點99Ⅲ期臨床試驗-療效評價指標(biāo)主要療效評價指標(biāo)-ACR20美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)標(biāo)準(zhǔn)：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白，是目前國際公認的、使用最多的療效評價指標(biāo)次要療效評價指標(biāo)ACR50、ACR70各個單項療效指標(biāo)、實驗室指標(biāo)NSAIDs的撤藥率、受試者退出率目前九十九頁\總數(shù)一百一十六頁\編于十八點RA患者(N=492)試驗組2艾得辛50mg/D(N=163)試驗組1艾得辛25mg/D(N=164)MTX10mg/W(N=165)FAS:163PPS:147胃鏡：39FAS:163PPS:142胃鏡：42FAS:163PPS:145胃鏡：34起始劑量試驗組1/2艾得辛

50mg/D